Патент ссср 420170

 

.т тент (. -...к

О П И СА Н И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ и 420170

Союз Советских

Социалистических

Республик

К А4ТЕ 8TУ (61) Зависимый от патента— (51) М.Кл. C 07 OI/04 (22) Заявлено 29.09.79 (21)

1480737/1691523/23-4 (32) Приоритет 28.08.70 (31) P 2042750.3

Государственный наннтет

Саеота Мнннстрав СССР ое делам нэабретеннй и отнрытнй (ЗЗ) ФРГ

Опубликовано 15.03.74. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 14.01.75 (53) УДК 547.233.07 (088,8) (72) Авторы 11ностра нцы изобретения Хельмут Пипер, Герд Крюгер, Клаус-Рейихольд Нолл, йехавнес Кекк и йоахим Кэлииг (ФРГ) (71) Заявитель

11ностранная фирма

«Д-р Карл Томэ Гмбх» (ФРГ) {54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ТРЕТИЧИЬИ

БУТАНОЛОВ

ОН

С-СН СН;СН,-N, H,N

R1 с-ся -сн -сн -х и

1

Настоящее изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литерат уре аминозаатещенных трет. бутанолов, которые обладают фармакологической актив1юстью и могут найти применение н медицине.

Предлагаемый способ, основанный на известной реакции галогенироннння ароматических соеднпений, приводит к получешно новых амннозамещенпых трет. бутанолон общей формулы 1

Наl — хлор или бром, К< — водород» хлор или бром, Ка и Кз — могут быть одинаковые или различные, неразветвленные или разветвленные алкильные, диалкиламнноалкнльные, циклоалкильные, фенильные, аралкнльные или адамантильные радикалы, причем один из радикалов Йа или Ка водород, илн вместе с азотом образует .кольцо нирролиднна, ниперидина, пиперазииа, морфолина, гексамепилвним ина или камфидина, которое может быть замещено окаи-, алкокси-, феннлы ымн алн низшими нлкнльными радикаламл, R< — норазнетнленный нла разветвленный алкнльный, цнклоалкнльный, норборннльпый, феннльный, аралкилыный, нафталь5 аый, пнриднль ный, алат тненильный радикал, цнклоалк нльный радикал, за,мещенный гидроксильными нли натзшп ми алкнльнымн радикаламн нлн феннльный радикал, замещенный оксн-, алкнл-, алкокои-, «лкилтно-, трифторметил-, феннл-, фенокснгруппамн и фтором, хлором;нлн бромом, которые обладают ценным и свойствам и.

Предлагаемый способ получения нминозамещенных трет. бутанолов общей формулы ll илн их солей заключается н том, гто соедине ние общей формулгя

> де 1 1 2, 1 3 и К4 — — имеют указанные значенияя, галогеннруют известным способом. зп В качестве галогепнрующего агента нс

420170

3 пользуют преимущественно хлор, сульфурнлхлорид„фенилйодидхлорид, брод,, бромйод или пиридпнийпербромид;., которыгг берут: в не- больиюм аин и двуиратном избытке.

Реакцию галогенировани» проводят:- предпочтительно в растворителе, например 50— — I00 Ä-ной уксуоной кислоте; .метиленхлориде, хлороформе, тетрахлорметайе,,- сероуг-,—, лероде, эфире или диоксайе, преимущественпо при температуре 0 — -50 Ñ.

Целевые продукты выделяют в. свободном виде или переводят в соли неорганическими или орпангическими кислотами, например соляной, бромвстоводородиой, серной, и-толуолсульфокислотой, фосфорной, молочной, лимонной, малеиновой, винной илп щавелевой кислотой.

Пример 1. 4 - амино - а - цнклогексил -3,5- дибром - а - (3 - пиперидинопропил} .бензиловый спирт.

