Способ получения производных оксиндола или их солей

 

ОПИ ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ II> 464ИО

Союз Советских

Соцналнстнческнх

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 22.06.72 (21) 1801115/23-4 (32) Приоритет 24.06.71 (31) 9247/71

9248/71, 9251/71 (51) M. Кл. С 070 27/56

Государственный комитет (33) Швейцария

Опубликовано 15.03.75. Бюллетень № 10

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547 756 07 (088.8) Дата опубликования описания 27.11,75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Фриц Зееманн (ФРГ) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к области получения новых производных оксиндола, которые могут найти применение в фармацввтической промышленности.

Используя .известную в органической химии реакцию взаимодействия эпоксисоединений с аминами применительно к соединениям индольного ряда, получают новые производные оксиндола общей формулы 1 где R — означает водород или низший алкил, Х вЂ” находящийся в положении 4 или 7 оксиндолового каркаса остаток структурной формулы II

OR, 1 — Π— СН, — СН вЂ” СН, -- NHR„ где Кз означает алкильный, или циклоалкильный остаток, или алкоксиалкильный остаток, кислородный атом которого отделен от атома азота по меньшей мере д|вумя атомами углерода, фенилалкильный остаток, фенильный остаток которого отделен от атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода и может быть монозамещен алкокси- или алкильной группой, алкинильную или карбалкоксиалкильную группу, а R3 означает водород или

5 СОА-группу, где А означает замещенный в соответствующем случае низшим алкилом циклоалкильный остаток или же пяти- или шестичленное содержащее кислород гетерокольцо, )0 обладающие высокой биологической активностью.

Если R означает низший алкильный остаток, то он может представлять собой, напри15 мер, алкильный радикал не более чем с четырьмя атомами углерода, например метил, этил или н-пропил.

Если Rq означает алкильный радикал, то он может представлять собой алкильный ради20 кал не более чем с шестью атомами углерода.

Предпочтителен разветвленный алкильный остаток, в частности, а-углеродного атома.

Типичными алкильными остатками являются, например, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, 25 3-пвнтил и трет-пентил.

Если R> означает алкоксиалкильную группу, то она содержит до 10 атомов углерода.

В качестве алкоксизаместителей можно использовать, например, метокси-, этокси- и

30 изопропоксигруппу.

464110

Если R означает фенилалкильный остаток, то он может быть остатком не более чем с 12 атомами углерода. К этому классу заместителей относятся, например, З-фенилпропил, 1,1диметил-3-фенилпропил, 1-метил-3-фенилпропил и т. д. Соответствующий алкокси- или алкильный заместитель фенильного остатка может иметь до пяти атомов углерода. В частности, применимы в качестве алкоксизаместителя — метоксигруппа, например, в 2- (4-метоксифенил)-1-метилэтилен, и в качестве алкиль ного заместителя — метильная группа.

Если R означает циклоалкил, то этот циклоалкильный остаток может содержать до восьми атомов углерода. Соответствующими остатками, например, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т. д.

Если R> означает алкинильную группу, то она содержит, в частности, до семи атомов углерода, Многократная связь, в частности, не находится в положении а к атому азота, с которым связана алкинильная группа.

Предпочтительной группой этого ряда является, например, 1,1-диметил-2-пропинил.

Если Rq означает карбалкоксиалкильную группу, то ее алкоксигруппа может содержать

1 — 4 атома углерода, например, метокси- или этоксигруппы, а ее алкильный остаток — 1 — 6 атомов углерода. Алкильная группа предпочтительно разветвлена в положении а атома азота, с которым она соединена. Предпочтительным значением символа К является, например, 1-метил-1- (низший алкоксикарбонил)-этиловая группа.

Если А означает алкильный остаток, то он, в частности, содержит 1 — 12 атомов углерода.

Если А означает циклоалкильную группу, то она содержит, в частности, 3 — 6 атомов углерода. Циклоалкильная груп па может быть замещена низшими алкильными остатками, в частности метилом. Из алкилированных циклоалкильных групп моноалкилированные в положении 1 предпочтительны. Характерным представителем этого ряда я вляется 1-метилциклогексил.

Если А означает пяти- или шестичленное, содержащее кислород гетерокольцо, то оно может представлять собой, например, тетрагидропиранил или фурил. Предпочтительны соединения формулы 1, имеющие, остаток Х в положении 4 индолового каркаса. Особенно предпочтительны оксиндолы, имеющие в положении 4 остаток Х и не замешенные в положении 1 (низшим алкилом), Согласно изобретению предлагаемый способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что соединения общей формулы Ш к, 4 где R! имеет указанное значение, Y означает находящийся в положении 4 или

7 оксиндолового кольца эпоксипропоксиостаток, подвергают взаимодействию с аминами

5 общей формулы IV

НИИК где Rq имеет указанное значение.

