Способ получения изомеров 1 ( -оксифенэтил)-1-фенил-2,3, дигидроизоиндолов

 

о и и смчй е-еИЗОБРЕТЕН ИЯ

<" 475770

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 31.01.73 (21) 1878319 23-4 (51) М.Кл. С 07т! 27156 (23) Приоритет— (31) (33) Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретеннй и открытии

Опубликовано 30.06.75. Бюллетень № 24

Дата опубликования описания 04.08.76 (53) УДК 547.751. .07 (088.8) (72) Лвтор изобретения

Иностранец

Марсель Эберле (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОМЕРОВ 1- (я-ОКСИФЕНЭТИЛ)-1-ФЕН ИЛ-2,3-ДИГИДPOИЗОИНДОЛОВ

10 сн с

11

l !

OI!! 1

Ri сн,сн- к

0Н

1

Изобретение относится к области получения отдельных оптических изомеров, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование общеизвестной в органической химии реакции восстановления с помощью гибридов щелочных металлов, а также диборана дало возможность получить изомеры 1- (сс-оксифенэтил) - I-фенил-2,3-дигидроизоиндолов общей формулы 1 где Rt и R могут быть одинаковыми или различными и означают каждый водород, фтор или хлор;

R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и означают каждый водород, фтор, хлор, <1 1кил или <1лкокси с 1 — 4 атомами С, нлн трифторметил, причем заместители R, и

R1 пс могут одновременно означать трифторх(етил.

Соединения общей формулы 1 имеют два асимметрических атома С (обозначенных звездочкой) и поэтому встречаются в виде оптических изомеров, а именно в виде сХфе, d t, t,с1е а также !11е.

Предлагаемый способ получения отдельных оптических изомеров соединений общей

5 формулы I заключается в том, что оптический изомер соединения структурной формулы II где Ri, Rz, R; и R. имеют вышеуказанное значение, восстанавливают гидридом щелочного металла, полученную при этом смесь изомеров соединения структурной формулы III

0 где R,, R, R, и R имеют вышеуказанное зна30 чение, разделяют на отдельные изомеры, пос475770

3 ле чего полученные таким образом отдельные изомеры восстанавливают дибораном в инертном органическом растворителе.

Первую стадию способа осуществляют, применяя в качестве восстановителя гидрид щелочного металла, предпочтительно боргпдрид щелочного металла, такой, как литийборгидрид или патрийборгпдрид, или же с помощью литийалюминийгидрида. B качестве растворителя применимы углеводороды —— бензол, толуол или ксилол, простые эфиры— диэтиловыи эфир, тетрагидрофурап или диоксан и (при проведении восстановления не с помощью боргидрида) низшие алканолы.

Способ целесообразно осуществлять при температуре от — 70 до +80 С, предпочтительно от — 70 до — 40 С с применением более сильнодействующих гидридов щелочных металлов и при 20 — 30 С в случае использования боргид ридов щелочных металлов. Продолжительность реакции взаимодействия может быть

1 — 5 час. Предпочтительно реакцию проводят в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота, аргона или гелия.

Первая стадия дает смесь двух изомеров, род которых зависит от исходных изомеров соединения общей формулы II. Поэтому при применении д-изомера получают изомерные формы d>dq, а также di4. Если же исходить из l изомара, то образуется смесь изомерных форм 1 dg и lily.

Полученную смесь изомеров следует разделить во второй стадии способа на отдельные изомеры, что осуществляют общеизвестными способами, например хроматографией на колонне.

П р и м ер 1. Изомеры 1- (o,-окси-п-хлорфенилэтил) -1- (n-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндола. а. 1- (n-хлорфенил) -3-оксоизоиндолинукcyñíàÿ кислота.

В оснащенную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой колбу загружают в атмосфере азота 13 г гидрида натрия в 250 мл безводного диметилформамида.

В исходную смесь затем по каплям добавляют 136 г 1- (n-хлорфенил) -3-этокси-1Н-изоиндола в 500 мл абсолютного диметилформамида. По окончании добавления смесь 2 час размешивают при комнатной температуре, после чего в нее добавляют по каплям 77,5 г метилбромацетата. Смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем растворитель удаляют путем перегонки под пониженным давлением, и остаток растворяют в хлористом метилепе. Раствор промывают водой, полученную по разделении фаз органическую фазу растворяют в 850 мл метанола, разогревая ее 2 час вместе с 750 мл

2 н. соляной кислоты на водяной бане. Затем растворитель отгоняют под пониженным д3Hлением, остаток растворяют в 2 и. гидроокиси натрия. После этого экстрагируют простым эфиром из водного раствора путем добавле4

5 ния 2 н. соляной кислоты выделяют рацемическую смесь (+) и (— ) изомеров 1-(n-хлорфенил) -3-оксоизоиндолип уксусной кислоты; т. пл. 234 — 236 С.