Растворяют;в IÎ г 4-аминои-цяклогекоил-а- (3-пиперидинопроаил) беиэилового спирта в 150 мл уксусной кислоты. К этому раствору, размешивая, медленно прикалывают

10,! г брома. Образуется . муть, которая после добавки 50 мл этанола пропадает и раствор становится прозрачным. Этот раствор прялигвают.в cîcòîÿùóþÿç льда а едкого нат1эа смесь так, чтобы значение,рН оставалось в щелочной области. Потом экстрагируют хлороформом, высушивают хлороформиую вытяжку пад сульфатом натрия я растворитель отгоняют в вакууме. Оставшийся остаток растирают с содержащн M немного этапола петэролейным эфн1эом, нык1эистяллнзовавшпй ся продукт от" сасывают, и ромывают петролейным эфиром и еще раз перекристаллизовьпнпот нз этанола. т. г..: 121 †1 С.

Т. пл. гидрохлорида 139 — 141 Ñ (разложенше).

Т, пл. и-толуолыюго сульфопата 127,5--129,5 С (разложение) . . П р н м ер 2. 4-алгино-а-циклогексил-3,5-дибром-а-(3-;ппперидинопропнл) бензн л о в ы и спирт.

1 г 4-амнно-3-бром-а-цнклогексил-а-(3-пилерндннопропнл) бецзилового сгшрта растворяют в 40 мл уксусной кислоты. К этому раствору прикапывают, размешивая, смесь 0,49 г брома и 5 гнл уксусной кислоты. После этого смесь еще размешивают н течение l часа, а загем ее приливают в состоящую из льда н натронного щелока смесь, следя за тем, чтобы зп. пенне рН оставалось в щелочной обла TJl.

Потом экст)эагнруют хлороформом, высушпвают хлороформпую вытяжку над сульфатом на::;.ни и растворитель отгоняют в вакууме.

Остаток растирают с содержащим немного этанола петролейным эфиром, промывают петролейным эфиром и перекрнсталлизонывают, пз этаноля.

Т. нл.: 12I — 124 С, П р и и е р 3,4-амино-34рол1-и-циклогексил.а (3-пнперидннопропил) бензнловый спирт.

10 г 4-.амино-а- циклогексил-а-(3- пиперидннопропил) бензилового спирта растворяют в

«5

П р и и е р 5. 4-амнно-и-цнклогексил-3,5-дихлор-и- (пиперидинопропил) б е н з и л о в ы и спирт.

4 г 4-амине-3-хлор-и-циклогексил-а-(3-пиперидинопропил) бензилового спирта растворяют в 100 мл уксусной кислоты. При перемешнваннн к этой смеси сразу добавляют раствор 0,8 г хлора в 20 мл уксусной кислоты, перемешивают еще в течение l часа, а затем выливают в смесь льда с 10 н. раствором едкого патра, следя за тем, чтобы значение рН все время было щелочным. Затем экстрагируют хлороформом, хлороформную вытяжку высушивают над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме, Остаток подвергают хрол|атографии с 40 г силикагеля. В качестве растворителя применяют сложный эфир уксусной кислоты, Содержащие вещество фракции объединяют, упаривают в вакууме досуха и перекристалл изовывают из смеси петролейного эфира с этанолом. Т. пл. 143 — 145 Ñ, П ip.и м e ip 6, 4-амино-3-бром-5-хлор-а-цик4

150 мл уксусной кислоты. К этому раствору медленно прикрывают, размешивая, при тем пературе 15 С уаствор 5,05 г брома в 40 мл

-уксусной кислоты. Этот раствор выливают в состоящую из льда и 10 н. раствора едкого патра смесь так, чтобы значение рН постоян но оставалось щелочным. Затем экстэрагируют хлороформом, высушивают хлороформную вытяжку над сульфатом натрия и отгоняют

1р растворитель в вакууме. Остаток эгроматографируют над 400 г основной окиси алюминия.

Как растворитель служит хлороформ, к которому в повы шающихся количествах добавляют уксусный эфир до соотношения 1:1. Содер)S жащие вещество фракции соединяют, упаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси петролейного эфира .q этанолом. Т. пл. 137 — 139 С.

П.ри м eip 4. 4-амино-а-циклогексил-3,5-дн2о хлор-а-(3-пиперидииопропил) б е н з и л о в ы и спирт.

