Способ получения пиримидиннуклеозидов

 

О П Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Соцреалистических

Республик (И) 452961

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 27.02.70 (21)1410928/23-4 (32) Приоритет11.04.69(31) 1919307.8

23.08.69 1943428.7

I (51) М. Кл.

С 074 51/52

Государственный комитет

Совета Иинистроа СССР оо делам иэооретений и открытий (33) ФРГ

Опубликовано 05 12 74 Бюллетень № 45

Дата опубликования описания 17 07 75 (53) УДК 577.155.2.

07 (088.8) И иост ранцы

Хельмут Форбрюгген и Ульрих Нидбалла (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Ше,;инг АГ. (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИННУКЛЕОЗИДОВ

1 (t

Изобретение относится к способу полу, чения пиримидиннуклеозидов, которые могут !, найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Известно получение пиримидиннуклеозидов при взаимодействии 1-производного сахара, оксигруппы в котором защищены, с

О-, $ —,ф -силил- или. алкилпиримидином в присутствии солей двухвалентной ртути в качестве катализатора с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

В присутствии солей двухвалентной ртути скорость реакции при комнатной температуре незначительна, а при нагревании продукты реакции разлагаются, что снижает выход нуклеозидов. Кроме того, указанные соли двухвалентной ртути, существенно загрязняющие целевой продукт, могут быть удалены из него после многочисленных операций очистки.

С целью упрощения процесса и повыше ния выхода целевого продукта предлагается в качестве 1-производного сахара применять его 1-0-ацил-, 1-0-алкил- или

1-галогенпроизводные, а в качестве катализатора - катализатор Фриделя-Крафтса.

В качестве катализатора Фриделя-Крафт са можно применять катализаторы, растворимые в растворителях, используемых для проведения реакции, например четыреххлористый титан, четыреххлористое олово, хлористый цинк и эфират трехфтористого бора.

Из растворителей можно использовать метиленхлорид, этиленхлорид, ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, бензол, толуол, сероуглерод, четырехта хлористый углерод, тетрахлорэтан, хлорбензол, хлороформ и эфиры уксусной кислоты.

Процесс можно проводить при комнатной температуре, при нагревании или охлаждении, преимущественно при 0-150оС. щ Исходные компоненты обычно берут в количествах, близких к эквимолекулярным, однако пиримидиновые соединения можно вводить в небольшом избытке.

Пример 1. 2, 3, 5-Три-О-бензоил(с

25 -6-азауридин. в 70 мл абсолютного дихлорэтана, добавляют 0,42 мл (6,25 ммопь) четыреххлористого олова в 20 мл абсолютного ди хлорэтана, перемешивают 24 час при комб натной температуре (или 5 час при 50оС), обрабатывают, как в примере 1, и после перекристаллизации иэ этилового спирта получают 1,21 г (4176) белых игл, т. пл.-,, (104-106 С. .Ю"" 1

Пример 5. 2-Тио-5-пиано-2, 3, 5-три-О-бензоилцитидин.

Раствор 2,6 r (5,16 рлмоль) 1-0-ацееи 3 5-три-О-беизоиирибозы и 60 ми

И, абсолютного дихлорэтана добавляют к 6,25 ммоль биссилильного производного 2-тио-5-цианоцитозина в 10,8 мл абсопютного бензола. После добавления 0,84 мп (7,21 ммоль) четыреххлористого олова перемешивают 24 час при комнатной температу1 94о

Пример 2. 2, 3:, 5-Три-О-бензоип-, ! — 5- этилуридин.

4,27 г (8,4 ммоль) 1-ацетилтрибензоинрибозы, 3,0 г (10,5 ммоль) биссилипьного производного 5-этилураципа и 0,71 мл (6 ммопь) четыреххпористого олова в

150 мп дихнорэтана перемешивают 2 дня при комнатной температуре, обрабатывают, ® как в примере 1, и получают 4,7 г (95%) беных призм, т, пл.-159-160 С, l1 р и м е р 3. 2 -Дезокси- 3, 5-ди-0-

-топуип-6-азауридин

Раствор 1,91 г (5 ммопь) 1-0-метил-1

-2-дезокси-3,5-дитопуинрибозы в 40 мл абсолютного дихлорэтана приливают к

6,25 ммонь биссилильного производного

6-азаураципа в 5,54 мп абсолютного бензола, добавляют 0,42 мп четыреххлорисб того олова в 30 мп абсолютного дихпорэтана, перемешивают 3 час при 50 С, охлаждают и обрабатывают, как в примере 1.

