2-ариламинометилпроизводные 2-замещенных индандионов-1,3, обладающих актикоагулятной активностью и психофармакологическим действием и способ их получения

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

tttI 493465

Вевв Овввтекик

Соииалистическик

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 11.07.72 (21) 1810643 23-4 (51) М. Кл. С 07с 97/10 с присоединением заявки М

Государственный комитет

Совета Министров СССР

fl0 девам изобретений н открытий (23) Приоритет

Опубликовано 30.11.75. Бюллетень ¹ 44

Дата опубликования описания 11.06.76 (53) УДК 547.442.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

А. К. Арен, В. Н. Зелмен, 3. А. Шафро и С. К. Германе

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза AH Латвийской ССР (71) Заявитель (54) 2-АРИЛАМИНОМЕТИЛПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ

ИНДАНДИОНОВ-1,3, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ

АКТИВНОСТЬЮ И ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМ

ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

О

II б (",,тч Н@ r

С Й

II () Изобретение относится к 2-ариламинометилпроизводным 2-замешенных индандионов1,3 общей формулы где R — алкил, арил или аралкил;

R — арил или пиридил, ооладающим антикоагулянтной активностью и психофармакологическим действием, в связи с чем они могут найти применение з медицине, а также к способу их получения.

В литературе описаны производные индандиона-1,3, в частности 2-фенилиндандион-1,3 (фенилин) и 2-оксиметил-2-фенилиндандион1,3 (олифин), обладающие антикоагулянтной активностью и использующиеся в медицине з качестве фармакологических препаратов.

В отличие от известных, новые 2-ариламинометилпроизводные 2-замещенных андандионов-1,3 указанной общей формулы наряду с антикоагулянтной активностью обладают также и психофармакологическим действием.

Кроме того, известные производные 2-замещенных индандионов-1,3 до сих пор не удавалось получить прямым амипометилированием

2-замещенных пндандпонов-1,3.

Целью изобретения является синтез 2-арплампнометилпроизводных 2-замешенных индан5 дионов-1,3 указаш.ой общей формулы, которые обладают антпкоагулянтной активностью и психофармакологпческим действием и могут использоваться в медицине.

Новые 2-apèëai.инометилпроизводные 2-за10 мещенных индандионов-1,3 общей формулы получают взаимодействием 2-замещенных индандионоз-1,3 з среде органического растворителя, например .ппрта, с водным раствором формальдегида и ароматическим амином.

15 Целевые продукты выделяют известными методамп с выходом от 34 до 87%.

Пример, Получение 2-анилинометил-2-фенплиндандиона-1,3.

20 А. В 50 мл стакан помещают 5,0 г 2-фенилиндандпона-1,3 и 5 мл этгнола, прибавляют

10 мл фор»aëпна. а потом по каплям прибавляют 4,2 г апилина и хорошо размешивают.

1эеакция наступает моментально (при комнат25 ной температуре): смесь становится оранжевой, разогревает и потом постепенно светлеет до бледно-желтого цвета и густеет. После кристаллизации из этанола выделяют 6,5 г желтого, кристаллического вещества (87о, от

30 теоретического); т пл. 143 — 144 C.

493465

Таблица 1

Время

Qo Qo

Соединение п/п

54 е 3,6

Фенил

50, 8

96

18 — — ОН

43

=- 1,6

Омефин

2-(-Аминопиридил)-метил-2-фенилиндандион-1,3

2-Анилинометил-2-сренилининдандион-1,3

2-(п-Фенетидино)-метил-2-фенилининдандион-1, 3

2-(п-Анизидино) -метил-2-фенилининдаыдион-1, 3

2-(и-Б ром анилино) -метил-2-фенилининдандион-1,3

2-(и-Толуидино)-метил-2-фенилининдандион-1,3

2-Анилинометил-2-и-хлорфенилининдандион-1,3

O

Максимальное снижение протромбинового индекса, о максимального снижения, час воэвращения к норме, час

493465

Противосудорожная активность по тесту максимального электрического тока

ЕВ (50 мг/кг) Данные потенци рования

Аналогези- гексерующая налактивность наркоза

Dl (50 мг/кг) Соединение

Вращающийся стержень

Гипотермана 3 С и ниже

Тест трубы

70 (54 — 91) 62 (43 — 90) 42 (28 — 63) ) 600

78 (66 — 92) 125 (83 †1) 85 (77 — 93) 540 (500 †5) 95 (68 — 133) 125 (103 — 149) 125 (103 †1) 78 (66 — 92) 125 (83 †1) 85 (77 — 93) 490 (420 †5) 125 (83 †1) 230 (159 — 334) 95 (681 — 133) 960 (923 — 998) 345 (265 †4) 390 (327 †4) 900 (750 †10) 2400 (2050 †27) 720 (615 †8) 1100 (880 — 1370) 250 (170 †3) 0300 00

