Способ получения 0-(ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимов

 

)) () житно-i . -..- к

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 24.12.73 (21) 1979180/23-4 с присоединением заявки №вЂ” (32) Приоритет—

Опубликовано 15.10.75. Ьюллетень № 38

Дата опубликования описания 19.08.76 (51) М.Кл. С 07d 31 40

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.924. .07(088.8) (72) Авторы изобретения

П. Я. Романовский, А. Ю. Крикис и Г. И. Чипенс (71) Заявитель Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза

АН Латвийской ССР (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ О- (АЦИЛАМИНОАЦИЛ) -4-П И P ИДИ НАЛ ЬДО КС ИМО В у

АС-ХНСНŠ— (".ООМ= С11 ?

Изобретение относится к улучшенному способу получения О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимов, которые могут найти применение в пептидном синтезе.

Известен способ получения О- (ациламиноацил) -4-ииридинальдоксимов, заключающийся в том, что iX-ациламинокислоту подвергают конденсации с 4-пиридинальдоксимом в присутствии дициклогексилкарбодиимида в диоксане. Выход целевого продукта лизок из-за потерь нри отделении целевого продукта от

Х-ацилмочевины, избытка 4-пиридинальдоксима и других примесей путем кристаллизации из двухкомионеитных смесей этилапетат— петролейный эфир или пропанол-2 — гептан.

В этих условиях О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимы с трудом поддаются кристаллизации, С целью устранения указанных недостатков согласно изобретению предлагается споco() получения О- (ациламиноацил) -4-пиридннальдоксимов общей Формулы где Ас — трет- (CH.-„) ÑÎ вЂ” СΠ— или

С6НзСН О вЂ” CO —, R — остаток а-моноаминомонокарбоновой кислоты, 2 заключающийся в том, что N-ациламинокислоту подвергают конденсации с 4-пириди нальдоксимом в присутствии дициклогексилкарбодиимида в растворе хлористого метилена.

После отделения образовавшейся в ходе реакции нерастворимой дициклогексилмочевины и отгонки хлористого метилена маслообразпый ((родукт реакции легко растворяется в диэтиловом эфире. Однако в противоположность

Ip опытам кристаллизации О- (ациламиноацил)-4-пиридинальдоксимов из двухкомпонентных смесей уже через небольшой промежуток времени (от 5 мин до 0,5 ч) даже без растирания стеклянной палочкой нач)гнается быстрый (5 1(I)o)IPc(. кр)((та:l, ) пзацпи. I I3 э(1)нрного 1) lcTllo ра совершенно ll("oæíä((íío с высоким выходом и с высокой степенью чистоты выделясо()Tl3еT(TB), Iolljll(0- (аци.)3)11) l(QBU11 I)-4-пиридинальдоксимы. В маточнике согласно

2() данным хроматографического анализа на тонкослойных пластинках «Силуфол» остаются

4-пиридинальдоксим, а также следы О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксима.

По предлагаемому способу получения вы25 . од О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимов повышается на 20 — 35% и достигает при этом 85 — 95% от теоретического. Строение и однородность полученных соединений доказана методами тонкослойной хроматографии, зр элементарного анализа и ИК-спектроскопии.

487884

Формула изобретения

Ас-ХНСНВ-COoX= Сн

Составитель В. Ковтун

Техред 3. Тараненко

Корректор Т. Гревцева

Редактор Е. Хорина

Заказ 706 Изд. № 1914 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал

11еобходимо подчеркнуть, что положительный эффект диэтплового эфира в качестве раство рителя для кристаллизации маслообразного продукта выявляется только при проведении реакции в растворе хлористого метилена. Присутствие следов других растворителей (диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид) в реакционной среде не позволяет достигнуть указанного эффекта.

Таким образом найден новый простой и эффективный способ получения О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимов. В качестве примеров приведено описание получения О(трет-бутилоксикарбонил-L-фенилаланил) -4-пиридинальдоксима и О- (бензилоксикарбо- 16 нил-L-валил) -4-пиридинальдоксима — соединений, которые в обычных условиях особенно трудно подаются кристаллизации.

Прим ер 1. Получение О- (трет-бутилоксикарбонил-L-фенилаланил) -4-пиридинальдо- 20 ксима.

К охлажденному до 0 С раствору 5,30 г (20 ммоль) трет-бутилоксикарбонил-L-фенилаланина и 2,93 г (24 ммоль) 4-пиридинальдоксима в 50 мл хлористого метилена добавляют

40 мл 0,5 М раствора дициклогексилкарбодиимида в хлористОм метилене и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч.

Отфильтровывают выпавшую дициклогексилмочевину, фильтрат упаривают в вакууме, 30 остаток растворяют в 20 мл хлористого метилена. После 1 ч повторно отфильтровывают выпавшую дициклогексилмочевину, фильтрат упаривают в вакууме и к маслообразному остатку добавляют 20 мл диэтилового эфира.

После полного растворения масла в эфире раствор оставляют при комнатной температуре в течение 12 ч. Отфильтровывают выпавший осадок, сушат на воздухе. Выход 6,66 r (90%), т. пл. 117 — 120 С, (а)-2 = +6,7, 4 (с = 1,0, этанол). ИК-спектр в парафиновом масле: 1715 см со уретана, 1783 см эфира. ТСХ на пластинках «Силуфол»

UU = 254: R = 0,9 в системе хлороформ— метанол — уксусная кислота (85: 10: 5); 46

R < — — 0,9 в системе бутанол-1 — уксусная кислота — вода (4: 1: 1) . Проявление в УФ-свете, хлортолидиновым реактивом и после предварительного отщепления N-защитной группы нингидриновым реактивом.

Найдено, %. С 64,86; Н 6,41; N 11,44.

С29Н2з1 з04

Вычислено, /о.. С 65,02; Н 6,28; N 11,3?.

Пример 2. Получение 0- (бензилоксикарбонил-L-валил) -4-пиридинальдоксима.

К охлажденному до 0 С раствору 3,76 г (15 ммоль) бензилоксикарбонил-1 -валина и

2,20 г (18 ммоль) 4-пиридинальдоксима в

50 мл хлористого метилена добавляют 30 мл

0,5 м раствора дициклогексилкарбодиимида в хлористом метилене. Дальнейшая обработка аналогична примеру 1. Выход 4,55 (85 /О), т. пл, 114 — 115 С, (а)22 = — 20 (с = 1,25, этанол). ИК-спектр в парафиновом масле:

1700 см †v,-о уретана, 1780 см v о эфира; ТСХ на пластинках «Силуфол» UV

= 254: Я = 0,9 в системе хлороформ — метанол — уксусная кислота (85: 10: 5); R< ——

= 0,9 в системе бутанол-1 — уксусная кислота — вода (4: 1: 1) . Проявление пятен, как в примере 1.

Найдено, "/о.. С 64,16; Н 5,84; N 12,27.

С19Н21Ы304.

Вычислено, /о. С 64,21; Н 5,96; N 11,82.

Способ получения О- (ациламиноацил) -4-пиридинальдоксимов общей формулы где Ас — трет- (СНз) з СΠ— СΠ— или

С Н5СН20СО

R — остаток а-моноаминомонокарбоновой кислоты, конденсацией N-ациламинокислот с 4-пири динальдоксимом в присутствии дициклогечсилкарбодиимида с последующим выделением целевого продукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, конденсацию ведут в растворе хлористого метилена