Остаток (2,5 г масла) растворяют в небольшом количестве хлороформа и осаждают нукпеозид пентаном, повторяя эту операцию несколько раз. Затем нукнеозид растворяют в этиновом спирте, осветпяют активированным углем, перекристаппизовывают и понучают 0,5 г (20,5%) белых игп, т. ш . 178- 179оС

Пример 4, 2-Тио-2, х, 5 -три-0-бензоипуридин, 2,6 г (5,6 ммопь) 1-0-ацетип-2,3, 5-три-0-бензоиприбозы и 6,25 ммоль биссипипьного производного 2-тиоурацина в

5,3 мп абсолютного бензопа раб:творяют

Раствор 6,1 г (16 ммопь) бис.синильного производного 5 -йодурацшиц в 50 мн абсолютного дихпорэтана добавляют к 7, 12 1 (16 ммоль) 1-0-метил-2-дезокси-3,5-ди-О-и-нитробензоиприбозы в 100 мн абсолютного дихнорэтана, добавляют 1,87 мп (16 ммопь) четыреххлористого онова в

15 мп абсолютного дихпорэтана, выдерживают в течение ночи, прибавляют 0,94 мп (8 ммопь) четыреххпористого олова в

10 мл абсолютного этипенхпорида, перемешивают 6 час, разбавляют 0,5 п мети ленхпорида, встряхивают с 200 мп рас:тво1 ра углекислого натрия и отсасывают через

" кизеньгур, который хорошо промывают.

: Объединенные органические фазы высуши50 вают над сульфатом натрия, упаривают в

1 вакууме, наблюдая кристаллизацию продукI та реакции, кипятят остаток с тонуоном, перекристапнизовывают нукнеозид из смеси пиоксан-этиловый спирт и получают 4,73г (45,37) продукта, т. цл 247- 249о(К раствору 2 5 г (5 ммопь) 2,3, 5-

-три-0-бензоил-1-0-ацетилрибоэы в 1 00 мл абсолютного дихлорэтана добавляют 6,25 ммоль биссилипьного щюиэводного фазау t радила в 5,54мл абсолютного бензола, при бавляют 0,4 мл Щб ммоль) четыреххлористого олова и перемешивают 4 час при комнатной температуре. Затем смесь выливают в 50 мл насышенного раствора углекислого натрия, разбавляют 50 мл того же раствора и 50 мл дихлорэтана и отсасывают через кизепьгур. Вместо дихлорэтана можно испольэовать метиленхлорид, хлороформ и этилацетат. Бесцветную органическую фазу отделяют, высушивают над прокаленным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. После перекрис таллизации 2,7 г почти белого кристаллического остатка из этилового спирта получают 2,6 г (93%) белых игл, т. пл. 192ре и обрабатывают, как в примере

Остаток растворяют в хлороформе и осаждают нуклеозид пентаном. После повторного осаждения растворяют его в ацетоне, осветпяют активированным углем и кристаплизуют из цикпогексана. После перекристаллизации из бензола получают 1,1 I (36,4%) мепкокристаппическот о проду кта, т. na. 130 „135оС.

Пример 6. 1-(2 -Дезокси-3, 5 «ди-0-и- нитробензоиприбофуранозип-5)-йодурацип.

ll р и м е р 7. 2-Тио-5-цианоцитипин1 I I

-2 — дезокси- 3, 5-дитопуипат. экстрагируют сахар пентаном, оставшийся нуклеозид перекристаллизовывают из метилового спирта и получают 1,6 r (27,4%) продукта, т.пп:-. 193-194оС.

Пример 11. 6-Аэауридинтриацетат.

1,59 r (5 ммоль) тетраацетилрибозы, 6,25 ммоль биссилильного производного

6-азаурацила в 5,54 мл абсолютного бензола и 0,42 мл (3,6 ммоль) четыреххлористого олова перемешивают в течение ночи в 100 мл абсолютного дихлорэтана при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1.

1,4 г почти бесцветного масла кристаллизуют из этилового спирта после добавления зародыша кристаллизации и получают

968 мг (52,2%) бесцветных игл, т. гш.

