Способ получения несимметричных 1,4-дигидропиридинов

 

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (! i1 47577!

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 05.04.72 (21) 1768162/

/1932086/23-4 (32) Приоритет 10.04.71 (31) Р 2117572.4 (33) ФРГ

Опубликовано 30.06.75. Бюллетень № 24 (5I) Ч. Кл. С 07d 29/40

Государственный Комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.03.76 (2) Лвто1)ы изобретения

Иностранцы

Хорст Мейер, Фридрих Боссерт, Вульф Фатер и Курт Штепель (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕСИММЕТРИЧНЫХ

1,4-ДИГИДРОП ИРИДИ НОВ

Н R

R 00<.

СООК

3 к!

СОВ

РВСН=С.

C00R

Изобретение относится к способу получения новых сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновых кислот, которые могут найти применение в качестве физиологически активных соединений.

Известно, что взаимодействие сложного этилового эфира бензилиденацетоуксусной кислоты или с сложным этиловым эфиром Раминокротоновой кислоты, или с сложным этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и аммиаком дает сложный диэтиловый эфир

2,6-диметил-4-фенил - 1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты. До сих пор таким образом получали симметричные 1,4-дигидропиридины.

В литературе отсутствуют сведения о получении несимметричных 1,4-дигидропи ридинов формулы 1 где R представляет собой фенильный радикал, который замещен один до трех раз алкилом, алкоксирадикалом, галогеном, трнфторметилом и (или) карбалкоксирадикалом;

R и R"" одинаковы или различны и представляют собой водород или неразветвленный или разветвпенный алкильный радикал;

R- представляет собой неразветвленный, 5 разветвленный или циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, который, в случае необходимости, прерван 1 или 2 атомами кислорода и(или) замещен гидроксилом;

10 R4 отличается от R - и представляет насыщенный неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, который прерван

1 или 2 атомами кислорода и(или) замещен гидроксилом, или ненасыщенный прямолиней15 ный или;разветвленный алкенильный радикал, обладающий ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению несимметричные 1,4дегидропиридины формулы 1 получают, если

20 сложные эфиры илиден-р - кетокарбоновых кислот формулы II где R, R и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с сложными эфирами енаминокарбоновых кислот

30 формулы III

475771

11 — С =СНС0011"

Х! 12 бО

65 где R и К имеют вышеуказанные значения, в присутствии воды или инертных органических растворителей.

В формулах II u III

R представляет предпочтительно фенильный радикал, который замещен алкилом и (или) алкокси с количеством углеродных атомов от

1 до 4, особенно с 1 или 2 углеродными атомами; галогеном особенно фтором, хлором или бромом, или трифторметилом и (или) карбалкокси с количеством углеродных атомов от 1 до 4 в алкоксигруппе;

К и R — предпочтительно водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с количеством углеродных атомов от

1 до 4, особенно с 1 или 2 углероднымп атомами

К- — неразветвленный или,разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, предпочтительно с количеством углеродных атомов от

1 до 6, особенно от 1 до 3, который, в случае необходимости, прерван 1 или 2 атомами кислорода и(или) замещен гидроксильной группой;

R — насыщенный прямолинейный или разветвленный углеводородный радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 6, который прерван атомом кислорода и(или) замешен гпдроксильной группой, или ненасыщенный неразветвленный пли разветвленный углеводородный радикал с количествоM углеродных атомов от 2 до 6, причем К- н 1 " в одном и том же соедппсппи не должны быть идентичными.

Пригодные разбавители — вода и все инертные органические растворители, такие спирты, как метанол, этанол, пропанол, такие простые эфиры, как диоксан, диэтиловый эфир, или ледяную уксусную кислоту, пиридин, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил.

Температуру реакции можно варьировать в широких пределах, обычно от 20 до 200 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя.

Реакцию взаимодействия можно вести как при нормальном, так и при повышенном давлении. Обычно работают при нормальном давлении. При осуществлении способа, согласно изобретению, участвующие в реакции вещества применяют приблизительно в молярных соотношениях.

Из новых биологически активных веществ можно назвать следующие: сложный 3-метиловый эфир — сложный 5аллиловый эфир 2,6-диметил-4- (2 -трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5 -дикарбоновой кислоты;

4 сложный 3-метиловый эфир — сложныи оР-метоксиэтиловый эфир 2,6 - диметил - 4 - (2 трифторметилфенил) -1,4-дигидропиридин -3,5дикарбоновой кислоты;

5 сложный 3-этиловый эфир — сложный 5пропаргиловый эфир 2,6-диметил-4 - (2 -трифторметилфенил) -1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты; сложный 3-р - пропоксиэтиловый эфир—

)О сложный 5-метиловый эфир 2-метил-6-этил-4(2 -трифторметилфенил) -1,4-дигидропнрндин

3,5-дикарбоновой кислоты; сложный 3-метиловый эфир — сложный 5аллиловый эфир 2-метил-6-изопропил-4- (2 15 фторфенил) -1,4 -дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты; сложный 3-изопропиловый эфир — сложный