Полученные соединения общей формулы Iа (О!

5 где К! имеет указанное значение, а Х (R — — Н) означает остаток общей формулы

11,а

OH ! — 0 — СН, — CH — СН, — NHR, 20 где Rq имеет указанное значение, либо выделяют, либо подвергают ацилирова25 нию до соединений общей формулы

Х(Е =СОА) N

30 где Rx имеет указанное зачение, а Х (К вЂ” — COA) означает остаток общей формулы 11б

ОСОА ! — Π— СН, — СН вЂ” СН, — NHR„ где R> и А имеют указанные зачения.

Из свободных оснований известным способом можно получить кислотноаддитивные соли и наоборот. Реакцию взаимодействия соеди нений структурной формулы Ш с аминами структурной формулы IV можно осущест45 влять, например, в инертном при условиях реакции органическом растворителе, например углеводороде ароматического ряда — бензоле, толуоле, ксилоле, в циклическом эфире — диоксане, тетрагидрофуране, в амиловом

50 спирте.

Реакционная температура приблизительно

20-150 С; предпочтительна температуре кипения реакционной смеси при обратном холодильнике. Продолжительность реакции зави55 сит от температуры. Для ацилировання полученных таким образом соединений структурной формулы Ia в соединении структурной формулы Iб к соединению структурной формулы Ia добавляют избыток кислоты АсООН, 60 где А имеет указанное значение, после чего в полученную таким образом реакционную смесь добавляют избыток соответствующего ангидрида.

В соответствующем случае реакцию можно

65 проводить в инертном органическом раство464110 рителе, например гексаметаполе, хлорированном углеводороде алифатического ряда — хлороформе, циклическом эфире или эфире с открытой цепью — диоксане.

Реакционная температура может колебаться от комнатной приблизительно до 100 С.

Продолжительность реакции зависит от температуры. После размешивания в течение нескольких часов реакционную смесь начина1от обрабатывать. Ее выливают, например, налед, доводят щелочью, например аммиаком, до щелочной реакции и взбалтывают с не смешивающимся с водой, инертным в данных условиях органическим растворителем, например этилацетатом, циклическим эфиром или эфиром с открытой цепью (диэтиловым), хлорированным углеводородом алифатического ряда (хлористым метиленом) и т. д.

Обработку проводят осторожно, чтобы не отщепить заодно и сложноэфирную группу.

Если соединения структурной формулы Ia применять в виде соли с соответствующей минеральной кислотой, например хлористоводородной, то АсООН можно не добавлять. Путем протонирования аминной группы аминопропокси-боковой цепи устраняется опасность

N-ацилирования; протонирование однако не обязательно, в частности, если R соединен с атомом азота третичным атомом углерода.

Если реакцию проводить в присутствии, например, хлорводорода, то выкристаллизовываются соединения структурной формулы 1б в виде гидрохлорида; в таком случае обработку реакционной смеси можно не проводить.

Ацилирование можно осуществлять с помощью галогенангидридов кислот, при этом целесообразно применять комнатную или слегка повышенную температуру.

Пример 1. 4-(2-Окси-3-изопропиламинопропокси)-оксиндол

25,5 r 4-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндола растворяют в 30 мл изопропилена и 100 мл диоксана, затем выдерживают сутки при комнатной температуре. После этого под пониженным давлением упаривают досуха, разделяют взбалтыванием с помощью этилацетата и 1 н. винной кислоты, виннокислые экстракты доводят при охлаждении льдом до щелочной реакции. Затем экстр агируют хлористым метиленом, органические фазы высушивают над сульфатом магния и упаривают под пониженным давлением. Полученную таким образом основную составляющую хроматографируют на основном силикагеле (100 ч) хлористым метиленом с 0,2 — 0,5 /о метанола. Очищенное целевое соедиение затем перекристаллизовывают из эта иола; т. пл. 170 — 172 С.

Используемый в качестве исход ного продукта 4- (2,3-эпоксипропокси) -оксиндол получают следующим способом.

273 г 4-оксиоксиндола, 1300 мл диметилсульфоксида и 55,8 г 80 /о-ного гидрида натрия 1,5 ч разогревают до 60 С, затем при комнатной температуре по каплям добавляют

6 раствор 376 г эпибромгидрина в 500 мл диметилсульфоксида и 16 ч размешивают. Затем выливают в воду, экстрагируют этилацетатом и концентрируют этилацетатные экстракты до кристаллизации: т. пл. 175—

177 С.

