Способ получения 3-гуанидиноалкилтиофенов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

0п 475779

Союэ Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 13,04.71 (21) 1646416/

/1848408/23-4 (32) П р нор и те т 13.04.70 (31) 28029 (33) США

Опубликовано 30.06.75. Бюллетень № 24 (51) М. Кл. С 07d 63/14

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.732.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.03.7б (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Линкольн Харви Вернер и Невиль Финч (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги А. Г.» (Ш вейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧ EH ИЯ 3-ГУАН ИДИ НОАЛКИЛТИОФЕНОВ - и т

С,11, — CO — Х вЂ” R !

h) 1 4

3 !

- 5

20

1 1 Н 1 2

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 3-гуанидиноалкилтиофенов общей формулы I

2 nI1 ъ

R4 !

R6 5 где Rn Rg — водород, низший алкпд или галоид;

Кз, R4 — водород или низший алкид;

Rs u Re — водород или низший алкил или

Кз и R< вместе обозначают низший алкилен, которым связанные с ним атомы азота разделены друг от друга по меньшей мере двумя атомами углерода; и = 1 — 4 или их солей.

Известен способ получения гуанидинотиофенов общей формулы II где У вЂ” Н, СНз, R> и Rz — Н, СНз, С,Не.

Способ состоит в том, что аминотиофен подвергают взаимодействию с производными изотиомочевины при нагревании в среде этанола с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Однако в литературе нет сведений о спосоое получения соединений общей формулы 1.

Полученные соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, а также могут быть использованы в качестве полупродуктов для синтеза других физиологически активных соединений.

Согласно изобретению описывается способ получения соединений общей формулы I, заj0 ключающпйся в том, что в соединении форм .лы и в его соли, где п =0 — 3;

Кь R2, R3, R4, R, Ro имеют вышеуказанные в формуле 1 значения, карбонильную группу

25 восстанавливают в метиленовую простыми или комплексными гидридами щелочных илп щелочноземельных металлов, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, в виде рацемата или его

30 оптически активных изомеров.

475779

3

Низшие алкилы от R, до R< в формуле 1 обозначают метил, но и этил, и- или 1-пропил или 1-бутил, Низший алкилен iRq+R< представляет собой предпочтительно 1,2-этилен или 1,3-пропилен, но и, например, 1,2-пропилеи, 1,2-, 1,3-, 1,4- или 2,3-бутилен.

Атомом галоида R и К является, в первую очередь, хлор или бром, фтор.

Алкилен СН обозначает предпочтительно метилен или этилиден, но и, например, указанный для группы Rq+Rq алкилен.

Выражение «низший» в связи с органическими остатками или соединениями означает остатки, имеющие не более 7, предпочтительно 4, атома углерода.

Соли 3-гуанидиноалкилтиофенов B соединении с кислотами. Соответствующими кислотами для образования солей являются, например, неорганические или органические, такие как сильные минеральные, например галоидводородные, хлористоводородная или бромистоводородная, сепная, фосфорная, азотная или хлорная — органические карбоновые, или сульфоновые — алифатические, или ароматические карбоновые, или сульфоновые, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая- или пировиноградная кислоты; фенилуксусная, бензойная п-аминобензойная, антраниловая, п-оксибензойная, салициловая- или и-аминосалициловая кислоты, эмбоновая, никогиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, галоидбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая кислоты, сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Проводят согласно изобретению реакцию восстановления простыми или комплексными гидридами легких металлов, гидридами бора или предпочтительно алюмогидридами щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например алюмогидридом лития, натрия или магния. В указанных восстановлениях могут в соответствующем случае быть использованы активаторы, например алюмохлорид.

Полученные соединения можно переводить друг в друга по известным методам. Так, незамещенный гуанидин можно замещать путем аминолиза моно- или динизшпми алкиламинами.

В зависимости от условий способа целевые продукгы получают в свободном виде или в виде их солей. Полученное свободное основание можно переводить в соответствующую голь с кислотами, например, путем взаимодействия с неорганическими или органическими кислотами. Полученную соль можно переводить в свободное соединение путем взаимодействия с основанием, например гидроокисями металлов, аммиаком или гидроксильным ионообменником, Эти соли или другие новые соединения, на15

65 пример пикраты, могут и служить для очистки полученных свободных соединений, если свободное основание переводят в соли, выделяют последние и из солей опять освобождают свободные основания.

