Способ получения производныхкарбазола или их опти-ческих изомеров,или их солей

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕНе У

Союз Советских

Социалистических

Республик (1)) 509220 (6)) LQ0o.тките-lbllbti) к патенту

2 (5)) М. Кл, (22) Заявлено 240773 (2)) 1950151/23-4 (23) Приоритет — (32) 24. 07. 72 (3)) 274142 (33) (43) Опубликовано 300376. Бюллетень ¹ 12 (45) Дата опубликования описания 21,1?77

C 07 D 209/82

Государственный комитет

Совете Хинистроа СССР оо делам изобретений и открытий (53) У ДК 5 4 7 ° 759 . 32 . 0 7 (088.8) Иностранцы

Лео Бергер и Алфред джон Коррэс (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Ф.Гоффманн-Ля Рош и Ко. АГ т (Шв ей цари я) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КАРБАЗОЛА

ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Х

-ф„- А, Y

25

Изобретение относится к области получения новых производных карбазола, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической про- 5 мышлен ности .

Использование известной в органической химии реакции дегидрирования гидроароматических углеводородов действием и -хлоранила или другого )0 дегидрирующего агента с образованием ароматических углеводородов применительно к производным тетрагидрокаобаэ ола дало воэможность получить н овые физиологически активные производ- )8 ные карбазола, а также их оптические изомеры и соли.

Предложенный способ получения производных карбазола общей формулы где R означает водород, галоген, окси, циан, низший алкил, оксинизший алкил, низший алкокси, ацил, бензилокси, низший, алкилтио, трифторметил, 80 карбокси, карбонизший алкокси, нитро, амино, моно- или динизший алкиламино, сульфамоил, динизший алкилсульфамоил, или дифторметилсульфонил;

R(— галоген, окси, циан, низший алкил, оксинизший алкил, низший алкоксил, ацил, ациламидо, бенэилокси, низший алкилтио, трифторметил, карбокси, карбониэший алкокси, нитро, амино, моно- или динизший алкиламино, сульфамоил, диниэший алкилсульфамоил или дифторметилсульфонил, или К с соседним R означает низ1 ший алкилендиокси;

R — группа где А — циан, окси, низший алкокси, аминонизший алкокси, моно-или динизший алкиламино-низший алкокси или группу

„0

-С-8 где  — окси, карбокси, низший алкокси, амино, оксиамнно, моно- или динизший алкиламино, аминонизший алкокси или моно- или динизший алкиламинониэший алкокси;

509220

112

Ql!

Y и Х вЂ” водород или низший алиил; п — целое число от 1 до 7 и

 — водород, низший алкил, ацил, з галоидэамещенный ацил, карбоксиниэший алкил, низший алкоксикарбонилниэший алкил, аралкил или галогенаралкилр или если В, X и В означают водород, 3 . -низший алкйл и  — окси или низший алкокси. то В1 означает

Bopород, или их оптических изомеров, или их солей, заключается в том; что соединение общей формулы х>е В, В, В, В имеют вышеуказан- щ ные значения, подвергают взаимодействию с дегидрирующим соединением, например и -хлоранилом, предпочтительно при температуре кипения реакционной массы, в среде органическо- 30 го растворителя, например ксилола, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или разделением его на оптические изомеры или переведением его в соль известным способом.

В качестве дегидрирующего соединения можно ° испольэовать также о -хлоранил, 2,3-дихлор-5,б-дицианбензохинон, серу, палладий на угле, окись свинца.:4О

В качестве органического растворите- . ля для проведения процесса можно использовать также бенэол, толуол, хинолин, диметилсульфоксид, диметилформамид. 45

Соединения формулы Х, где Х и У отличаются, получают в виде рацемических смесей. Разделение лодобных рацематов1на оптически активные изо- ба меры можно осуществлять известными сгособами. Некоторые рацемические смеси можно осаждать, например, в виде эвтектиков и затем разделять.

Предпочтительно химическое разде" ление. Из рацемической смеси образуют диастереомеры с помощью оптически активного средства расщепления, например оптически активного основания, например d — oc -метилбензиламина, которое реагирует с карбоксильной группой..Образующиеся диастереомеры разделяют селективной кристаллизацией и затем их переводят в соответствующие оптические иэомеры. исходные соединения формулы П можно получать, чапример,,если гидразин формулы где R RL и 85 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с циклогексаноном формулы где В имеет вышеуказанное значение.

Реакцию гидразина формулы m c циклогексаноном формулы IV можно осуществлять при температуре в пределах от комнатной до кипения реакционной смеси в присутствии растворителя, например воды, низшего алканола, например метанола, этанола или т.п., уксусной кислоты, муравьиной кислоты, гексана, диоксана, бензола, толуола, диметилформамида и т.п. и в присутствии кислого средства конденсации, обычно применяемого при синтезе индола по Фишеру, например хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, хлорида цинка, хлорида меди, трифто.рида бора и т.п. или смеси иэ них.