В 222 г полученной описанным выше способом рацемической смеси в 2500 мл метанола добавляют 295,0 г бруцина в 800 мл метанола. Из раствора выпадает 260 г твердого комплекса, который отфильтровывают, взвеip шивают в 500 мл метанола и подкисляют

160 мл 2 н. соляной кислоты. При охлаждении выкристаллизовывается (+)-кислота, которую затем отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 216—

1;", 217 С; (а) +253 С.

Раствор, содержащий (— ) -кислоту., связанную с бруцином в виде комплекса, упаривают с получением масла, которое после этого растворяют в метаноле, и обрабатывают о 2 н. соляной кислотой. Твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 215 — 216 С; (а) o — 244 .

Б. (+)-, а также (— )-3-(и-хлорфенацил)-3- (и-хлорфенил) -фталимидин (соединение у, П)

30 г,полученной на стадии А способа (- - )-кислоты обрабатывают 60 мл хлористого тионила в атмосфере азота в 300 мл дихлорэтана, а также 5 каплями диметилформамида. зь Смесь после этого размешивают 30 мин при

50 — 60 С, затем растворитель удаляют под пониженным давлением. Сырой хлорангидрид растворяют в 100 мл дихлорэтана, в полученный раствор добавляют 48 г хлорбензола. з5 Смесь охлаждают до — -50 С, "àòåì в нее добавляют 26 г хлористого алюминия в малешких количествах. Смесь выдерживают 2 час при этой температуре, затем дают медленно нагреться до комнатной температуры. Исход,п ную реакционную смесь после этого выливают на лед, экстрагируют хлористым метиленом, промывают раствором карбоната натрия, высушивают и упаривают. Сырой продукт растворяют в хлористом метилене, добавляя д затем простой эфир; при этом образуется мутная смесь. В смесь добавляют центр кристаллизации, после чего выкристаллизовывается: (+) -3- (n-хлорфенил) -3- (n-хлорфенил)-фталимидин; т. пл. 171 — 172 С; ьо (— ) -3- (п-хлорфенацил) -3- (n-хлорфенил)-фталимидин; т. пл. 170 — 172 С; (n) — 331 .

Получают вышеприведенным способом и путем хроматографирования на силикагеле, применяя, однако, при этом вместо (+) -1- (п-хлорфенил) -3-оксоизоипдолинуксусной кислоты соответствующее количество (— ) -1- (и-хлорфенил) -3-оксоизоипдолинуксусной кислоты.

В. Изомеры 3- (-окси-п-хлорфенэтил) -36п -и-хлорфенил) -3-фталимпдипа (соединение

111).

В 25 г (+) -3- (n-хлорфенацил) -3- (п-хлорфенил) -3-фталимидина в 500 мл абсолютного этанола в атмосфере азота добавля65 ют при охлаждении ледяной ванной 3,0 г

475770

00 — СН ! г)Н д

5 натрийборгидрида. Смесь размешивают 3 час при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняют под пониженным давлением, а остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают над карбопатом калия.

Растворитель отгоняют, оставшийся сырой продукт хроматографируют силикагелем. При этом вначале хроматографируют бензолом, а затем, с возрастающим количеством хлороформа, в бепзольцом растворе. Образуется (+) -изомер; т. пл. 231 — 233 С; (а) t> +182=.

Продолжением элюирования посредством хлороформа достигают образования второго (+) -изомера со значением (а)о +79 .

Аналогично описанному выше способу, но применяя (— ) -3- (п-хлорфенацил) -3- (п-хлорфенил) -фталимидина вместо (+) -изомера, получают (— ) -3- (а-окси-п-хлорфенэтил) -3- (и-хлорфенил) -фталимидин; т. пл.

23! — 233 С; (я) д — 84 .

Продолжением элюирования с помощью хлороформа и здесь достигают образования второго изомера, а именно (— ) -изомера со значением (я) г> — 79 .

Г. Изомеры 1- (а-окси-п-хлорфенэтил) -1-n-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндолина.

Раствор 4,5 г (— ) - 3- (а-окси-п-хлорфенэтил) -3-и-хлорфенил) -3-фталимидина; (а)л—

184 ; в 100 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают льдом, затем восстанавливают 30 мл

1 М диборана в тетрагидрофурановом растворе. Смесь два дпя выдерживают при 7 С, после чего растворитель отгоняют, а продукт растворяют в хлористом метилене. Затем промывают карбопатом натрия и водой, высушивают пад карбонатом кальция, получая по хроматографировании вышеприведенным способом с помощью бензола и хлороформа (— )изомер названного соединения со значением

1а)в — 71 .

Восстанавливая полученный на стадии В способа (+)-изомер со значением (а)д +184, получают соответствующий (+) -1- (а-окси-п-хлорфенэтил) -1- (n-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндол со значением (а)л +65 .

При повторении вышеописанного способа с использованием полученных по стадии В способа изомеров со значением (m1g +79, а также (а)в — 79, получают изомеры соединения со значением (я),-,— 60 или (а) о+59 .

Эти продукты по всей вероятности не оказывают формакологического действия.