102-103 С.

Пример 12. 2-Метил-6-аэауридинтрибензоат.

Раствор 2,5 г (4,96 ммоль) 1-ацетин. -2,3, 5-трибензоилрнбозы, 6,25 ммоль

138-140 С.

Пример 8. 5-Нитроуридинтрибенэоат.

Раствор 2,5 г (5 ммоль} 1-ацетнлтрибенэоилрибофуранозы в 100 мл абсолютно- 20

ro дихнорэтана добавляют к 6,25 ммоль биссипильного производного 5-нитроураци- ла в 3,16 мл абсолютного бензола, приливают 0,42 мл (3,6 ммоль) четыреххло.ристого олова, перемешивают 2 час при 25 комнатной температуре, обрабатывают, как

1 в примере 1, удаляют растворитель, пере о кристаллизовывают остаток (2,35 г белой пены) из смеси метиленхлорид — гексан и получают 1,85 г (61,5%) бельгх игл, т. пл. З0 о

140 С.

Пример 9. 2-Тио-5-метил-6-азауридинтрибензоат.

2,5 r (4,96 ммоль) 1-ацетилтрибензоинрибоэы, 6,25 ммонь биссипильного производного 2-тио-6-азатимина в 7,9 мл абсолютного бенэопа и 0,42 мл (3,6 ммонь) четыреххпористого олова перемешивают

3 час в 100 мл абсолютного дихлорэтана 40 и обрабатывают, как в примере 1. После перекристалпизации из этилового спирта получают 2,41 r (82,6%) бесцветных плас"ëøîK, т. пл.- 156- 157оС.

Пример 10. 1-(2-Дезокси- 3, 5I

-ди-0-п-тонуилрибофуранозил)-5-йодурацип.

Раствор 3,84 r (10 ммонь) 1-0-метил-2-деэокси-3,5- дитонуинрибозы и 3,7 r биссилиньного производного 5-йодурацила в 75 мн абсопк>тного метиненхлорида и

1,18 мн (10 ммонь) четыреххлористого олова кипятят 1, 5 час с обратным холо-, дильником, охлаждают и обрабатывают ананогнчно примеру 1.

Остаток pA(. òâîðÿíçò в эфире уксусной кислоты, осветняют ективированным углем, %

Раствор 1,9 r (5 ммоль) 1-0-метил-2-дезокси- 3,5-дитолуилрибозы в 70 мл абсолютного дихлорэтана добавляют к 6,25 ммоль биссилильного производного 2-тио- 5-цианоцитозина в 5,8 мл абсолютного бензола, приливают 0,42 мл (3,6 ммоль) четыреххлористого олова, перемешивают

3 час при комнатной температуре и обра- батывают,. как в примере 1. }

Остаток растворяют в эфире уксусной кислоты, осветляют активированным углем, высаживают нуклеозид смесью эфир уксусной кислоты — пентан, перекристаллизовывают из смеси бензол-циклогексан и получают 505 мг (21%) белых игл, т.:пл.- . д. биссилильного производного 6-азатимина в

3,36 мл абсолютного бензола и 0,42 мл (3,6 ммоль) четыреххлористого олова перемешивают 24 час при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1.

После упаривания растворителя выделяют

2,4 г белой вязкой массы, которую перекристаллизовывают из смеси простой эфирэтиловый спирт и получают 2,2 r (77%) целевого продукта, т. пл..132,-133оС.

Пример 13. 1-(2, 3, 4, 5-Тетраацетилглюкопираноз) -6-аэаурацил.

1,95 r (5 ммонь) пентаацетилгпюкоэы, 6,25 ммоль биссилильного производного

6-азаураципа в 3,95 мл абсолютного бензола и 0,42 мл (3,6 ммоль) четыреххнористого олова перемешивают 5 час в 1 00 мл абсолютного дихлорэтана при 60оС, охлаждают, обрабатывают, как в примере l, и выделяют 1,59 r желтоватого масла, после перекристалпизации которого иэ этилового спирта получают 1,26 r (56,8%) бесцветных игл, т. пл. 206 207 С.

Пример 14. 1-(2, 3, 5 - Трибензиларабинофуранозин)-6-азаурацил.

