Способ получения несимметричных эфиров 1,4- дигидропиридинкарбоновой кислоты
ii) 4641 ll
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 070 29/40 (22) Заявлено 28.02.73 (21) 1888533/23-4 (32) Приоритет 06.03.72 (31) P 2210672.5 (33) ФРГ
Опубликовано 15.03.75. Бюллетень № 10
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 27.11.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Хорст Мейер, Фридрих Боссерт, Вульф Фатер и Курт Штепель (ФРГ) Иностранная фирма
«Байер АГ> (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕСИММЕТРИЧНЫХ ЭФИРОВ
1,4-ДИГИДРОПИРИДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Н В
"q, 006, C008 зо
Изобретение относится к области получения новых несимметричных N-замещенных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтическойй промышленности.
В литературе известно получение N-алкилзамещенных 1,4-дигидропиридинов .взаимодействием 1,5-дикетонов с алкиламинами.
Этим методом получены симметричные производные 1,4-дигидропиридина, в то время как отсутствуют сведения о получении,несимметричных эфиров N-замещенных 1,4-дигидропиридинов.
По предлагаемому способу получают несимметричные эфиры 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты формулы где R — фвнильный радикал, замещенный нитрогруппами, цианогруппами или азидогруппами или SO„— алкильными группами (п=0 — 2) и в случае необходимости дополнительно алкилом, алкокси и/или галогеном, причем общее число заместителей составляет максимум 3, замещенный в случае необходимости алкилом, алкокси или галогеном нафтиловый, хинолиловый, изохинолиловый, пиридиловый, пиримидиловый, тениловый, фурило5 вый или пирриловый радикал, R и R — одинаковы или различны и означают водород,:неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, R2 и R4 отличны друг or друга и означают
10 неразветвленный, разветвленный или циклический, |насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, прерванный в случае необходимости в цепи 1 — 2 атомами кислорода и/или замещенный гидроксигруппой, и
15 R — неразветвленный или разветвленный алкильный радикал или бвнзильный радикал, обладающие высокой биологической активностью.
Предлагаемый способ получения песиммет20 ри шый N-замещенных эфиров 1,4-дигидропиридипкарбоновой кислоты формулы I заключается в том, что альдегпды формулы
RCHO, (II) где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с эфирами енаминокарбоновой кислоты общей формулы
R — С = CHCOOR, (III)
NHR
464111 где К, К и R имеют указанные значения и с эфирами Р-кетокарбоновой кислоты формулы
R CQCH,CQQR, (IV) где R и R4 имеют указанные значения, в воде или в инертных органических растворителях.
В качестве, примеров мож но назвать а) Альдегиды:
2-, 3-или 4-нитробензальдегид,,2,4- или 2,6динитробензальдегид, 2-нитро-6-бромбензальдегид, 2-lHmpo-З-метоксибензальдегид, 2-,нитро-3-метокси - 6 - хлорбензальдегид, 2-нитро-4метоксибензальдегид, 3-нитро-6-хлорбензальдегид, 2-, 3- или 4-цианбензальдегид, а-, или 7-пиридинальдегид, 6-метилпиридин-2-альдегид, пиримидин-5-альдегид, 4,6-диметоксипиримидин-5-альдегид, 2-метилмеркаптобензальдегид, 2-метилсульфонилбензальдегид, 2-метилсульфинилбензальдегид, 1- или 2-нафтальдегид, 5-бром-1-нафтальдегид, 2-этокси-1-нафтальдегид, 4-метил-1-нафтальдегид, хинолин-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-альдегид, изохинолин.1- или З-альдегид, фуран-2-альдегид, тиофен-2-альдегид, пиррол-2-альдегид. б) N-замещенные эфиры енаминокарбоновой кислоты: метиловый эфир P-N-метил аминокротоновой кислоты, этиловый эфир P-N-метиламинокротоновой, кислоты, изопропиловый эфир P-Nметиламинокротоновой кислоты, этиловый эфир P-N-этилами нокротоновой кислоты, метиловый эфир Р-Х-изопропиламинокротоновой кислоты, р-метоксиэтиловый эфир P-iN-метилBMHIHoKpoToHoBoH кислоты, циклогексиловый эфир P-N-метиламинокротоновой кислоты, этиловый эфир P-N-метила мино+этилакриловой кислоты, этиловый эфир P-N-бензиламинокротоновой кислоты. в) Эфиры р-кетокарбоновой,кислоты: этиловый эфир формилуксусной кислоты, метиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир ацетоуксусной кислоты, пропиловый эфир ацетоуксусной кислоты, изопропиловый эфир ацетоуксусной кислоты, 6-бутиловый эфир ацетуксусной кислоты, бутиловый эфир ацетуксуоной кислоты, а- или р-метоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, а- или р-пропоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, а- .или р-гидроксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, аллиловый эфир ацетуксусной кислоты, пропаргиловый эфир ацетуксусной кислоты, циклогексиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир,пропионилук5 сусной кислоты, метиловый эфир бутирилуксусной кислоты, этиловый эфир изобутирилуксусной кислоты.
В качестве разбавителей можно применять воду и все и нертные органические раствориI0 тели. К ним принадлежат, предпочтительно спирты, такие как этанол, метанол, эфиры, такие как диоксан, диэтиловый эфир или ледяная уксусная кислота, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и пиридин.