Полученные смеси изомеров можно разделять по известным методам, например, путем фракционированной дистилляции, кристаллизации и (или) хроматографии на отдельные изомеры, Рацемические продукты можно разлагать аналогичным образом, например путем разложения их диастереомерных солей, и путем фр акционированной кристаллизации Qили l-тартра"îâ,,на оптические антиподы.

Вышеуказанные реакции осуществляют по известным методам, в присутствии или отсутствии разбавителей, предпочтительно аких, которые по отношению к реагентам инертны и растворяют их, катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств и (или) в инертной среде, при нормальном или повышенном давлении, при охлаждении, при комнатной температуре или предпочтительно прп повышенной температуре. Так, образованные в течение реакции минеральные или сульфоновые кислоты могут быть нейтрализованы при помощи неорганических или органических оснований, например, гидроокисей карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов или оснований азота, например, трипизших алкиламинов илп пиридипа.

Изобретение касается и тех видов выполнения спссоба, по которым исходят из получаемого на какой-либо стадии способа в качестве промежуточного продукта соединения и проводят недостающие стадии, или по которым исходные вещества образуют при реакционных условиях или по когорым компоненты реакции используют в соответствующем случае в виде их солей или реакционпоспособных.

Исходные соединения известны или могут быть получены по известным или иллюстрированному в примере методу. Их можно получать, исходя из соответствующего 3-алкилтиофена путем галогенирования N-галоидсукцинимидом, предпочтительно бромирования при помощи N-бромсукцинимида. 3-(а-галопдалкил) -тиофен подвергают взаимодействию или с аммиаком, Rz — NHq или предпочтительно с фтальмидом щелочного металла, например калия. Полученный N-замещенный фтальимпд гидролизуют или гпдразинолизчот в соответствующие 3- (а-аминоалкил) -тиофены.

Указанные 3- (а - галоидалкил) - тиофены можно получать и путем восстановления 3алканоилтиофепов с простыми или комплексными гидридами легкого металла и этерификации в сложный эфир полученных спиртов с реакционноспособными производными соответствующих кислот, например тионил- или фосфоргалогенидов, или оксигалогенидов. Полученные 3- (а-галоидалкил) -тиофены мо>кно подвергать взаимодействию с цианидами щс475779

Получают 3-тиенилгу анпдингемнсульфа г формулы Io÷íoãо металла, и полученные нитрилы мож но восстанавливать в 3-(а-аминоалкил)-тио фены, например при помощи каталитически активированного водорода — водорода в присутствии никеля Ренея, или при помощи комплексных гидридов легких металлов, например литийалюминия. сн -кн ! ., ни=с-хн, i гн,ио, 10

Полученные 3- (а- или Р-аминоалкил) -тио-— фены можно превращать в соответствующие

3- (и- или р-оксиалкил) -тиофены по известным методам, например взаимодействием с нитритом натрия в кислой среде и гидролизом полученной соли диазония путем нагревания его водного раствора до образования азота. Полученные тиофены можно, как описано выше, переводить в галогениды при помощи тионил- или фосфоргалогенидов; этими галогенидами путем взаимодействия с цианидами щелочных металлов и после восстановления полученных нитрилов получают 3-(уили б-аминоалкил) -тиофены.

Вышеуказанные нитрилы гидролизуют сначала при помощи сильных кислот или щелочей, например серной кислоты или гидроокиси калия в водных гликолях, получая таким образом соответствующие тионил- (3)алкановые кислоты или их соли, и переводят последние в их реакционноспособные функциональные производные, такие, как их галогенангидриды, например, путем взаимодействия кислот с Ièoíèë- или фосфоргалогенидами. Полученные галогенангидриды кпс IDTb! подвергают взаимодействию с соответствующими гуанпдинами, которые имеют по меньшей мере один, связанный с атомом азота, атом водорода. Тиенил-3-карбоновые кислоты можно получать, исходя из вышеуказанных первичных. 3- (P-оксиалкил) -тиофенов, а именно З-р-оксиметилтиофенов, путем окисления, например, при помощи окисей тяжелого металла или кислот тяжелого металла или их солей, например трехокиси хрома, хромовой или пермангановой кислоты, или перманганата калия.