Пример 2. 4- (3-трет-Бутиламино-2-оксипропокси) -оксиндол

2,0 г 4- (2,3-эпоксипропокси) -оксиндола, 6 мл трет-бутиламина и 50 мл диоксана 18 ч разогревают до кипения. Затем фильтруют в горячем виде, добавляя небольшое количество активного угля, и выкристаллизовывают.

Целевое соединение плавится при 197 — 198 С.

Пример 3. 4- (2-Окси-3-изопропиламинопропокси) -1-метилоксиндол

7,7 г 4-окси-1-метилоксиндола и 58 г эпихлоргидрина двое суток размешивают при

80 С в присутствии 0,45 мл пиперидина. Затем избыточный эпихлоргндрин отгоняют под пониженным давлением, а оставшийся в виде маслянистого остатка сырой 4-(2,3-эпоксипропокси)-1-метилоксиндол растворяют в 100 мл диоксана и 50 мл изопропиламина, после чего

18 ч нагревают до 130 С. Потом упаривают досуха, остаток разделяют взбалтыванием с помощью этилацетата и 1 н. винной кислоты, соединенные виннокислые фазы доводят, охлаждая, посредством 2 н. раствора едкого патра до щелочной реакции и экстрагируют хлористым метиленом. После высушивания экстрактов хлористого метилена над сульфатом магния и упаривания под пониженным давлением полученный маслянистый сырой продукт хроматографируют на силикагеле насыщенным аммиаком хлористым метиленом при добавлении 5 — 10 /о метанола и полученное таким образом целевое соединение перекристаллизовывают из этилацетата; т. пл.

96 — 98 С.

Пример 4. 4-(2-Окси-3- 2-метил-3-бутин2-иламино) -пропокси) -оксиндол

3 r 4-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндола, 9 r

3-амино-3-метилбутина и 40 мл тетрагидрофура на два дня разогревают при перемешивании до кипения. Горячий раствор фильтруют и дают ему кристаллизоваться. Целевое соединение плавится при 172 — 174 С.

Пример 5. Этиловый сложный эфир 2метил-2- (2-окси-3 - (4-оксиндолоилокси) - пропиламино) -пропионовой кислоты

Поступают аналогично примеру 4, но вместо 3-амина-3-метилбутина применяют этиловый сложный эфир а-аминоизомасляной кислоты. Целевое соединение плавится при

158 — 160 С и кристаллизуется из эфира, Пример 6. 4- (2-Окси-3- (2-метил-3-бутин2-иламино) -пропокси) -оксиндол

Поступают аналогично примеру 4, но реакцию взаимодействия проводят между чистым

4- (2,3-эпоксипропокси) -оксиндолом и 3-ами но-3-метилбутином, получая целевое соедине ние с т, пл. 172 — 174 С.

Пример 7. 4- (3-Циклопентиламино-2-гептанонлоксипропокси) -оксиндол

464110

55

65

2,5 г 4- (3-циклопентиламино-2-оксипропокси)-оксиндола 3,5 ч разогревают, размешивая с 2,2 г энантовой кислоты и 2,7 г ангидрида энантовой кислоты до 120 С. Затем выливают на лед и доводят с помощью

10О О-ного водного раствора аммиака до щелочной реакции, экстрагируют простым эфиром, экстракты высушивают над сульфатом магния и растворитель упаривают под пониженным давлением.

Полученное целевое соединение переводят в гидроксалат и перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 182 — 185 С, Пр имер 8. 4-(3-трет-Бутиламино-2-пивалоилоксипропокси) -оксиндол

2,3 г 4.-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)— оксиндола в течение ночи размешивают при комнатной температуре с 15 г пивалиновой кислоты и 1,7 г ангидрида пивалиновой кислоты. Затем, выливают на лед и доводят с помощью 10%- ного водного раствора аммиака до щелочной реакции, экстрагируют эфиром, экстракты высушивают над сульфатом магния, растворитель упаривают досуха под пониженным давлением. Полученное целевое соединение переводят в оксалат и кристаллиз ют из смеси этанола и этилацетата; т. пл.

230 — 232 С. Гидроксалат, т. пл. 116 С (с разложением) из смеси этанола и этилацетата.

Пример 9. 4- (3- (2-Метил-3-бутин-2-иламино) -2-пивалоилоксипропокси) - оксиндол

Аналогично примеру 7 из 4- (3- (2-метил-3бутин-2-иламино)-2 - оксипропокси) - оксиндола получают целевое соединение, кристаллизующееся из простого эфира, т. пл. 119—

121 С. Используемый в качестве исходного продукта 4- (3- (2-метил-3 — бутик-2 - иламино)2-оксипропокси) -оксиндол получают, например, следующим образом. 3 г 4- (2,3-эпоксипропокси)-оксиндола, 9 г 3-амина-3-метилбутина и 40 мл теч"рагидрофурана д ва дня, размешивая, нагревают до кипения. Горячий раствор фильтруют и дают ему кристиллизоваться. Получают 4- (2-окси-3- (2-метил-3-бутин-2-иламино) -пропокси) - оксиндол; т. пл.