J5 Температуру реакции можно варьировать в широких пределах (20 —,200 С) предпочтительно при температуре,кипения растворителя.
Взаимодействие можно .проводить при нор20 мальном давлении и .при повышенном да влении. Как правило, работают при нормальном давлении.
Вступающие в реакцию вещества по предлагаемому способу берут приблизительно в
25 молярных количествах. Применяемый амин или его соль целесообразно брать в избытке
1 — 2 молей.
Пример 1.
Н5С ®С СООСН(СН 1 нс сн
1 снъ
40
Раствор 7,6 r З-нитробвнзальдегида, 7,2 г изопропилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,2 г этилового эфира N-метиламинокротоновой кислоты в 150 мл этанола/ледяной ук45 суоной кислоты (2: 3) кипятят |в течение 6 ч и получают 3-этиловый 5-изопропиловый эфир
1,2,6-триметил-4 - (3 -:нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл.
100 — 101 С (этанол) ..Выход 47Р/ теории.
5о Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в таблице.
464111
Выход, о
Продукт реакции
I0O
108 †1
65
175
103 †1
164
103
113
107
113
Исходный продукт
3-Нитробензальдегид
Этиловый эфир ацетуксусной кислоты
Метиловый эфир 3-N-метиламинокротоновой кислоты
3-Нитробенз ал ьде гид
Изопропиловый эфир ацетуксусной кислоты, метиловый эфир 3-N-метиламинокротоновой кислоты
3-Нитробензальдегид
Аллиловый эфир ацетуксусной кислоты. Этиловый эфир
3-N-метиламинокротоновой кислоты
2-Ци анбенз альдегид
Метиловый эфир ацетуксусной кислоты
Этиловый эфир 3-N-метиламинокротоновой кислоты
2-Цианбензальдегид
Аллиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир
3-N-метиламинокротоновой кислоты
3-Нитро-6-хлорбензальдегид
Метиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир
3-i×-метиламинокротоновой кислоты
Фуран-2- ал ьдегид
Метиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир
3-N-метиламинокротоновой кислоты
Тиофен-2-альдегид
Метиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир
З-N-.четиламинокротоновой кислоты
3-Нитробензальдегид
Метиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир
3-N-бензиламинокротоновой кислоты
Тиофен-2-альдегид
Метиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир
3-N-бензиламинокротоновой кислоты
5-Метиловый-3-этиловый эфир
I 2, б-Триметил-4-(3 -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты
5-Из опроп и лов ый-3-мети лов ый э ф ир
1,2,6-Триметил-4-(3 -нитрофенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты
5-Аллиловый-3-этиловый эфир
1,2, б-Триметил-4-(3 -нитрофенил)-1,4-дигидроп и риди н-3, 5-дик арбоновой кислоты
5-Этиловый-3-метиловый эфир
1,2,6-Триметил-4-(2 -цианфенил)-1,4-днгидропирндин-3,5-дикарбоновой кислоты
5-Аллиловый-3-этиловый эфир
1,2, б-Триметил-4-(2 -циайфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты
5-Метиловый-3-этиловый эфир
1,2, б-Триметил-4-(б -хлор-3 -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты
5-Этиловый-3-метиловый эфир
1,2,6-Триметил-4-(фурил-2 )1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты
5-Этиловый-3-метиловый эфир
1,2, б-Триметил-4-(тенил-2 )1,4-дигидропиридин-3,5-дикарооновой кислоты
5-Этиловый-3-метиловый эфир 1-бензил-2,б-диметил-4-(3 -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты
5-Этиловый-3-метиловый эфир 1-бензил-2, б-диметил-4-(тенил-2 )-1,4-дигидропиридин-3,5-днкарбоновой кислоты
Температура плавления, Ос
464111
Предмет изобретения
Н R я оос соов
RCHO, 9 В
iь
10
R — С;= СН вЂ” COOR, 1
NHR
R СОСН,COOR, (IV) Составитель С. Дашкевич
Редактор Л. Емельянова
Техрсд О. Гуменгок
Корректор Е. Хмелева
Заказ 2555/8 Изд. л/в 1302 Тираж 529 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, »р. Сапунова, 2
1. Способ получения несимметричных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты формулы где R — фенильный радикал, замещенный iHHтрогруппами, цианогруппами или азидогруппами или ЬΠ— алкильными группами (п=
=Π— 2) и в случае необходимости дополнительно алкилом, алкокси и/или галогеном, причем общее число заместителей составляет максимум 3, или замещенный в случае необходимости алкилом, алкокси или галогеном нафтиловый, хинолиловый, изохинолиловый, пиридиловый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или лирриловый радикал, и R u R одинаковые или различные и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, К и R4 различ ны друг от друга и означают нераз ветвленный, разветвленный или циклический, насьпценный или ненасыщенный углеводородный радикал, который в случае необходимости прерван 1 или
2 атомами кислорода в цепи и/или замещен
5 гидроксигруппой, и R — неразветвленный или разветвленный алкильный радикал или бензильный радикал, отличающийся тем, что, альдегиды формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с эфирами анаминокарбоновой кислоты общей формулы
20 где К, R и Б. имеют указанные зачения, и с эфирами р-кетокарбоновой кислоты формулы
25 где Кз и R4 имеют указанные з начения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и с я тем, что реакцию проводят в воде или в среде
30 инертного органического растворителя.