Количественное соотношение реагентов не является критическим, однако предпочтительно работают с соотношением

l:1, Реакцию между гидраэином формулы П1 с циклогексаноном формулы 1V можно также вести как термическую циклизацию, в случае необходимости в присутствии растворителя. Целесообразно циклиэацию осуществлять при повышенной температуре, например 80200 С. Соединения формулы II можно известными способами выделять из реакционной смеси. Реакционную смесь, однако, беэ выделения соединения формулы П можно применять в следующей ступени реакции, т.е. при ароматизации в соединение формулы 1

Соединения формулы Н, где R означает карбоксиметил в 1-.положении,. можно также получать взаимодействием . соединения формулы где R, В1 и R имеют вышеуказанные значения, с Й -галогенсукцинимидом и пиридином в присутствии инертного органического растворителя, например углеводорода бенэола и взаимодействи509220

СООТГ, Н СН О(Е

СООВ4

vTi

Н, СН<СООН где И, И и 8> имеют вышеуказанные значения °

Пример 1. Получение этилового эфира 6-хлор- ас -метилкарбазол-2-уксусной кислоты.

Смесь из 34,9 r этилового эфира

6-хлор- ас -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты (смесь диастереомеров), 350 мл ксилола и

56,0 г и -хлоранила, при размешивании нагревают в вакууме в атмосфере сухого азота. После перемешивания б час при температуре кипения реакционную смесь выдерживают в течение ночи. Жидкость декантируют через фильтр, остаток растворяют в 100 мл бензола, жидкость декантируют через фильтр; процесс повторяют три раза.

К соединенным фильтрам добавляют

300 мп эфира, раствор три раза экстрагируют 100 мп 2 н. раствора гидроокиси натрия, экстракт промывают водой до нейтрального еостояния и сушат безводным сульфатом магния. После отфильтровывания высушивающего средства и упаривамия растворителя получают остаток 35,5 r. После кристаллизации на 50 мл метанола получают

14,8 r этилового эфира б-хлор- аС

-метилкарбазол-2-уксусной кислотыу т.пл. 106-107,5 С (43,2Ъ) .

Аналогичным способом можно полу чать следующие соединения: этиловый эфир 6-хлоркабазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 176-178 С (метанол); ем реакционной смеси с диалкилмалонатом в присутствии карбоната щелочного металла, например карбоната калия, причем получают соединение форму жй где р„Я и R имеют вышеуказанные значения и R4 означает низший алкил.

Затем полученное соединение формулы VI при температуре кипения реакционной смеси подвергают взаимодействию с гидроокисью щелочного металла, например.гидроокисью калия, в присутствии алканола, например этанола или т.п., причем получают производное малоновой кислоты, которое затем при умеренных условиях или в присутствии инертного высококипящего растворителя, например минерального масла, нагревают в атмосфере азота, причем получают кислоту формулы этиловый эфир 7-хлоркарбазол-2-уксусной кислоты> т.пл. 200-202 С (метанол); этиловый эфир 8-хлоркарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл.110-113 С (Метанол); этиловый эфир 6-ацетамидокарбазоло

-2-уксусной кислоты; т.пл, 208-210 С (этанол) этиловый эфир б-метил-9-бензилкарбазол-1-уксусной кислоты; т.пл . 130131 С (метанол); этиловый эфир 6-хлор-9-этилкарбазол-1-уксусной кислоты;

15 этиловый эфир б-хлоркарбазол-2-пропионовой кислоты; т.пл . 149150,5 С (метанол); этиловый эфир бхлор- ос,ec †.диметилкарбазол-2-уксусной кислоты, 20 этиловый эфир 6-хлоркарбазол-1-уксусной кислоты; т.пл. 152,5-154 С (метанол); этиловый эфир б-хлоркарбазол-4-уксусной кислоты т.пл. 154-155 С (метанол); этиловый эфир б-трифторметилкарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 130О

131 С (четыреххлористый .углерод); этиловый эфир 7,8-дихлоркарбаэол-2-уксусной кислоты;. т.пл. 154-155 .С (метанол); этиловый эфир 5,б-дихлоркарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 139-140 С (метанол)у

35 этиловый эфир 6-метилтиокарбазол-2-уксусной кислоты; этиловый эфир б-карбэтоксикарбазол-2-уксусной кислоты т,пл. 141143 С (метанол); этиловый эфир б-фторкарбаэол-24О -уксусной кислоты) т.пл . 178-179 С (метанол); этиловый эфир ос -метилкарбазол-2-уксусной кислотыр т.пл. 104«105 С (гексан)>

46 этиловый эфир ос -метилкарбаэол-3-уксусной кислоты; т.пл. 97,5-99 С (метанол) этиловый эфир 6- И1М -диметилсульфамоил карбаэол-2-уксусной кислоты; т.пл. 146-147 С (метанол); этиловый эфир 6-цианкарбазол-2-уксусной кислоты т.пл. 157-158 С о (метанол) этиловый эфир 6,7-дихлоркарбазол58 -2-уксусной кислоты т.пл. 186187,5 С;(метанол); этиловый эфир б-нитрокарбазол-2-уксусной кислоты, т.пл. 164-165 С (метанол);

Сложные эфиры 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты можно получать следующим образом.