172 †1 С.

Аналогично примеру 1 получают:

7- (2-окси - 3 - изопропиламинопропокси) -оксиндол (т. пл. 139 †1 С) взаимодействием

7-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндола с изопропиламином;

4- (3 - циклопентиламино - 2 - оксипропокси)оксиндол (т. пл. 164 — 166 С) взаимодействием 4- (2,3-эпоксипропокси) -оксиндола с циклопентиламином;

4- {2-окси-3- (2- (4-метоксифенил) — этиламино) -пропокси) -оксиндол (т. пл. 151 — 153 С) взаимодействием 4- (2,3 - эпоксипропокси) - оксиндола с 2- (4-метоксифенил) -этиламином.

Аналогично примеру 7 получают:

4 - (3 - циклопентиламино - 2 - тетрагидропира нкарбонилоксипропокси) — QKcHHIIQJI (т. пл. гидроксалата 168 †1 С) ацилированием 4(3- циклопентиламино- 2-оксипропокси) - оксиндола;

Зо

8

4-(3-(2-(4- метоксифенил) - этиламино) - 2(1 - метилциклогексилкарбонилокси) - пропокси)-оксиндол (т. пл. оксалата 182 — 185 C) ацилированием 4-(2-окси - 3- (2- (4-метоксифенил)-этиламино) - пропокси)-оксиндола.

Пример 10. 4- (2-Окси-3- (2-метил-4-фенил2-бутиламино) -пропокси) -оксиндол

2,0 r 4- (2,3-эпоксипропокси) -оксиндола 6,5 г

2-амино-2-метил-4-фенилбутана и 70 мл диокса на нагревают в автоклаве 18 ч до 150 С.

Упаривают при пониженном давлении досуха, взбалтывают затем с этилацетатом и 1 н, винной кислотой и виннокислые экстракты доводят при охлаждении 5н. раствором едкого натра до щелочного состояния. Затем экстрагируют этилацетатом, высушивают органическую фазу над:сульфатом мапния и упаривают .при понижнвнном давлении. Остающееся в качестве остатка целевое соединение перекристаллизовывают из этилацетата, т. пл.

141 †1 С.

Пример 11. 4- (2-Окси-3- (3-пентила мино)пропокси) -оксиндол

Поступают, как описано в примере 10, однако применяют вместо 2-амино-2-метил-4-фенилбутана 3-пентилами н. Целевое соединение кристаллизуют из этилацетата в виде друз, т. пл. 122 — 125 С.

Пример 12. 4- (3-трет-Бутиламино-2-ноноилоксипропокси) -,оксиндол

К раствору 1 r 4- (3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)-оксиндола в 20 мл хлороформа и

10 мл пириди на прибавляют при перемешивании 1 г хлорангидрида капориновой кислоты и оставляют стоять сутки при комнатной температуре. При нониженном давлении упаривают досуха, прибавляют лед и доводят 10%ным водным раствором аммиака до щелочного состояния, экстрагируют этилацетатом, высушивают экстракты лад сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении досуха.

Сырое целевое соединение переводят затем в гидроксалат и перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 191 — 193 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных оксиндола общей формулы 1 где Rl означает водород .или низший aJIIIIIJI, Х вЂ” находящийся в положении 4 или 7 оксиндолового кольца остаток общей формулы II

OR,! — Π— СН," — СН вЂ” СН, .— NHR„

464110

R, н,хкм

Составитель И. Бочарова

Техред О. Гуменюк

Корректор Е. Хмелева

Редактор Е. Хорина

Заказ 2555/7 Изд. № 1302 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где К2 означает алкильный, или циклоалкильный остаток, или алкоксиалкиль ный остаток, кислородный атом которого отделен от атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода, фенилалкиль ный остаток, фенильный остаток которого отделен от атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода и может быть монозамещен алкокси- или алкильной группой, алкинильную или карбалкоксиалкильную группу, а R3 означает водород или

СОН-группу, где А означает замещенный в соответствующем случае низшим алкилом циклоалкильный остаток или же пяти-,или шестичленное содержащее кислород гетерокольцо, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы Ш где R имеет указанное значение, Y означает находящийся в положении 4 или

7 оксиндолового кольца эпоксипропоксиоста10 ток, подвергают взаимодействию с аминами общей формулы IV

15 где К2 имеет указанное з начение, с последующим выделением целевого продукта или его ацилированием или переведением в соль известными приемами.