Способ получения производных тиазола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА е ВНТУ

tt 475780

Союз Советских оциалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 16.03.73 (21) 1891375/23-4 (23) Приоритет — (32) 17.03.72 (31) 2?212/72 (ЗЗ) Япония

Опубликовано 30.06.75. Бюллетень Ме 24

Дата опубликования описания 15.09.76 (51) М. Кл. С 0?d 91 30

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам иэооретений и открытий (53) УДК 54?,869,0.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иноетранцы

Фумио Сузуки, Мамору Хаяси, Икуо Каваками, Фудзио Мотохаси и

Есики Ивабути (Япония) Иностранная фирма (71) Заявитель

«Ниссан Кемикал Индастриз Лтд» (Япония) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛ и — - 1 т- с н,-1 .1.„

Х X — -К1

Изобретение относится к способу получения новых производных тиазола, которые являются биологически активными соединениями, проявляющими улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аналогами.

В органической химии известна способность галогена к обмену на другие заместители, например атом щелочного металла.

Предложен основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных тиазола общей формулы 1. где Rt — атом водорода, метил;

R2 — атом галогена, нитрогруппа; йа — низший алкил;

R4 — низший алкоксил, фенил;

Х вЂ” атом серы или кислорода, заключающийся в том, что фосфорсульфид или фосфордисульфид общей формулы II

2 где Х1, Хо, Х4 имеют вышеуказанные значения;

М вЂ” атом щелочного металла или аммониевая группа, подвергают взаимодействию с

2-галоидметилтиазолом общей формулы III где Rt, Яе имеют вышеуказанные значения, У вЂ” атом галогепа, с последующим выделением.

15 Предпочитают проводить реакцию притемпературе 20 — 80 С, преимущественно 40 — 50 С, в смешанной системе, состоящей из воды и водонерастворимого органического растворителя, такого, как толуол, бензол, хлороформ

20 или четыреххлористыи углерод. Соотношени< водонерастворимого растворителя к воде лежит обычно в интервале от 1 до 0,2 — 3, преимущественно оТ 1 до 0,5 — 1.5. Катализаторами, используемыми в реакции, являются, 25 преимущественно. йодат натрия, третичны амины и пиридины, в осооенностп, йодат натрия и триэтпламин.

Когда реакцию проводят в смешaнноi системе, состоящей пз воды 11 водонераство30 римого органического растворителя, выход475780

2 может достигать 80 — 90%, в то время, как если реакцию проводят только в органическом растворителе, выход составляет 40 — 50 /о, Исходные 2-галоидметилтиазолы общей формулы II получают следующим образом.

Ацетилгликольпитрил подвергают действию сероводорода с образованием ацетилгликольсульфамида, который подвергают взаимодействию с монохлорацетоном, если Rt является метильной группой, или с дихлорэтиловым эфиром, когда Rt является атомом водорода, в среде органического растворителя в течение нескольких часов при 60 — 80 С. Реакционную смесь нейтрализуют карбонатом натрия с получением 2-ацетоксиметилтиазола.

Затем 2-ацетоксиметилтиазол гидролизуют в присутствии гидроокиси щелочного металла до 2-оксиметилтиазола.

Далее последний взаимодействует с тионилхлоридом с образованием 2-хлорметилтиазола. Этот продукт галоидируют по реакции с хлором, хлористым сульфурилом, бромом, N-бромсукцинимидом, азотной кислотой или смесью азотной и серной кислот при относительно низких температурах, постепенно прибавляя галоидирующий реагент, в среде инертного органического растворителя.

Пример 1. Газообразный сероводород вводят в раствор, полученный смешением

93 г. ацетилгликольнитрила, 18 мл безводного этанола и 28 r триэтиламина при темпеатуре 15 — 20 С в течение приблизительно ,, час до момента, когда исходный ацетилгликольнитрил фактически не будет улавливаться методом газохроматографического анализа.