2,31 г (5 ммопь) 1-ацетил- 2, 3, 5— трибензинарабинофуранозы, 6,25 ммонь биссилиньного производного 6-азаурацина в 3,95 мл абсолютного бензола и 0,42 мн (3,6 ммоль) четыреххпористого олова растворяют в 100 мп абсолютного дихнорэтана, перемешивают 5 час при комнатной температуре, обрабатывают, как в примере

1, получают 2,43 г масла, которое перекристаллнзовывают нз смеси метиненхноф ряд-пентан, и выделяют 1,4 г (54,4% ) выпаривания выделяют 3,3 г желтого масблестяшйх длинных игл, т. пл.-;,123ЙГ4 С. лообразного продукта, который перекристалПример 15. 4-0-Метал-5: йодури- лизовывают из этилового спирта, и полудинтрибензоат.,; - „чают 2,31 r (66,57o) белых игл, т. пл.--,.

2,5 г (5 ммоль) 1-ацетилтрибензоил- 1 5 рибозы, 1,66 г (6,25 ммоль) диметокси- 183 184 С

-5-йодпиРимидина и 0,84 мл (7,2 ммоль) :. Пример 16. Проводят опыт, как в четыРеххлоРистого олова пеРемешивают, примере 1, используя различные раство4 час в 100 мл абсолютного дихлорэтана,, рители и различные катализаторы, и полуобРабатывают, как в пРимеРе 1, и после, чают результаты, приведенные в таблице.

I

Катализатор

Выход, %

Условия реакции

Растворитель сырого темпера- после продукта тура, Р У о время, название количестч ас во, м моль

Этиленхлорид

Ацетонитрил

Диоксан

Тетрагидрофуран

3,6 4

3,6 4

3,6 4

3,6 3

3,6 4

3,6 6

3,6 6

92,0

82,5

57,0

75,0

97,0

97,0

77,0

98,0

101

153

77,5 68,5

Диметилформамид

66,0

66,0

80,5

86,0

Бензол

Толу ол

3,6

0,98 ф. М&

0,4 ф

0,96

Ф

1,18

«И

0,88

87,0 67,0

Сероуглерод

83,0

100

Этиленхлорид

То же

65,0 40,0

63,0 40 0

30

Хлорбензол

132

Тетрахлорэтан

С ероуглерод

25,0

60,0

44,0

70,0

146

Количество катализатора дано в граммах.

Количество катализатора дано в миллилитрах.

Si Cf„

SnCCq

5лЖ

ЗпС4

s.ce

ые, . ) л С(5псе, Zn С(,. тс Cf„

Аесе, Fe Cf

Эфират

ЬГд

ll р и м е р 17. 1- (2, 3, 4, 6- Тетра-0-антил-/3 — D -глюкопиранозил)-6-азаурацил.

Раствор 4,11 r (10 ммоль) ацетобромгмокозы в 50 мл абсолютного этиленхло- щ рида добавляют к 12,25 ммоль биссилиль-: ного производного 6-азаурацила в 7,1 мл абсолютного бензола, приливают 0,84 мл (7,2 ммоль) четыреххлористого олова, перемешивают при 60оС в течение ночи, охлаждают, разбавляют 59 мп метиленхлорида и встряхивают с 30 мл бикарбоната натрия, отделяют органическую фазу, фильтруют ее чеРез кизельгур, промывают его

20 мл метиленхлорида, объединенные органические фазы высушивают над прокаленным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток (4,6 r) перекристаллизовывают из этилового спирта и получают

3,0 г (67,7%) продукта, т.пл. 206-207 :.

Пример 18. 2-(2 -Дезокси-3, 5, ди.-п-толу л-)3 О рибофуранозил)-6азаурацил.

Раствор 27,7 ммоль биссилильного

1, производного 6-азаурацила в 12,8 мл аб солютного бензола вводят в 200 мл абсо452961

Составитель Д . Пеняева

Коррек1ор а.лрахнина

Редактор и. Шарганова Техред л

Л.Казачкова

Заказ g Я «4у, Изд. рй /О /

Тираж 5 О6

Подписное

1(ПИИl lli Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений н открытий

Москва, 1l3035, Раушская наб, 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24 е фф лютного дихлорэтана и добавляют к 8,6 г рый вскоре с ° p a p ветлеет. Пе емешав 2 час и и. (22,2 ммоль). 3,5-дитолуил-2-дезоксири- ОоС, реакционную смесь обрабатывают, как бофуранозилхлорида. При охлаждении льдом, в примере 17, и получают 2,28 г неочи и постоянном перемешивании прибавляют Б щенного продукта.

