Хинуклидил-3-диарал(гетерил) карбинолы, проявляющие антигистаминную, антисеротониновую и антиаллергическую активность и способ их получения

 

Й--C: —-: -:А-: И- И-О Il

ИЗОБРЕТЕНИЯ

011 495310

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 05.03.74 (21) 2002003/23-4 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 15.12.75. Бюллетень № 46

Дата опубликования описания 09.08.7б (51) М. Кл. С 07с1 39/06

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547,831.7 (088.8) (72) Авторы изобретения

М. Э. Каминка, Е. Е..Михлина, В. Я. Воробьева, А. Д. Янина, Н. А. Комарова, М. Д. Машковский и Л. Н. Яхонтов

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (71) Заявитель (54) ХИНУКЛИДИЛ-3-ДИАРИЛ (ГЕТЕРИЛ) КАРБИНОЛЪ|, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИГИСТАМИННУЮ, АНТИСЕРОТОНИ НОВУЮ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКУЮ

АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение касается нового ряда соединений, обладающих антигистаминным, антисеротониновым и антиаллергическим действием, хинуклидил-3-диарил (гетерил) карбинолов и способа их получения.

Известно, что антигистаминную активность проявляют соединения различных химических групп, например производные бензгидрола (димедрол), фенотиазина (дипразинпипольфен), этилендиамина (супрастин), дифенилпирролидина (тавегил) . Большинство из них, помимо антигистаминного действия, оказывают угнетающее или стимулирующее влияние на центральную нервную систему и вызывают ряд других побочных эффектов. Поэтому изыскание соединений, обладающих антигистаминной активностью, имеет важное практическое и теоретическое значение. Известно также, что высокую антисеротониновую активность проявляют в эксперименте производные лизергиновой кислоты (ДЛК-25, метизергид), различные индольные соединения, в том числе N-бензилзамещенные индолы (БАС), производные инодолина и др.

Некоторые из названных выше соединений (например, тавегил) в эксперименте оказывают антиаллергическое действие, ослабляя или предотвращая проявления анафилактической реакции.

Авторами впервые обнаружена антигистаминная, антисеротониновая, антиаллергичес5 кая активность в новом ряду соединений— производных хинуклидил-3-диарил (гетерил) карбинолов общей формулы I

15 где R и R — замещенный, незамещенный или гидрированный фенил или гетерил, R и R могут быть одинаковые или разные, п=О или 1.

Соединения формуль I, где R и (или) R — фенильные группы, содержащие орто-замести20 тели, например хлор, низшие алкил- или алкоксигруппы, проявляют пролопгированную актисеротонино вую и антпгистаминную активность.

Указанные соединения могут быть получе25 ны из нитрилов или низших алкиловых эфи ров соответствующих хинуклидин-3-карбоновых кислот II путем взаимодействия их с арил- или гетерилметаллами с выделением или без выделения хинуклидиларил (гетерил)

30 кетонов III по схеме

4953.1 О

Составитель Г. Жукова

Редактор Л. Новожилова Техред Е. Подурушина Корректор О. Тюрина

Заказ 2150/4 Изд. Хо 2223 Тираж 549 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва %-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2,л, . «: gjgg бнбюцотвкм. 915А

ОПИСАНИЕ

ИЗОЬЕЕтЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (п) 4953И

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 10.07,74 (21) 2043253/23-4 с присоединением заявки ¹ (23) Приоритет

Опубликовано 15,12.75. Бюллетень М 46

Дата опубликования описания 29.04.76 (51) М. Кл, С 07d 43!30

Государственный комитет

Совета Министров СССР т)о делам изобретений и цткрытия (53) УДК 547.04.03 (088.8) (72) Авторы изобретения

В. М. Мусянович и А. С. Липковский

Львовский химико-фармацевтический завод (71) Заявитель (54) СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ

ИЗ ЧИСТОТЕЛА БОЛЬШОГО

Изобретение относится к усовершенствованию способа выделения алкалоидов, обладающих физиологической активностью, из травы и корней чистотела большого (Chelidonium

majus).