Реакционный раствор охлаждают до низкой температуры, получая 99,8 r кристаллического продукта. Эти кристаллы перекристаллизовывают из этанола, после чего получают белые кристаллы ацетилгликольсульфамида с т. пл. 74,5 — 75,5 С. 20 г ацетилгликольсульфамида, 13,9 г монохлорацетона перемешивают в 100 мл бепзола при температуре

60 — 70 С в течение 3 час, После прохождения реакции реакционный раствор охлаждают, Отделяют верхний слой жидкости, экстрагируют его в 30 мл воды, нейтрализуют углекислым натрием, экстрагируют бензолам, экстракт высушива1от над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая 6,6 г 4-метил-2-ацетоксиметилтиазола, 6,5 r полученного соединения растворяют в 15,2 г 20 /о-ного водного раствора гидроокиси натрия при небольшом нагревании и промывают далее раствор один раз 20 мл бензола для удаления непрореагировавшего вещества. Водную фазу" нейтрализуют 35"/о-ной соляной кислотой до рН среды 7 и экстрагируют бензолом.

Экстракт высушива оТ и отгоняют растворитель, получая 2,6 г 4-метил-2-оксиметилтиазола. 2,6 г полученного соединения растворяют в 10 мл хлороформа. По каплям добавляют раствор 2,7 г хлористого тионила в 10 мл хлороформа при комнатной температуре для

5 !

О

ЯО

3 осаждения солянокислого комплекса продукта реакции и нагревают непрерывно смесь при температуре 40 С в течение 30 мин.

Продукт экстрагируют водой и нейтрализуют углекислым натрием до рН среды 7, затем экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, отгоняют растворитель, получая

2,9 г 4-метил-2-хлорметилтиазола, 2,9 г продукта реакции растворяют в 30 мл пропионовой кислоты. В раствор медленно вводят в течение 5 час газообразный хлор, разбавленный газообразным азотом в соотношении 1:9.

Методом газохроматографического анализа в реакционной системе устанавливают отсутствие непрореагировавшего вещества. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в бензоле. Экстракт высушивают над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая 2,5 г

4-метил-5-хлор-2-хлорметилтиазола.

1,5 г полученного соединения подвергают действию 2,0 г аммониевого производного

0,0-диметилдитиофосфата в 30 мл ацетона при температуре 30 — 35 С в течение 3 час.

После этого реакционную смесь профильтровывают, отгоняют из маточной жидкости ацетон, добавляют к остатку бензол, промывают водой и отгоняют бензол, получая 3,0 г сырого продукта.

Сырой продукт очищают методом тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и ацетона в соотношении 2:1, а затем бензола и получают 0,0-диме ил-S-((4-метил

-5-хлор-2-тиазолил) -метил)-дитиофосфат; п,>э

1,5840.

Пример 2. 1 г 4-метил-2-хлорметилтиазола, полученного согласно примеру 1, смешивают с 1,2 r N-бромсукцинимида в 30 мл четыреххлористого водорода, и смесь далее кипятят с обратным холодильником в течение

14 час; реакционную смесь профильтровывают, отгоняют растворитель из маточной жидкости, получая 1,5 r 4=метил-5-Рром-2-хлорметилтиазола. 1,5 г полученного продукта подвергают взаимодействию с 1,5 г аммоний-0,0диметилдитиофосфата в 30 мл ацетона при комнатной температуре в течение 4 час. Сырой продукт получают так, как это описано в примере 1, получая при этом 0,0-диметил-S((4-метил-5-бром-2-тиазолил) - метил) - дитиофосфат; n D 1,6010.

Пример 3. 2 г 4-метил-2-хлорметилтиазола, полученного согласно примеру 1, растворяют в 5 r концентрированной серной кислоты и к раствору добавляют по каплям при температуре 0 — 10 С в течение 30 мин 4 смеси кисло1 (серная кислота и 44,7 /о-ная азотная кислота), После окончания реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом, получая

2,0 г 4-метил-5-нитро-2-хлорметилтиазола (черный маслянистый продукт), 2,0 г этого продукта подвергают взаимодействию с 2,5 г

475780

Способ получения общей формулы 1 производных тиазола

Х + gg

850 tf ) 11

-Л cH

3g 8 2

5 аммонийдиметилдитиофосфата в 50 мл ацетона при комнатной температуре втечение 8 час.

Сырой продукт получают, как описано в примере 1. Выделяют 0,0-диметил-S-((4-метил-5 о

-нитро-2-тиазол) -метил)-дитиофосфат; и;

1,6062.

Пример 4. В колбу, оборудованную обратным холодильником с ловушкой для отделения воды, загружают 53,2 г ацетилгликольсульфамида, 57,2 г 1,2-дихлорэтилового эфира и 120 мл бензола и кипятят смесь в течение

3 час., удаляя воду.

