Патент ссср 419039

 

ОПИСАНИЕ

И ЗОБ РЕТ ЕЙ iN$ (!!) 4ВЕЗ"

Союз Советских

Социалистииеских

Республик

И ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 30.12.68 (21) 1294047, 1731628/

/23-4 (32) Приоритет 02.01.68 (31) 2/68 (33) Швейцария

Опубликовано 05.03.74. Бюллетень ¹ 9 (51) М. Кл. С 07d 99, 24

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам иваоретений н 0Tt< pñ!Tèé (53) УДК 547.86.07 (088.8) Дата опубликования описания 16.09.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ганс Бикель, Рольф Боссгардт, Бруно Фехтиг, Энрико Менаррд, Иоганнес Мюллер и Гейнрих Петер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-АЦИЛАМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ вЂ” -С- — С-Π— 1 11 — Rs, 20

СООН

Изобретение относится к способу получения новых производных 7-ациламиноцефалоспорановой кислоты, которые по своим лекарственным свойствам превосходят известные аналоги и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 7-ацилам|щоцефалоспорановых кислот ацилированисм 7-аминоцсфалоспорановой кислоты известными ацилирукнцими агсп ами, например галои,;iaiil liдридом кислоты.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ получения производных 7-ациламиноцефалоспорановой кислоты общей формулы где Ri — имидазолий или имндазо,:!пг1, который может быть гидрирован, присоединен к ацстилу одним атомом азота и может быть замещсн па один или несколько галоидов, низших алкилов, низших алкоксилов или низших алкилмеркаптогрупп;

Кл — свооодная илн этсрифнцнрованная карооновой кислото" в сложный эфир гидроксильная группа, в которой атомы кислорода сложного эфира могут быть замещены на ато5 Albl серьк aa IICIi. IIO IC11IICM ацсTOliCIII ру IIIIhl, замсщенная кар |а.,!ои,!окс!!группа общей формглы

1р г;1с Rq — низший алкил, нсзамещенный нлн замсщснны;! Iia о,ну или несколько алкоксигрупп или на од|ш нли нссколько галоидов, в которы.: атомы кислорода могут быть замещены серой, или четвертичная аминогрупIIa, прсдпо:!тителы!о пиридиновая группа, или их внугрснних солей, закгпочастся в том, что соединение общей формулы

25 I ge Яе е— Ideal i:,азано выше группа, оорабатываюг ацнлпрующим агентом, содержащим группу Ri — С14 — СΠ—, где Ri имеет вышеуказанное значение, и полученные

419039

65 соединения, в которых R — ацетоксигруппа, переводят в соединения, в которых Rq — свободная гидроксильная группа или этерифицированная в сложный эфир группа, за исключением ацетоксигруппы, и где атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или R> — четверти.ная аминогруппа, или соединения, в которых Ra — свободная гидроксильная группа, переводят в соединения, где

R — N-замещенная карбамоилоксигруппа, — Π— СΠ— ХН вЂ” R3, и полученные соединения выделяют известным способом в свободном виде или в виде солей.

Чаще всего 1 представляет собой ацетоксигруппу или замещенную на низший алкил, низшую алкокси- или алкилмеркаптогруппу, галоид или нитрогруппу моно- или дициклическую арилкарбонилокси-, тиокарбонилокси-, арилнорборнилмеркапто- или тиокарбонилмеркаптогруппу, в особенности бензоилмеркаптогруппу.

Из солей указанных соединений применяют соли щелочных или щелочноземельных металлов, таких, как натрий, калий, аммоний, кальций или соли органических оснований, напри1 мер триэтиламина, N-этилпиперидина, диоензилэтиленамина, прокаина. Если Ri или Rz— основная группа, то могут образоваться внутренние соли.

Для ацилирования обычно используют галоидангидриды, азиды или ангидриды кислот, в особенности смешанные ангидриды, свободные кислоты, в присутствии агента конденсации, например карбодиимида или дициклогексилкарбодиимида.

Перед ацилированием исходные соединения можно сначала силилировать или станнилировать, затем ацилировать силильное или станнильное производное кислотой или ее функциональным производным, содержащим группу R> — СН вЂ” СΠ—, и отщеплять защитные группы в присутствии спирта или воды.

При тонкослойной хроматографии на силикагеле применяют систему 52 — н.-бггтано.г— ледяная уксусная кислота — вода (75: 4: 21) и систему 101 А — к-бутанол — пиридин — ледяная уксусная кислота — вода (42: 24: 4: 30) .

