Способ получения производных эбурнамина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОЬЕЕтЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

„„438183 союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента № (22) Заявлено 02.11.72 (21I) 1843735/23-4 (51) М. Кл. С 070 43/34 (32) Приоритет 03.11.71 (31) Р1-455 (33) BHP

Опубликовано 30.07.74. Бюллетень № 28

ГаатлйратиеииьЭ ирщтпп

Свввта Миииатрав СССР иа делам изааретеиий и аткрытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 28.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чаба Леринц, Эгон Карпати, Ласло Спорни, Кальман Сас и Лайош Кишфалуди (BHPI) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ» (BHPI) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЭБУРНАМИ НА

Изобретение относится к способу получении новых соединений, являющихся производными алкалоида эбурнамина и обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения алкалоида винкамина, относящегося к тому же классу индольных алкалоидов, что и эбурнамин, заключающийся в том, что dl-гомоэбурнамонин превращают в диоксиэбурнамонин окислением последнего получают два стериоизомера, щелочной гидролиз которых дает соответс гвующую оксикислоту, которую после метилирования и окисления трехокисью серы превращают в винкамин.

Однако известный способ является многостадийным и в результате его использования получают алкалоид винкамин, в котором, в отличие от эбурнамина, отсутствует замесгитель в положении 17.

Предлагаемый способ позволяет получать новые соединения, являющиеся производными эбурнамина и обладающие ценными свойствами.

В соответствии с изобретением описывается способ получения производных эбурнамина общей формулы в которой:

10 Ri означает атом водорода или гидроксильную группу;

R> представляет собой карбоксильную группу или алкоксикарбонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;

15 R3 обозначает гидроксильную группу или алкоксильный остаток. содержащий от 1 до

6 атомов углерода, или их солей.

Способ заключается в том, что аповичкамин подвергают взаимодействию с алкоголятом или перманганатом щелочного металла, и полученный продукт выделяют или переводят в соли известными приемами.

Аповинкамин растворяют в растворителе, преимущественно в этаноле, и к реакционной смеси при температуре кипения прибавляют по каплям раствор алкоголята щелочного металла. За реакцией следят с помощью хромо438183

60

65 тографии в тонком слое. Кипячение реакционной смеси продолжают до тех пор, пока характерное для винкамина пятно более не удается обнаружить. После этого кипячение реакционной смеси прскраща1от. Раствор охлаждают и прибавляют сильную кислоту, »реимущ ественно концентрированную соляную кислоту и доводят рН до значения 7. Полученный раствор упаривают досуха и остаток растворяют в хлорированном углеводороде, например, в хлористом метилене. Раствор отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении досуха, остаток растворяют в этиловом спирте и псрекристаллизовывают. Или аповинкамин растворяю г в смеси муравьиной кислоты и ацетона и приготовленный раствор охлаждают до температуры 0 С, затем смешивают с водным расгвором перманганата щелочного металла. Черсз

5 мин реакцию прекращают, прибавляя восстанавливающее средство, в качестве которого наиболее целесообразно использовать бисульфит щелочного металла.

Значение рН полученного раствора доводят до 8 и основание выделяют из раствора экстракцией хлористым метиленом, полученный раствор высушивают, упаривают досуха и полученный после упаривания остаток растворяют в растворителе, -преимущественно в этиловом спирте, после чего из полученного раствора выделяют целевой продукт. Илп раствор подвергают воздействию кислоты, фармакологически пригодной для подобных целей, преимущественно винной кислоты, или соединения, пригодного для получения четвертичной соли, в результате чего получают аддитивную соль с кислотой или четвертичную соль, которые непосредственно после этого выкристаллизовываются из раствора.

Получаемые предлагаемым способом фарм акологически активные соединения могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов.

Пример 1. 16-Карбокси-17-метоксиэбурнан.

0,14 г (0,006 моль) металлического натрия растворяют в 100 мл безводного метилового спирта. В приготовленном растворе метилата натрия растворяют 1 г (0,0029 моль) аповинкамина и полученный раствор кипятят в течение 6 час с обратным холодильником. При исследовании реакционной смеси с помощью хроматографии в тонком слое пятно, соответствующее аповинкамину, постепенно исчезает и появляется новое пятно. Если реакция протекает неполностью, то вновь производят добавление раствора метилата натрия, который приготовлен из 0,014 г металлического натрия и 20 мл безводного метилового спирта, и реакционную смесь еще раз нагревают при гемпературе кипения с обратным холодильником в течение 1 час. Затем раствор охлаждают до температуры 20 С и посредством добавления концентрированной соляной кислоты доводят рН до значения б. Раствоп упаривают при

50 пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена, и раствор выдерживают в течение 4 — 5 час при 0 — 2 С.

Выделившийся хлористый натрий отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха.

Сухой остаток, полученный после упаривания, растворяют в 20 мл безводного этилового спирта, причем вещество кристаллизуют из раствора при 0 — 2 С.

Выход 16 - карбокси - 17 - метоксиэбурнана

0,78 г (78 ). Хроматография в тонком слое показывает, что полученный продукт однороден и имеет т. пл. 264 С.

Вычислено, /о. С 71,16; Н 7,39; N 7,90;

OCHз 8,78.

Найдено, о/о, С 71,50; Н 7,23; N 7,90;

ОСНз 8 92.

Пример 2. на.

1 г (0,0029 моль) аповипкамина растворяют в смеси, состоящей из 200 мл ацетона и 1,3 мл концентрированной муравьиной кислоты.

Приготовленный раствор охлаждают до температуры 0 С и затем смешивают с расгвором, содержащим 0,94 г (0,004 моль) перманганата калия в 50 мл дистиллированной воды. Реакционный раствор перемешивают в течение пяти минут, после чего реакцию прерывают посредством добавления 15 мл 10О/Оного водного раствора бисульфита натрия.

Выделившуюся из раствора в виде осадка и окрашенную в темный цвет окись марганца отфильтровывают, промывают водой и промывные воды объединяют с фильтратом. рН полученного указанным образом раствора доводят до 8,0 посредством прибавления

5 /о-ного водного раствора гидроокиси натрия.

Щелочной раствор пять раз экстрагируют дихлорметаном, используя для каждой экстракции по 200 мл растворителя. Органическую фазу высушивают над безводным углекислым калием и затем упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный сухой остаток растворяют в 10 мл метилового спирта и доводят рН раствора до значения 3,0 посредством прибавления раствора винной кислоты в метиловом спирте. Продукт кристаллизуется при 0 — 2 С.

Выход тартрата 17-гидроксивинкамина

0,94 r (94 /о). Хроматография в тонком слое показывает, что полученный продукт однороден, т. пл. 215 С.

Вычислено, /о. С 57,68; Н 6,19; N 5,38.

Найдено, о/О. С 57,58; Н 6,62; N 5,37.

Предмет изобретения

Способ получения производных эбурнамина общей формулы

Тартрат-17-гидроксивинками438183

Составитель В. Пастухова

Редактор Л. Герасимова Техред E. Борисова Корректор T. Хворова

Заказ 3725/15 Изд. № 1982 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 в которой:

К1 означает атом водорода или гидроксильную группу;

R представляет собой карбоксильную группу или алкоксикарбонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;

Кз обозначает гидр оксильную группу или алкоксильный остаток, содержащий от 1 до

6 атомов углерода, или их солей, о тл и ч а юшийся тем, что аповинкамин подвергают взаимодействию с алкоголятом или перманга5 натом щелочного металла, и полученный продукт выделяют или переводят в соли известными приемами.