5-пропаргиловый эфир 2,6-диметил-4- (2 -хлорфенил) -1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой

20 кислоты; сложный 3-аллиловый эфир — сложный 5пропаргнловый эфир 2,6-диметнл-4- (2 -этоксифснил) -1,4 - дпгидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты;

25 сложный 3-пропаргиловый эфир — сложньш

5-P-ìåòoêñèýòèëooûé эфир 2,6-диметнл-4- (3трифторметилфенил) -1,4 - дигидропиридин - 3, 5-дикарбоновой кислоты; сложный 3-этиловый эфир — сложный 5-ал30 лиловый эфир 2,6-диметил-4- (3 -трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5- дикарбоновой кислоты; сложный 3-метнловый эфир — сложный 5пропаргиловый эфир 2,6-диметил-4- (3 -три35 фторметилфенил) - 1,4 - дигидропирпдин - 3,5дикарбоновой кислоты; сложный 3-этиловый эфир — сложньш 5-fiэтоксиэтиловый эфир 2,6-димстил-4- (3 -трифторметилфенил) - 1,4 - дигидропирндин - 3,54О дикарбоновой кислоты; сложный 3-изопропиловый эфир — сложный

5-пропаргиловый эфир 2,6-диметил-4- (3 -карбэтоксифенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты.

45 Пример 1. Нагреванием в течение 8 час раствора из 14,9 г сложного аллилового эфира 2 - трифторметилбензилиденацетоуксусной кислоты и 6,5 г сложного этило го эфира !3аминокротоновой кислоты в 50 мл этанола получают сложный 3-этиловый эфир — сложный 5-аллиловый эфир 2,6-димегил-4- (2 трифторметилфенил) - 1,4 - дигидропиоидин3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 128 С (петролейный эфир — этилацетат). Выход 57% от теории.

Аналогично примеру 1 получены приведенные в таблице соединения общей формулы!

475771

Т. п.1., С

Выход, . сн,с сн

СН3

С((3

193 †1

49 сн, СН С -C(1

104 сн, сн, 54

CI Iз СН,СН,ОСНз

107 — 108

Сзнз

СН3

Qrs

c((ñ--сн

С((з

СН3

СНз

142

СНЗ

Сз(45

CII,C((- CII, 5i

С(1з

112

СН3

Сзнз

CH C=CH

СНЗ

113 †1

Сн О

СНЗ

СНз СНзСН.— Снз

С((3

Н К

1 00гГ (!(М

Н

Пример 2. Нагреванием в течение 8 час раствора из 13,3 г сложного аллилового эфира 2 -хлорбензилиденацетоуксусной кислоты и 6,5 г сложного этилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 50 мл этанола получают сложный 3-этиловый эфир — сложный

5-аллиловый эфир 2,6-диметил-4- (2 -хлорфенил)-1,4- дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 115 С (петролейный эфир— этилацетат). Выход 40% от теории.

П р и м ер 3. Нагреванием в течение 8 час раствора из 15,0 r сложного ппопаргилового эфира 4 -карбоксиэтилбензилиденацетоуксусной кислоты и 6,5 г сложного этилового эфира аминокротоновой кислоты в 50 мл этанола получают сложный 3-пропаргиловый эфир— сложный 5-этиловый эфир 2,6-диметил-4-(4 карбоксиэтилфенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5дикарбоновой кислоты с т. пл. 110 С (этанол). Выход 55% от теории.

Предмет изобретения

Способ получения несимметричных 1,4-дигидропиридинов формулы 1

10 где R представляет собой фенильный ра дикал, который замещен один до трех раз алкилом, алкоксирадикалом, галогеном, трифторметилом и (или) l<3p63лкоксирадикалом;

15 R и R одинаковы или различны и представляют собой водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал;

R - представляет собой неразветвлениый, разветвленный циклический насыщенный или

20 ненасыщенный углеводородный радикал, который, в случае необходимости, прерван 1 или 2 атомами кислорода и(пли) замещеп гидроксилом;

R4 отличается от R и представляет собой

25 насыщенный неразветвленный или развет475771, C0a

ВСН=С

COORS

Составитель В. Ковтун

Техред Т. Миронова

Корректор 3. Тарасова

Редактор Л. Герасимова

Заказ 310/15 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, УК-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 вленный углеводородный радикал, который прерван 1 или 2 атомами кислорода и(или) замещен гидроксилом, или ненасыщенный, прямолинейный или разветвленный алкенильный радикал, о тл и ч а ю щи и ся тем, что сложные эфиры илиден-P-кетокарбоновых кислот формулы II где R, R и R" имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию со сложными эфирами енаминокарбоиовых кислот формулы III

10 где H, и Й- аимеют вышеуказанные значения, в присутствии воды или инертных органических растворителей с последующим выделением целевого продукта известным образом.