" 25 г 4-амина-а-циклогексил-а-(3-пиперидинопропил) бенэилового спирта растворяют в

250 мл уксусной кислоты. К этому раствору

25 добавляют при размешивании 25 г ацетата натрия и оразу вливают весь раствор 9,75 г хлора в 150 мл уксусной кислоты. К полученной смеси прибавляют раствор 10 н. едкого патра со льдом, следя за тем, чтобы значение

ЗО рН оставалось щелочным. Потом продукт реакции экстрагируют хлороформом, промывают хлороформную вытяжку раствором бисульфита натрия, высушивают над сульфатом натрия, и отгоняют растворитель в вакууме, а5 Остаток хроматографируют над 300 г силикагеля. Растворителем служит. уксусная кислота. Содержащие вещество фракции объединя1от, упаривают в вакууме досуха, растворяют в ацетоне, кипятят с активированным углем, «о фильтруют, опять упаривают .в вакууме досуха и перекристаллизовывают из этанола.

Т, пл. 143 — 145 С, 420170

Предмет изобретения

ОН ! R г

C -СБ;CH CHq-N 11

i В;

25

Н2И

ОН

Ы2

С -CH@-СНг СНТ-Х, 1 В5

На!

HgN

Сос|аиитель Т, Власова

Текред 3. Тараненко

Редактор Л. Емельянова

Корректор В. Кочкарсва

Заказ 3059 Изд, № 1409 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР

lIo делам изобретений н открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

ППП,Патент 3ar. /Я©

5 .логексил-а- (3-пнперидинопропил) бенз илов. гй спирт.

5 г 4-амино-3-бром-а-циклогексил-а- (3-пиперидинопропил) бензсглового спирта растворяют в 100 мл уксусной кислоты. Перемешивая, к этой смеси медленно добавляют раствор 1 г хлора в 20 мл уксусной кислоты, перемешивают еще в .течение 1 часа и выливают в смесь льда с 10 н. раствором едкого патра. Эту смесь экстрагируют хлороформом, а хлороформную вытяжку, высушивают иад сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии с 50г силикагеля. Содержащие вещество фракц1ги соединяют, упаривают в вакууме досуха и перекристаллизовывают из смеси иетролейпого эфира с этанолом. Т. пл .137 — 139 С. Т. пл. гидрохлорида 139 — 141 С (плавится с разложением) .

Аналогично способам приведенных примеров получают и другие производные амипозамещенных трет. бутанолов.

Способ получения амииозамещенных третичных бутанолов общей формулы где Hal — хлор з1ли ором, К вЂ” водород, хлор или бром, К» II Кз — могут быть одинаковые или различныс, разветвленные или нервзветвленные алкнльные, диалкпламиноалкильные, циклоалкпльныс, фенильныс, аралкильныс или адамантильныс радикалы, причем од1ш из радика IQB R2 èëè Кз водород, или вместс с азотом образуют кольцо пнрролпдина, пиперпдина, пипераэнпа, морфолнна, гекcаметплснимпна плп камфидипа, которое может быть зат0 мещено оксп-, алкокснфенпльнымп пли низшими алкпльнымп радпкаламп, К4 — неразвствленный пли развствлсцный алкильиый циклоалкильный, порборнпльный, фснпльный, аралхильнь й, пафтильный, пири15 дильпьш пли тиеппльньш радикал, цпклоалкпльный радикал, замещенный гllдрокснльньэми II;Iè нпз1пнми ылкилы!ь!м lf 1)адп калами или фепильный радикал, зымегценап ш оксиалыил-, алкокси-, алкилтпо-, трпфтормстпл-, 20 фенил-, феноксигруппами .и фтором, хлором, пли бромом пли Нх солей, оглнчаюг411ися тем, что соединение общей формулы где:

Rl, Ка, Кз II К4 — пмсloт укт1з11ппыс 3!1ычснпя, 35 галогеппруloT известным способом, f.: IIOL;If дующим выделением целеног0 продукты известным способом в свободном нпдс .плп и виде соли.