0,52 мл (4,4 ммоль) четыреххлористого у При перекристаллизации из этилового олова и 1О мп виилорвтана. парамошина-:, опирта получают 1.41 г (57,ЗЫ Р -«ноют 4 час при ОоС, обрабатывают, как в . мера, т. пл.. 197-198оС. примере 17, осветляют активированным углем, выделяют 9,9 г (96%) желтого. ц) масла, которое кристаллизуют из этила-: -бензил- p — P -арабинофуранозил)-6вого спирта, и получают 3,1 г (30%) це-. -азаурацнл. левого продукта, т.вт " агут 17 17gog ГалогеназУ из 4,62 г (1.1 ммоль) 2, 3, 5-трн-0-бензиларабинофуранозы растворяют

При хроматографировании на колонке а Общий вы тн в 100 мл абсолютного дихлорэтана, добавляют к 11 ммоль силильного производного

Пример 19. 1- (2 -Дезокси- 3 5- 6-азаурацнла в 7 мл абсолютного бензола

1 ли-Ол лорбанвоипа -p рибофурвно н при поотовнном парамвшивании и онлюв— денни льдом прибавляют 0,42 мл (3,6

49 4 6 нлильного про ору MMoJlb) четыреххлорнстого олова, раствоРаствор 49,4 ммоль исснлильного про. изводного 5-этилурацила в, мл а о33 6 мл абсо Ренного в 2 мл абсолютного днхлоРэтана. лютного бензола прибавляют к суспензин Полученную смесь перемешивают в течение

17 0 г (39 5 ммоль) 2 дезокси-3, 5-ди- ночи при мнатной те п ратУре обрабав

0 и- хлорбензоилрибофуранозилхлорида в тывают, как в пРимеРе 17, пеРекРнсталлиорэтана при neñ» я зовывают из смеси метнленхлорнд - пен300 мл абсолютного дихлорэтана, при пе нн водой прнкапьт тан н получают 2,40 г (42,4%) длинных вают 1,17 мл (9,.9ф ммоль) четыреххло- белых нгл, т. пл. 123-124 С.

Э ристого олова в 50 мл абсолютного днхлорэтана, перемешивают 3,5 час при О С о н обрабатывают, как в примере 17. Выход 30 I) P едмет изобретения неочищенного продукта ро укта 20 1 г. Способ получения пнрнмидиннуклеозиИз этилового спирта кристаллизуют дов путем взаимодействия 0-, Я

17 3 г (77,7 у,) смеси Й вЂ” н Р -ано-. 1 g -сылил- нлн алкиллирнмндина с 1-пРомеров, из которой путем фракционирован- ; нзводным сахара, оксигруппы в котором

«35 защищены, в присутствии катализатора с ной кристаллизации нз этилового спирта последующим выделением целевого проду выделяют чистый P -аномер. Выход ко- ), кта известными приемами, о т л и ч а ю1 печного продукта 10,3 г (46,3%), т. пл. щи йс я тем, что, с целью упрощения проо цесса и повышения выхода целевого проI

4О дукта, в качестве 1-производного сахара используют его 1-0-ацнл-, 1-0-алкнл- нли

1-галогенпронзводные, а в качестве ката-5-этилу ранил.

К раствору 1,g5 г (5 ммоль) 2-дезок лнзатоРа — катализатор ФриделЯ-КРафтса.

Приоритет по признакам: си-3,5- ди-0-ц-толунлрнбофуранознлхлорн- да и 6,25 ммоль бнсснлильного производ- 45 11.04.69 пРи использовании в качестве ного 5-этилурацила в 50 мл абсолютного . З,рпронзводного caxapa e его 1-О-ацил- илн

1 1 I ,дихлорэтана при постоянном перемешивании 1. 3-алкилпроизводных

I !

-л и охлаждении льдом прибавляют 0,107 мл; 23.08.69 при использовании в качестве (1,25 ммоль) четыреххлорнстого олова. 1-производного сахара его 1 галогенпронз- 1

Сначала образуется мутный раствор, кото- оО! водных.