После охлаждения реакционной смеси ее экстрагируют 150 мл воды. Экстракт нейтрализуют углекислым натрием в смеси с серным эфиром, получая 23,4 г 2-ацетоксиметилтиазола. К раствору 17,7 r полученного продукта в 20 мл метанола прибавляют смесь 5 г гидроокиси калия, 5 мл воды и 10 мл метанола, и наблюдают экзотермическую реакцию.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение

20 мин. Затем раствор нейтрализуют 35%-ной соляной кислотой до рН 7, отфильтровывают, отгоняют из маточника при пониженном давлении метанол и экстрагируют остаток хлороформом, получая 9,0 г маслообразного продукта.

Перегонкой получают в виде слабожелтых кристаллов 2-оксиметилтиазол; т. кип.

73 — 76 С (2 мм рт. ст.).

Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси гексана с ацетоном в соотношении 2:1, получая кристаллы с температурой плавления 63 — 64 С. 5 г продукта растворяют в 10 мл четыреххлористого углерода и добавляют в реакцию по каплям при температуре 30 — 40 С в течение 30 мин. 5,4 r хлористого тионила, затем реакционный раствор экстрагируют хлороформом и получают 5,8 г

2-хлорметилтиазола. 5,8 этого продукта растворяют в 10 мл четыреххлористого углерода, в раствор вводят по каплям при 30— — 40 С 6,3 г хлористого сульфурила.

Реакцию продолжают 1 час. После прохождения реакции реакционную смесь промывают водой и отгоняют при пониженном давлении из маслообразной фазы четыреххлористый углерод, получая 3,1 г 5-хлор-2-хлорметилтиазола. Водную фазу нейтрализуют ацетатом натрия и экстрагируют хлороформом.

2,0 г полученного 5-хлор-2-хлорметилтиазола вводят в реакцию с 2,5 г аммонийдиметилдитиофосфата в 30 мл ацетона при 30 С в течение 3 час, Получают, как описано в примере 1, сырой продукт реакции О,О-диметил-S-((5-хлор-2-тиазолил)-метил) - дитиофосфат; и и 1,5860.

П р и и е р 5. 2-Ацетоксиметилтиазол (т. кип.

62 — 63 С при 15 мм рт. ст.), получаемый по способу, описанному в примере 4, хлорируют и гидролизуют гидроокисью калия, продукт реакции перекристаллизовывают из смеси гексана с ацетоном в соотношении 2:1, получая

5-хлор-2-оксиметнлтиазол с т. пл. 73 С. К раствору 7.5 г 5-. лор-2-окснметилтиазо1a в 30 мл хлороформа прибавляют по каплям в течение

1 час бромнстый тнопнл н перемешивают реакционную смесь еще 1 час при комнатной температуре, затем 2 час нрн 40 С и 30 мин при 50 — 60 С с образованием бромнстоводородной соли в виде кашицы.

Кашицу смешивают с 7,5 мл воды и нейII-, трализуют бикарбонатом натрия, получая раствор 5-хлор-2-бромметилтиазола в хлороформе. К раствору добавляют 26,3 см водного раствора натрий-О,О - днметилднтнофосфата (2,28 моль!л) и 0,25 г йодида натрия. Реак1 цию продолжают при 40 С в течение 10 час.

Продукт реакции отделяют и промывают водой и 5%-ным водным раствором углекислого натрия, высушивают сульфатом натрия, а затем отгоняют хлороформ при пониженном

20 давлении, получая 13,8 г 0,0-диметил-S-((5-хлор-2-тиазолил) -метил)-дитиофосфата. Анализ, проведенный методом тонкослойной хроматографии с использованием в качестве элюента бензола. Чистота продукта 87,5%, выход, 2;1 считая на 5-хлор-2-окситиазол, 80,3%.

Предмет изобретения где RI — атом водорода, метил;

Rg — атом галогена, нитрогруппа;

R3 — низший алкил;

R. — низший алкоксил, фенил;

Х вЂ” атом серы или кислорода, отлачаюа1ийся тем, что фосфор сульфид нли фосфордисульфид, общей формулы II

В,0 fi

К

Ч и

50 где Х, Йз, R4 имеют вышеуказанные значения.

М вЂ” атом щелочного металла или аммониевая группа, подвергают взаимодействию с 2-галоидметилтназолом общей формулы III где RI, К имеют вышеуказанные значения;

У вЂ” атом галогена, с последующим выделением целевого продукта известным способом.