0,9

0,55

>300

0,6

230 (159 †3) 230 (153 †3) 320 (221 — 464) 230 (153 †3) 1 2

62 (43 — 90) 245 (214 — 379) 350 (260 †4) 0,6

0,75

СК Ят

--! с

С R

И

Найдено, %: С 81,06; Н 5,03; N 4,25.

С2зН 170зХ.

Вычислено, %: С 80,1; Н 5,24; 1Ч 4,28.

Б. В 50 мл стакан помещают 2,0 г 2-оксиметил-2-фенилиндандиона-1,3 и 3 мл этанола.

К суспензии прибавляют по каплям 1,0 г анилина и хорошо размешивают. Смесь разогревается и постепенно становится бледно-желтого цвета, густеет в желтых кристаллах.

Выделяют 2,40 г желтого кристаллического вещества (92,3% от теоретического); т пл.

143 — 144 С, после кристаллизации 144 — 145 С.

Найдено, %: С 80,83; Н 5,22; N 4,41;

С 2Н1тОяХ.

Вычислено, %: С 80,1; Н 5,24; N 4,28.

Острая токсичность 2-ариламинометил-2замещенных индандионов-1,3 низка и колеблется в пределах от 345 до 2400 мг/кг в зависимости от характера амина и заместителя в положении 2.

По своей антикоагулянтной активности 2ариламинометил-2-замещенные индандионы1,3 превышают активность уже применяемых антикоагулянтов индандионового ряда-препарата «фенилина», а некоторые из них и «омефина», Все 2-аминометил-2-замещенные индандионы-1,3 обладают меньшей токсичностью, чем препараты «фенилин» и «омефин».

2-Анилинометил-2-этилиндандион-1,3

2-Анилинометил-2-и-анизилиндандион-1,3

2-Анилинометил-2-и-хлорфенилиндандион-1,3

2-(z-Аминопиридил)-метил-2фенилиндандион-1,3

2-(и-Толуидино)-метил-2фенилиндандион-1,3

2-(и-Нитроанилино)-метил-2фенилиндандион-1,3

2- (О- Анизидино) -метил -2фенилиндандион-1,3

Предмет изобретения

1. 2-ариламинометилпроизводные 2-замещенных индандионов-1,3 общей формулы ()

Антикоагулянтная активность 2-ариламинометил производных 2-замещенных индандионов-1,3 изучена в опытах на кроликах. Исследуемые вещества вводят животным ораль5 но в однократных дозах 50 мг/кг. Об антикоагулянтном действии изучавшихся соединений судят по степени их влияния íà протромбиновую активность крови, которую определяют до введения соединений и через каждые

10 24 час после пх введения до восстановления ..:.-: одного уровня. Протромбиновую актив"о ть выражают величиной протромбинового индекса в процентах, В табл. 1 приведены данные сравнительного

15 анализа атикоагулянтных свойств препаратов

«фе илпн» и «омефин» с 2-ариламинометилпроизводными 2-замещенных пндандио ов-1,3.

Из табл. 1 видно, что соединения 2 — 8 об20 падают большей антпкоагулянтной активностью, а 3,6 и 8 — и более продолжительным действием. чем фенплпн, Соединения 6, 7 и 8

Обвар жива!От больш< lo активность, а соединен lc 8 — и большую длительность действия, 25 чез1 «Озlсф!1н».

В табл. 2 приведены данные нейролептической активности в опытах на белых мышах при внуrpHoploIIIIIIIHoil введении (в скобках приведены доверительные границы при Р=0,05).

Таблица 2 где R — алкил, арил, аралкпл;

30 R — арил, пиридпл, Облада10щпе all rIII oari ..IuHraoi и психофармапевтпческим действием.

2. Способ получения сoед1. пений по п. 1, 40 отличающийся тем, что 2-замешенные индандпоны-1,3 з среде огранического растворителя. например спирта, подвергают взаимодействию с водным формалином и ароматическим амином.