Способ получения производных бензодиазепина

 

е ., о и и ":- -н- и е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

» 475775

Союз Советских

Социалистических

Ресттублик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патепта— (22) Заявлено 10.03.71 (21) 1630951/23-4 (51) М. Кл. С 07т1 53/06

11.03.70 21144/70 (32) Приоритет 04.09.70 (31) 78082/70 (33) Япония

Гасударственный комите

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 30.06.75. Бюллетень ¹ 24

Дата опубликования oIIII03IIIIII 15.09.76 (53) УДК 547.892 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хисао Ямамото, Сигехо Инаба, Тосиюки Хирохаси, Мичихиро Ямамото, Кикуо Исизуми, Мицухиро Акацу, Исаму

Маруяма, Йосихару Куме, Казуо Мори и Такахиро Изуми (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Компани Лимитед» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

С=К

Н, 1 СН1 ь

C=N

1 сн, и х-с 0 с„н„

OR

Сп ви !

ОН

1

Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных бензодиазепина формулы 1 где RI — атом водорода или галогена, нитрогруппа, трифторметил или С1 1 — алкоксигруппа;

R и R3 — атом водорода или галогена, С1, — алкил или трифторметил; и — целое число от 1 до 4.

Эти соединения обладают физиологически активными свойствами.

Известен способ получения производных бензодиазепина формулы I, заключающийся в том, что 1-незамещенный 1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он переводят в 1-натриевое производное, которое затем подвергают взаимодействию с оксиалкилгалогенидом.

Выход продукта составляет до 46%.

Целью предлагаемого изобретения является повышение выходов конечного продукта.

Для этого производные бензодиазепина формулы II или их соли где RI, R, R3 и и имеют вышеуказанные значения и R — алканоил, бензоил, тетрагидроппранил илп тетрагидрофуранил, подверга20 ют гидролизу.

Гидролиз обычно проводят в среде растворителя — воде, в низшем алканоле — метаноле, этаноле, изопропаноле или смеси воды и органических растворителей, таких как

25 низший алканол, например метанол, этанол, пропанол или изопропанол, диоксан, этиленгликоль, пропиленгликоль, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир этиленгли30 коля, диметиловый эфир этиленгликоля, ди475775 0

СВ,— с

О v

NH — С 0!

С, IIB „

ОК

3 этпловьш эфир этилвнгликоля, низший алкиIoBI IA эфир дпэтиленгликоля, диметилсульфоксид и ему подобные.

В качестве гидролизующих агентов применяют гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокиси натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов — бария или кальция, карбонаты щелочных металлов, натрия или калия, алкоголяты щелочных металлов — метилат и этилат натрия, минеральные кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная или органические кислоты, такие как п-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота или муравьиная кислота. Реакцию обычно осуществляют при температуре примерно от — 5 С до точки кипения используемого растворителя.

В случае, если в соединении формулы II К означает алканоил или бензоил, гидролиз предпочтительно проводят в присутствии небольшого избытка основания в подходящем растворителе при комнатной температуре или ниже.

В случае, если в соединении формулы II R является тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом, гидролиз предпочтительно проводят в присутствии небольшого количества минеральной кислоты, такой как соляная, при комнатной температуре или ниже, или в присутствии органической кислоты, такой как и-толуолсульфокислота при температуре кипения применяемого растворителя с обратным холодильником.

Производные 1-оксиалкил-1,4-бензодиазепин-2-она можно также выделять в виде кислой адитивной соли при обработке минеральной кислотой, такой как соляная, серная, азотная, фосфорная или хромовая, или органической кислотой — валеиновая, фумаровая, янтарная или уксусная.

Исходные бензодиазепины формулы 11 можно получить обработкой производных

2-аминометилиндола формулы Ш где RI, К, R и и имеют вышеуказанные значения, окислителем; или обработкой производных бензофена формулы IV

l0

15 ао

Зо

4 где К, Rq К и и имеют вышеуказанные значения, производным оксазолидил-2,5-диона формулы V

Пример 1. К раствору 0,2 г 1-(p-ацетоксиэтил) -5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро - 2H - 1,4-бензодиазепин-2-он в 10 мл этанола добавляют водный раствор едкого натра и смесь оставляют на ночь при комнатной температуре.

Реакционную смесь выливают в воду и экстрагпруют хлористым метиленом. Экстракты хлористого метилена соединяют, промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1-(P-оксиэтил)-5-фенил-7-хлор-l,8-дигидро-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 158 — 1б0 С. Выход 93%., содержание чистого продукта 99,2%.