Пример 1. 2,7 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты взмучивают в 35 мл ацетонитрила, при интенсивном перемешивании прикапывают триэтиламин до растворения кислоты, добавляют раствор 1,3 r имидазолил- (1) -уксусной кислоты в 15 мл ацетонитрила и затем раствор

2,1 г N,N -дициклогексилкарбодиимида в

30 мл тетрагидрофурана, выдерживают 24 час при комнатной температуре, отфильтровывают дициклогексилмочевину и переносят фильтрат в 0,5 мл ледяной уксусной кислоты. При быстром добавлении в 200 мл простого эфира и интенсивном перемешивании образуется осадок, который выдерживают 1 час при 0 С, отфильтровывают и промывжот тетрагидрофу20

60 раном и простым эфиром, 3,8 г полученного продукта растворяют в воде и хроматографируют на колонке (соотношение между диаметром и высотой 1: 10) со 100 мл «сефадекса» СМ 25 С (Н+-форма). Первые

-200 мл элюата содержат окрашенные побочные продукты, следующие 50 мл — целевой продукт. После упаривания элюата с целевым веществом в вакууме до — 10 мл добавляют

50 мл абсолютного эта иола и 100 мл ледяной уксусной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают абсолютным этанолом и уксусным эфиром и получают бесцветный порошок

7-(имидазолил- (1) -ацетиламино) — цефалоспорановой кислоты, который окрашивается в желтоватый цвет при 131 С. Т. пл. 141 — 150 С (разл.); (я) =+127+! (с=1, вода); Кт-„

0,03; Rггог„0,50.

Раствор 1,97 г 7-(имидазолил-(1)-ацетиламино)-цефалоспорановой кислоты в 100 мл воды нагревают до 37 С, добавляют 57,5 мл

0 1 н. раствора едкого натра до рН 7,5, прибавляют суспензию 50 мг ацетилэстеразы (из

Bacillus subtiIis ЛТСС 6633) в 2 мл воды и постоянно нейтрализуют (рН 7,3) образующуюся уксусную кислоту 0,1 н. раствором едкого натра с помощью автоматического титратора.

Через 4 час реакция заканчивается, Доводят рН до 6,5, фильтруют раствор через спекшиеся частицы стекла G 4 и лиофилизуют. Получают

2,62 г желтоватой натриевой смолы 7- (имидазолил- (1) -ацетиламино) - О - дезацетилцефалоспораповой кислоты, которую растворяют в смеси 22 мл абсолютного диметилформамида и 6,15 мл триэтиламина, прибавляют 3,7 мл

Р-хлорэтилизоцианата и перемешивают

30 мин при комнатной температуре. После удаления растворителя в высоком вакууме растирают смолообразный коричневый остаток несколько раз со 100 мл абсолютного эфира.

Нерастворимый в эфире продукт растворяют в 60 мл воды и экстрагируют последовательно

2)(300 мл и 2>;150 мл этилацетата. Органические фазы промывают 2Х15 мл воды.

Водную фазу фильтруют через колонку (диаметр 2,1 см, длина 9 см), заполненную

«сефадексом» СМ 25 С (II -форма).

Первые 80 мл элюата содержат побочный продукт. Следующие 150 мл элюата состоят из желтоватого раствора целевого продукта.

Раствор фильтруют через тонкий слой «целита», лиофилизуют и получают высокоочищенную О-дезацетил-О- (()-хлорэтилкарбамоил) -7(имидазолил-(1) - ацетиламино) - цефалоспорановую кислоту в виде объемного порошка.

УФ-спектр (вода), нм: 4п.„, 254 (е 8050). (n) =+154+1 (с=0,83, вода); Ryioi

0,3;

Р ; 0,07 в системе этилацетат — пиридин — ледяная уксусная кислота — вода (62: 21: 11: 6) .

Пример 2. 3,35 г О-дезацетил-О-(P-хлорэтилкарбамоил) - 7 - аминоцефалоспорановой

419039

65 кислоты взвешивают в 40 мл ацетонитрила, при интенсивном перемешив анин добавляют по каплям триэтиламин до растворения кислоты, затем раствор 1,3 r имидазолил-(1)-уксусной кислоты в 15 мл ацетонитрила и раствор 2,1 г N,iU -дициклогексилкарбодиимида в