Известны способы выделения алкалоидов из чистотела большого экстракцией спиртом, эфиром, водно-спиртовым раствором виннокаменной кислоты. Наиболее близким является последний способ. Однако использование этилового спирта, виннокаменной кислоты и эфира в качестве растворителя усложняет процесс.

Указанная цель достигается тем, что в качестве органического растворителя используется ацетон, подкисленный уксусной кислотой, а последующую экстр акцию выделившихся продуктов осуществляют хлороформом.

Предлагаемый способ выделения алкалоидов чистотела большого, заключается в том, что экстракцию алкалоидов чистотела большого проводят последовательно двумя органичес)сими растворителями.

Первоначально траву чистотела большого экстрагируют ацетоном, содержащим 30 об. % обессоленой воды и подкисленным 0,5 /,-ной уксусной кислотой. В результате стандартной обработки при экстрагировании ацетоном и подщелачивании концентрированным раствором аммиака до рН 10 — 11 выделяют алкалоид берберии.

Затем основания алкалоидов, выпадающих в виде осадка, экстрагируют хлороформом. В

5 результате стандартной обработки выделяют гидрохлорид хелидонина и определенное количество суммы алкалоидов, состоящей из сангвинарина, хелеритрина и хелилютина.

Применение предлагаемого способа позво10 ляет значительно упростить процесс получения целевого продукта.

Пример: В четыре перколятора загружают по 1,0 кг травы чистотела большого. Развертку экстракционной батареи и процесс эк15 страгирования сырья ведут противотоком, В роли экстрагента применяют ацетон, содержащий 30 об. /, обессоленной воды и 0,5 /оной уксусной кислоты. Настаивание в каждом перколяторе длится 8 ч. Экстракты с первых

2() двух перколяторов объединяют и перерабатывают отдельно.

Третий, нормальный по содержанию экстрактивных веществ (съем экстракта 6,0 л), загружают в круглодонную колбу и на во25 дяной бане отгоняют ацетон 4,0 л. Следы ацетона из водного кубового остатка отгоняют в вакууме. Водный кубовый остаток (2,0 л) переносят в 3-х литровую коническую колбу и выдерживают при температуре 2—

30 3 С 10 — 12 ч. При стоянии выделяется неболь495311

Формула изобретения

Составитель А. Федорович

Техред Е. Подурушина

Корректор Л. Денискина

Редактор Л. Емельянова

Заказ 739/6 Изд. л19 1074 Тираж 529 Подписное

Ц1-1ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауп1ская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 шое количество смол. Выдержанный водный раствор солей алкалоидов (прозрачный, густо вишневого цвета) сливают в чистую колбу и подщелачивают концентрированным раствором аммиака до рН 10 — 11. При этом -1асть оснований алкалоидов выпадает в виде обильного желто-коричневого хлопьевидного осадка. Основания алкалоидов извлекают экстракцией хлороформом (3 2 л). При экстрагировании на границе фаз собирается осадок, который собирают на бумажный фильтр. С фильтра осадок переносят в стакан, добавляют 10 мл воды, перемешивают и фильтруют на воронке Бюхнера, промывают водой и сушат на воздухе. Получают 2,8 r коричневого порошка, представляющего собой фракцию алкалоидов группы берберина.

Полученный порошок смешивают с 50 мл насыщенного водного раствора едкого натрия и экстрагируют диоксаном (2; 20 мл). Экстракт упаривают досуха и доочищают перекристаллизацией из спирта. Получают 1,16 r. берберина, т. пл. 144 — 145 С (коричневатое окрашивание с хлорной водой) УФ-спектры: .маис, 231, 265, 345 нм.

Найдено, 0/0: С 67,90; Н 5,49; N 3,82.

С20Н19М05.

Вычислено, 0/0. С 67,98; Н 5,42; N 3,96.

При хроматографировании в тонком слое силикагеля в системе и-бутанол — уксусная кислота — вода (10: 1: 3) наблюдалось одно пятно с Ró 0,59.

Хлороформное извлечение (6,0 л), содержащее основания алкалоидов, выдерживают 8—

10 ч. и отделяют небольшую водную фазу, а затем упаривают хлороформный раствор до

40 — 50 мл. Остаток переносят в чашку, прибавляют 100 мл воды и при перемешивании на кипящей водяной бане, прибавляют 100/0ный раствор соляной кислоты до рН водного раствора 3,0. Выпаривание продолжают до полного удаления хлороформа.