Используя вышеуказанный способ, но заменяя 1- (P-ацетоксиэтил) -5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он или 1- (P-бензоилоксиэтил) -5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-оном, получают 1-(P-оксиэтил)-5-фенил-7-хлор-1,3 - дигидро - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 158 †1 С, Выход

90%; содержание чистого продукта 99,5%.

Аналогично получают следующие соединения:

1- (P-оксиэтил) -5- (о-фторфенил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он хлоргидрат; т, пл. 194 — 19б С (разложение). Выход

8б%; содержание чистого продукта 99,5%.

1- (Д-оксиэтил) 5- (о-хлорфенил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

115 — 11б С. Выход 92%; содержание чистого продукта 99,3%.

1- (P-оксиэтил) -5-фенил-7-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл, 235 — 236"С.

Выход 87%; содержание чистого продукта

99,5%.

1- (P-оксипропил) -5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 155— — 15б С. Выход 90%; содержание чистого продукта 99,2%.

Пример 2. Смесь 1 г 1-(р-тетрагидропиран-2-илоксиэтил) -5-фенил-7-хлор - 1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, 0,5 r и-толуолсульфокислоты и 15 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 час.

Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты хлористого метилена соединяют, промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают

475775

С=К (.К 1(N-С 0 пн2л

ÎII

Предмет изобретения

R;

С пН2а

ОН

Составитель P. Караханов

Текред Н, Куклина

Корректор Л. Орлова

Редактор Л. Герасимова

Заказ 1608 Изд. № 1752 Тираж 529 Псдписно"

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал

l - (р-оксиэтил) -5-фенил - 7 - хлор-1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-оп; т. пл. 158 — 160 С.

Выход 88%; содержание чистого продукта

99,3%.

Аналогично из 1- (P-тетрагидрофуранилоксиэтил) -5- (о-фторфенил) -7-хлор-1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она получают 1- (P-о сиэтил) -5- (о-фторфенил) -7-хлор-1,3 - дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он хлоргидрат; т. пл.

194 — 196 С (разложение). Выход 85%; содержание чистого продукта 99,4%.

Аналогично получают следующие соединения:

1- (р-оксиэтил) -5- (о-фторфенил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл, 114 †1 С.

1-(P-оксиэтил)-5-(о-хлорфенил)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

115 — 116 С. Выход 85%; содержание чистого продукта 99,3%.

1- (13-оксипропил) -5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 115 — 156 С. Выход 86%; содержание чистого продукта 99,4%.

1. Способ получения производных бензодиазепина формулы I где RI — атом водорода или галогена, нитрогруппа, трифторметил или С1 4 — алкоксигруппа;

R> и R3 — атом водорода или галогена;

С 4 в алкильная группа или трифторметил и п — целое число от 1 до 4, или их солей, отличающийся тем, что, с целью увеличения выход» продукта, производные бензодиазешша формулы II или их соли

15 где RI, К,, К, и и имеют вышеуказанные значения и R -- алканоил, бензоил, тетрагидропиранил — 2 илп тетрагидрофуранил — 2, подвергают гидролизу.

2. Способ IIQ п. 1, отличаюи1ийся тем что

> соединения формулы II подвергают гидролизу под действием щелочного агента.

3. Способ по и. 1, от.шчающиися тем, что соединения формулы II подвергают гидролизу под действием кислоты.

4. Способ по пп. 1 — 3, от,шчающийся тем, что гидролиз проводят в присутствии растворителя.

Приоритет по признакам:

11.03.70 при:

RI — атом водорода или галогена, нитрогруппа, трифторметил или С I 4 — алкоксигруппа;

R2 и R3 — атом водорода или галогена, З5

С 1 4 — алкил или трифторметил;

R — алканоил или бензоил.

0.4.09.70 при:

К, — атом водорода пли галогена, нитрогруппа, трифторметил или С I. 4 — ялкокси40 группа;

К2 и R — атом водорода пли галогеня, С I 4 — алкил или трифторметил;

К вЂ” тетрагидропиранпл.

10,03.71 при:

RI — атом водорода или галогена, нитро45 группа, трифторметил или С 1 4 — алкокси группа;

Кз и Кз — атом водорода илп гялогеня, С1 4 алкил или трифторметил:

R — тетрагидрофуранпл.