30 мл тетрагидрофурана, выдерживают 24 час при комнатной температуре, отфильтровывают дициклогексилмочевину и выливают фильтрат в 0,5 мл лсдяноц уксусной кислоты. Г1ри быстром добавлении в 200 мл простого эфира и интенсивном персмсшивании выделяется осадок, который выдерживают 1 час при 0 С, отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном и простым эфиром. 4,2 r полученного продукта растворяют в воде и хроматографируют на колонке (соотношение между диаметром и высотой 1: 10) со 110 мл «сефадекса» СМ 25 С (Н+-форма). Первые

-250 мл водного элюата содержат окрашенные побочные продукты, следующие

-100 мл — целевое вещество. Элюат концентрируют в вакууме до 10 мл, добавляюг

50 мл абсолютного этанола и 100 мл ледяной уксусной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают абсолютным этанолом и уксусным эфиром и получают О-дезацетил-О- (р-хлорэтилкарбамоил) -7- (имидазолил- (1) - ацетиламино) -цефалоспорановую кислоту, свойства которой указаны в примере 1.

Для синтеза исходной О-дезацетил-О- (Pхлорэтилкарбамоил) -7 - аминоцефалоспорановой кислоты 5,50 г -92О О-ной 7-аминоцефалоспорановой кислоты взвешивают в 80 мл воды, добавляют 0,94 г водного раствора тритона В до рН 7,3, фильтруют, нагревают до

35 С и добавляют две порции по 120 мг очищенной эстеразы из Bacillus subtilis ATCC

6633, поддерживая рН 7,3 с помощью 0,94 г раствора тритона В. Через 7 час доводят рН до 6,5, прикапывая муравьиную кислоту, и очищают раствор «норитом». Полученный раствор желтого цвета концентрируют в вакууме до — 70 мл, разбавляют 70 мл метанола и добавляют муравьиную кислоту до рН 3,5.

Полученную взвесь охлаждают 20 мин в ледяной ванне, фильтруют, светло-бежевый осадок промывают последовательно водой, 50%ным водным метанолом, метанолом, метиленхлоридом и простым эфиром, высушивают сначала в вакуум-эксикаторе, а затем в высоком вакууме и получают О-дезацетил-7-аминоцефалоспорановую кислоту в виде мелкокристаллического светло-желтого порошка; (а) ро —— 144+-1 (с=1,023, 0,5 í. NaHCOq).

УФ-спектр (0,1 н. ХаНСОз), нм: Х„, 263 (е 7600).

0,916 г полученной кислоты взвешивают в

60 мл абсолютного метиленхлорида, добавляют 0,56 мл триэтиламина и 1,02 мл окиси бис-(три-н-бутилолова), наблюдая почти полное растворение осадка. В течение 5 мин r;p» энергичном перемешивании добявляют по

50 каплям 7,7 мл 10 О-ного раствора Р-хлорэтилизоцианата в абсолютном метиленхлориде, выдерживают 1 час при комнатной температуре, фильтруют, добавляют в фильтрат 2 мл воды и затем -0,6 M„j муравьиной кислоты, доводя рН взвеси до 3,5. После охлаждения в течение 1 час на ледяной ванне слабо-желтоватый продукт отфильтровывают на путче, промывают метанолом, мстцлсцx,ë îðu.ioil u простым эфиром, высушивают сначала в вакууме, создавасмом водоструйцым насосом, затем в высоком вакууме и получают мелкий порошок О-; сзацстцл-О(lI-хлорэтцлкарбамоцл) - 7 — ацстцлцсфазоспорановой кислоты, (а) -„о =+99 1 (c=

=1,023, 0,1 н. ХаНСО„.).

УФ-спектр (0,1 н. NaIJCO>), нм; Х„...- 264 (s 8950).

Аналогичным способом можно получить Одезацетил-О-метилкарбамоил-7 — имидазолил(1) -ацетиламицоцсфалоспорановую кислоту, (я) р — — +139+-1 (c=0,94, вода).

УФ-спектр, нм: i.„,„,- 260 (е 8050).

Rf 0,03; R. ioi 0,25, и О-деза цетил-Оэтилкарбамоил-77-имидазолил- (1) - ацстиламиноцефалоспорацовую кислоту, (а) = + 150++-1 (с=0,98, вода).

УФ-спе:;тр, цм: г.,;, „258 (е 7800) .