Пример 2. Аналогично примеру 1 стадий А — Г с применением соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения:

1. Рацем аты, а также (+)- и

-изомеры:

1-фенил-3-оксоизоиндолуксусной кислоты и

1- (3,4-дихлорфенил) -3-оксоизоиндолинуксусной кислоты.

2. (+)- и (— )-изомеры:

3-фенацил-3- (n-хлорфенил) -фталимидина;

3 - (и-фторфепацпл) - 3 - (it- пор<ренпи)-tl)1алиынлппа;

3- (и-метокспфецацпл) -3- (n-хлорфенпл)-фтал цмпдипа; з 3- (n-трифторметилфецацил) -3- (и-xëoðфепил) -фталпмпдица;

3- (3,4-дихлорфепацпл -3- (n-iëoðôåí Hë)-фталимпдпна;

3- (n-метплфепацил) -3 - (и-хлорфецпл))0 -фталимидина:

3- (n-хлорфепацил l -3-фенплфталпмпдина и

3- (n-хлорфенацил) -3- (3,4-дпхлорфецпл)-фталимидина, причем через хлорапгидрпды. !

3. Изомеры:

3 - (а-оксифенэтпл) - 3 - (и-фхлорфеппл)фталимидина;

3 - (а-окси-п-фторфенэтпл) -3- (п-хлорфе20 нил) -фталимидина;

3- (а-окси-п-метоксифенэтил) -3- (г-хлорфенил) -фталимидина;

3- (а-окси-и-трифторметилфенэтил) -3- (и.-хлорфенил) -фталимидина;

25 3- (а-окси-3,4-дихлорфенэтпл) -3- (n-хлорфенил) -фталимидина;

3- (а-окси-п-метилфенэтил) -3- (n-vëoðôåнил) -фталимидина;

3- (а-оски-и-хлорфенэтпл) -3-фенплфталпЗо мидина и

3- (а-оксп-и-хлорфепэтпл) -3- (3,4-дихлорфенил) -фталпмидина.

4. Изомеры: зй 1- (а-оксифенэтпл ) -1- (и-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндола;

1- (а-оксп-п-фторфенэтпл) -1- (и-хлорфенпл) -2,3-дигидропзоппдола;

1- (а-окси-п-метокспфенэтпл) -1- (л-.хлор40 фенил) -2,3-дигидроизоиндола;

1- (а-окси-и-трифторметплфепэтпл) -1- (it-хлорфенил) -2,3-дигидроизопндола;

1- (а-окси-3,4-дпхлорфенэтпл) -1- (п-хлорфенил) -2,3-дпгидроизоиндола;

45 1- (а-оксп-и-метилфенэтил) -1- (и-iëoðôåнил) -2,3-дигидроизоипдола;

1- (а-окси-и-хлорфенэтил ) -1- (3.4-дпхлорфенил) - 2,3-дигидропзоипдола и

1- (а-окси-п-хлорфенэтпл) -1- (3,4-дпхлор50 фенил) -2,3-дигидроизоиндола.

Предмет изобретения

1. Способ получения пзомеров 1- (а-окспфенэтил) -1-фенил-2,3-дпгидроизоппдолов общей формулы 1

47577О сн.,(н ш он

Ва !

Состави3сль И. Ьоварова

1 ; " Л. Герасимова Гскисд Т. Миронова Еоррс1с1ор М, Лейзермаи

Заказ 109о

< 09 11 д. ¹ 18(!I Ги()агк >2!1 1(o ittttctt<)3 з,д.

11!(И!!!11! Государстве13иого комитета Совета Мипистров ССС (Э ио делам изобретсшш и открытий

1 1 3035, Чосква, )К-Зо, Р 11 1 1113:13 Il 11ао.,;1. 4/ 5

МОТ, Загорск13й филиал

7 где RI u R могут быть одинаковы или различны и означают каждый водород, фтор или хлор;

R> и К(могут быть одинаковыми илп различными и означают каждый водород, фтор. хлор, алкпл или алкокси с 1 — 4 атомами С или трифторметил, причем заместители R, и

R4 пе могут одновременно означать трифторметил, отлияа1ощайся тем, что оптический пзомер соединения общей формулы !I где RI, R2, I<,, и R1 имеют вышеуказанное значение, восстанавливают гпдридом щелоч1!oI о металла, иолученпуlo ирп этом смесь

II3O3IC I)OI3 COP IIIIICIiIIH ооп1ей ((эо(эму lhl I I I где RI, Е„Яз и 1 4 имеют вышеуказанное значение, разделяют на отдельные изомеры и восстанавливают с помощью диборана в инертном органическом растворителе.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление оптического изомера соедине1шя общей формулы II осуществляют с помощью боргидрида щелочного металла в атмосфере инертного газа при температуре 20—

30 С в присутствии углеводорода, простого

90 эфира или низшего алканола в качестве растворителя.

3. Способ по п. 1, отлияа1ощийся тем, что восстановление изомера соединения общей формулы I II осуществляют при температуре от — -70 до +80 С в углеводороде или простом эфире в качестве растворителя.