Пример 1. Смесь 3,4 г 3-теноилгуандина и 100 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям, в атмосфере азота, к 30 мл одномолярного боргидрида в тетрагидрофуране и смесь перемешивают в течение суток при

25 С. Потом реакционную смесь добавляют к

10 мл этанола, значение рН, при помощи этанольной серной кислоты доводят до 4, полу.ченный осадок фильтруют, растворяют в

10 мл воды; раствор при помощи 6 н. водного раствора гидроокиси натрия доводят до основной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт высушивают и упаривают, остаток растворяют в минимальном количестве этанола и раствор доводят до значения 6,8 рН этанольной серной кислотой.

Полученный осадок профильтровывают и перекристаллизовывают из метанол — этанола.

23

65 который плавится прп температуре 293—

197 С.

Исходное вещество получают следующим способом.

Смесь 14 г метплового эфира 3-тпофенкарбоновой кислоты, 100 мл метанола и 12 г гуанидина кипятят с обратным xoloäèlüником в течение 6 час и упаривают в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и высушивают. Получают З-теноилгуанидин.

Пример 2. Аналогично предыдущему примеру получают также следующие соединения:

1 - (3 - тненил) - 2,3 - диметилгуанидингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из метанола — изопропанола при температуре 271 — 272=С (при раз.хожении). Его гемигидрат плавится при 262 С (при разложении);

1- (2,5-дихлор - 3 - тиенил) -2.3-дпметилгуанидингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из воды при 280 C (при разложении);

1-(1-(3-тиенпл) - этил) - 2,3 - диметплгуанидингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации пз метанола — изопропанола при 196 — 200 С (при разложении);

1- (3-тиенил) -2,3 - диэтилгуанидингемпсульфат, плавящийся после перекристаллизацип из этанол — метанола при 212 — 213 С;

1- (2- (3-тиенил) -этил) - 2,3 - диметилгуанидингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из метанол — изопропанола при

180 — 182 С (при разложении);

1- (2,5 - диметил-3-тиенил) - 2,3 - диметплгуанидингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из метанол — изопропанола при 290 С (при разложении);

2-(3-тиенил) - этилгуанидпнгемисульфат, который после перекристаллизации из смеси метанол — этанола плавится при 142 — 145 С;

2,5-диметил-3 - тиенилгуанидингемисульфат, который после перекристаллпзации пз метанола плавится прп 200 — 204 С;

1- (2-бром - 3-тиенил) -2,3-диметплгуа идпнгемисульфатмоногидрат, которьш после перекристаллизации пз изопропанола †во плавится при 277 С;

1-(3-тиенил)- 2,3 - этиленгуанидингемисульфат, который после перекристаллизацпи из смеси метанола и изопропанола плавится при

183 †1 С;

1- (2-хлор - 3-тиенил) - 2,4-диметилгуанидингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из водного изопропанола при 283-С (с разложением).

475779

Предмет изобретения

Cï 1120< С0 М я Я 1 У К

1 !

К6 У5 или его солях, где R, R> — водород, низший галоид; алкил или

R5! R{j водород или низшии

Кв и Ка вместе низший алкилен, которого связанные с ним атомы лены друг от друга по меньшей мами углерода; или их солей; алкил, или посредством азота раздемере 2 атоп 1 — 4, отличающийся тем, что в формулы соединении

Составитель А. Нестеренко

Текред H. Куклина

Редактор Л, Герасимова

Корректор 3. Тарасова

Заказ 310/17 Изд. М 1658 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения 3-гуанидиноалкилтиофенов общей формулы

Кз, R4 — водород или низший алкил;

10 где n=0, 1, 2 или 3;

К1 К2 Кз R4 Кь Кв имеют вышеуказанные значения, карбонильную группу восстанавливают в метиленовую с последующим выделением целевого продукта в свободном виде

15 или в виде соли, или в виде рацемата или его оптически активных изомеров, 2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и с я тем, что восстановление проводят простыми или комплексными гидридами легких металлов.

20 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что восстановление проводят гидридами бора или алюмогидридамй щелочных или щелочноземельных металлов.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающий2о ся тем, что восстановление проводят алюмогидридом лития, натрия или магния.