0 04; 1 д 0 32, Пример 3. К 3,4 г 3- (дезацетоксиметил)3-бензоилтиометцл-7 - аминоцефалоспорановой кислоты, взвешенным в 40 мл ацстонитрила, прикапывают прц псремешивании триэтиламин до растворения кислоты, добавляют раствор 1,3 r имидазолил-(1)-уксусноц кислоты в 15 мл ацетонитрила ц затем раствор

2,1 г N,N -дициклогексилкарбодиимида в 30 мл тетрагидрофурана, выдерживают 24 час при комнатной температуре, отфильтровывают дициклогексилмочевину и к фильтрату добавляют 0,5 мл ледяцоц уксусноц кислоты. При быстром добавлении в 200 мл простого эфира и интенсивном псрсмешиванци образуется осадок, который отфильтровывают, промываюг водоц и получают 3-(дезацетоксиметил)-3-бснзоилтиомстил-7- (цмцдазоцл - (1) - ацетцламиНо)-цефалоспорацовую кислоту, RyÄ 0,13; R цц „

0,35.

П р и и е р 4. К раствору 5,13 r 3- (дезацетоксиметил) -3-бензоилтиометил-7 - имидазолцл(1) -ацетиламцно) -цефалоспорановой кислоты в 45 мл пирцдина прибавляют 45 in диоксана, затем 26 мл 40",о-ного раствора перхлората ртути и перемешивают 45 мин при 45 С в атмосфере азота. После охлаждения приоавляют 13,8 мл тцобепзойной кцслоты, встряхивают 5 мин, отгоняют растворители в вакууме и раствор остатка в 200 мл воды фильтруют через «целит». Фцльтрат последовательно промывают 110 мл толуола, 2Х68 мл «амберлцта»

419ОЗЧ г (СНР, 0

СООН

Предмет изобретения

20 вган F — нн — (— ( у 1 (щ,р

СООН

Составитель Ф. Михайлииын

Техред Т. Миронова

Корректор О, Тюрина

Редактор Т. Шарганова

Заказ 1803/11 Изд. № 589 Тираж 506

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2

1 А-2 в 140 мл толуола и 2 (110 мл толуола.

Водную фазу фильтруют через колонку, заполненную последовательно снизу вверх 10 мл

«сефадекса» СМ 25С (Н+-форма), 42 мл

«алокса», 10,5 мл «3ео-Карба» 226 (К+-форма), 42 мл «алокса», 10,5 мл «Дацекса-I» (ацетатная форма) и 10 мл «сефадекса» СМ

25 С (Н+-форма). «Целит», органические фазы и колонку дополнительно экстрагируют 2Р, ХЗО мл воды, кроме того, через колонку пропускают 300 мл воды, Объединенные элюаты концентрируют в вакууме, отфильтровывают небольшое количество осадка и выпаривают досуха. Остаток дигерируют 10 мл спирта и получают чистую 3- (дезацетоксиметил) -3-пиридинометил-7-имидазолил - (1) - ацетоксиметил) -3-((Hp(g, 1((((olqgTH (-7 - (итог(и (@30. ((- (1)— ацетиламино)-цсфалоспорановую кислоту, (с(1 (р — — + 76 - 1 (с = 1, вода) К(,о(А 005.

УФ-спектр (вода), нм: Хгва, 257 (в 11650).

Способ получения производных 7-ациламиноцефалоспорановой кислоты общей формулы где R(— имидазолий или имидазолил, который может быть гидрирован, присоединен к ацетилу одним атомом азота и может быть замещен на один или несколько галоидов, низших алкилов, низших алкоксилов или низших алкилмеркаптогрупп;

Кз — свободная или этерифицированная карбоновой кислотой в сложный эфир гидроксильная группа, в которой атомы кислорода сложного эфира могут быть замещены на ато5 мы серы, за искл(очением ацетоксигруппы, Nзамещенпая карбамоилоксигруппа общей формулы — Π— СΠ— NH — R„, где Кз — низший алкил, нсзамещенный или замещенный на одну или несколько алкоксигрупп или на один или несколько галоидов, в которых атомы кислорода могут быть замещены на атомы серы, или четвертичная аминогруппа, предпочтительно пиридиновая группа, или их внутренних солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где Кг — как указано выше или ацетоксигруппа, ацилируют ацилирующим агентом, содержащим группу общей формулы R(— СНз— — СΠ—, в которой R(имеет вышеуказанное

25 значение, и полученные соединения, в которых Кз — ацетоксигруппа, переводят в соединения, в которых R> — свободная гидроксильная группа или этерифицированная в сложный эфир группа, за исключением ацетокси30 группы, и где атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или Кз — четвертичная аминогруппа, или соединения, в которых

К2 — свободная гидроксильная группа, переводят в соединения, где R — N-замещенная

35 карбамоилоксигруппа — Π— СΠ— NH — Кз, с последующим выделением полученного соединения известным способом в свободном виде или в виде солей.