Водный раствор гидрохлоридов алкалоидов охлаждают, при этом выпадает около 3,26 г. осадка, представляющего собой фракцию алкалоидов группы хелидонина чистотела боль5 шого. Перекристаллизацией из воды получают 2,08 r гидрохлорида хелидонина в виде продукта с т. пл. 295 — 296 С, образующего с раствором гваякола в концентрированной серной кислоте темно-малиновое окрашива10 ние.

УФ-спектре: Хмакс, 239, 289, нм.

Найдено, /,: С 61,42; Н 5,15; N 3,59;

Cl 8,91.

С20Н19К05.

15 Вычислено, /0. С 61,62, Н 5,17; N 3,59;

Cl 9,09.

При хроматографировании в тонком слое силикагеля в системе бензол-метанол (8: 2) наблюдалось одно пятно с Ry 0,60.

20 Отфильтрованный водный раствор досуха упаривают на чашке. Полученный продукт измельчают в ступке и получают около 4,6 г алкалоидов (гидрохлориды в виде мелкодисперсного желто-коричневого порошка), или

25 0,4160/0 от веса сырья.

Методом тонкослойной хроматографии на силакагеле в системе и-бутанол: уксусная кислота: вода (10: 1: 3) обнаружены: сангвинарин (К1 0,44), хел|ритрин (Rj 0,56), хелилю30 тин (R; 0,65) .

Способ выделения алкалоидов из чистоте35 ла большото 51утем экстракции растения подкисленным водным органическим растворителем, отличаю щийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве органического растворителя используют ацетон, подкис40 ленный уксусной кислотой, а последующую экстракцию выделившихся продуктов осуществляют хлороформом. — %

ВСЕГnrl -IAR

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (i i1 4953 I 2

Союз Советских

Социалистических

Реслублкк

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 22.07.74 (21) 2048917/23-4 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 15.12.75. Бюллетень № 46

Дата опубликования описания 06.07.76 (51) М, Кл. С 07d 49/38

Госкдарственкый комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.781.785 (088.8) (72) Авторы изобретения

В, А. Буевич, В. С. Гринева, В. В. Рудченко и В. В. Перекалин

Ленинградский ордена Трудового Красного Знамени государственный педагогический институт им. А. И. Герцена (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-(НИТРОМЕТИЛ) БЕНЗИМИДАЗОЛА

1чН в

Изобретение касается способа получения новых производных бензимидазола, а именно замещенных 2- (нитрометил) бензимидазола, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Общим способом получения производных бензимидазола является реакция о-фенилендиамина или замешенных о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами или их производными.

Известен, например, способ получения цианпроизводных бензимидазола взаимодействием соответствующего о-фенилендиамина с эфирами циануксусной кислоты.

Использование в качестве одного из компонентов реакции нового исходного соединения

2,2-дихлорнитроэтилена позволило синтезировать новые производные имидазола.

2,2-Дихлорнитроэтилен получают взаимодействием 1,1-дихлорэтилена с тетраокисью азота.

Предлагаемый способ получения производных имидазола формулы 1

-к

М 2т

Ri H где R и Р, — водород или алкил, заключается в том, что 2,2-дихлорнитроэтилен подвергают взаимодействию с замещенным о-фенилендиамином формулы

R. где R и R имеют указанные значения, при молярном соотношении исходных продуктов

10 1: 1 в среде растворителя, например метилового спирта, при охлаждении преимущественно при 10, в присутствии соединения основного характера, например избытка ароматического о-диамина, и выделяют целевой продукт

15 известными приемами.

Производные бензимидазола формулы 1— устойчивые при длительном хранении кристаллические вещества светло-желтого цвета, Наличие в их УФ-спектрах максимума в об20 ласти 360 нм говорит о том, что они находятся в форме сопряженных нитроновых кислот

on

С- ОН=11 w

3." Н

Пример. К 0,02 моля замещенного офенилендиамина в 20 мл метанола прикапывают 1,42 г/0,9 мл, 0,01 моля 2,2-дихлорнитро30 этилена в 10 мл метанола, поддерживая в