A. Получение диэтилового эфира ос. -метил-3-оксоциклогексанмалоновой кислоты.

509220

2,2 г натрия в атмосфере азота растворяют в 300 мл этанола. К раствору при размешивании добавляют

182 r диэтилметилмалоната. После перемешивания в течение 1 час добавляют 5

92 г 2-циклогексен-1-она в 118 мл этанола. После размешивания 5 час раствор добавкой концентрированной уксусной кислоты доводят до кислого значения и избыток этанола упаривают р при сниженном давлении. Остаток растворяют в 1200 мл эфира и три раза промывают по 200 мл воды. Эфирный раствор при размешивании сушат безводным сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия удаляют эфир и получают 308,7 г масла. Перегонкой этого остатка получают 204,4 г (78,7%) диэтилового эфира с -метил-3-оксоциклогексанмалоновой кислоты в виде прозрачного масла; т.кип. ,149-152 С (0,8 мм рт.ст.); H,. 1,4660.

Б. Получение оС -метил-3-оксоци)клогексануксусной кислоты.

Смесь из 15,75 r диэтилового эфира ос -метил-3-оксоциклогексанма- 25 лоновой кислотк, 235 мл 6 н. хлористоводородной кислоты и 235 мл диоксана в течение 10 час при размешивании нагревают при температуре кипения. Раствор охлаждают до комнатной температуры. Затем этот раствор добавкой 50Ъ-ного раствора гидроокиси натрия, состоящего из 75 r гидроокиси натрия и 75 мл воды, доводят до основного значения. Основный раст- 35 вор при размешивании охлаждают в ледяной ванне и затея экстрагируют

500 мл эфира. Эфирный слой удаляют и водный слой концентрированной соляной кислотой доводят до кислого 40 значения. Кислый раствор выпаривают досуха и оставшуюся соль три раза промывают по 350 мл эфира. Эфирный раствор при размешивании сушат безводным сульфатом натрия. Отфильтровывают 4я высушивающее средство и эфир выпаривают досуха, причем получают 13,6 r маслянистого остатка. После перегонки этого остатка получают 5,4 r (54,9В ос -метил-3-оксоциклогексануксусной кислоты; т.кип. 164-166 С (0,7 мм о рт.ст.); и 1,4794 °

В. Получение 6-хлор- С, -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты (диастереомер).

56

Смесь из 25 г и -хлорфенилгидразингидрохлорида, 150 мл 80%-ного раствора уксусной кислоты (120 мп ледяной уксусной кислоты и 30 мл воды) и

23,8 г с -метил-3-оксоциклогексануксусной кислоты в атмосфере азота перемешивают при комнатной температуре. По истечении 1,5 час полученный раствор нагревают до температуры кипения.

После 10 мин выдерживания при этой температуре образуется тяжелый осадок. Спустя 0,5 час выдержки при температуре кипения смесь при размешивании охлаждают до комнатной. Смесь вливают в 2 л перемешиваемой воды, затем в течение 20 мин перемешивают и фильтруют.

Фильтровальный осадок промывают водой и при сниженном давлении (95 С е над сульфатом натрия, водяной насос) сушат, причем получают 36,3 г (93%)

6-хлор- сс -метил-l 2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл.

193-202 C (смесь-диастереомеров).

Аналогичным способом получают следующие соединенияr

6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту, т.пл. 184186 С (бензол);

7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-.

-2-уксусную кислоту, т.пл. 189

192 С (этилацетат);

9-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту.;

6-бром-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту, т.пл. 191

201 С (этилацетат); б-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту, т.пл. 184186 С (этилацетат);

6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту1 т.пл. 187188 С (этилацетат)1 б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-уксусную кислоту, т.пл. 186-188 С (этилацетат);

7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 186-188 С (гексан-этилацетат);

6-хлор-9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл.

202-204 С (этилацетат)1

6-хлор- ос,9-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту (диастереомеры)1 т.пл. 197-203 С (этилацетат); этиловый эфир 6-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-уксусной кислоты; этиловый эфир 6-хлор-9-метил-1,2,,3,4-тетрагидрокарбазол-1-уксусной кислоты;

1,2,3,4-тетрагидро-б-диметилсульфамоилкарбазол-2-уксусную кислоту, т.пл. 159-161 С (этилацетат); б-циан-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту;

6,7-дихлор-1,.2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 192193 С (этилацетат); б-нитро-1, 2, 3, 4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 233-234 С (метанол); с -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту;

509220 сС -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-уксусную кислоту;

6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-уксусную кислоту, т.пл. 162,5

163,5 С (бензол); б-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл.

186-187 С (этанол - вода);

7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 167169 С (бензол);

5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 194196 С (ацетонитрил);

1,2,3,4-тетрагидро-б-метилтиокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 204205 С (этилацетат); б-карбокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 306307 С (этанол); б-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 189-190 С (этилацетат);

6-хлор- ос сС -диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 242-243 С (этилацетат); 25 б-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; б-хлор-9-этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-уксусную кислоту; б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол- 30

-2-пропионовую кислоту; т.пл. 211212 С (этилацетат). б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол— 1-уксусную кислоту, т.пл. 141-142,5С.

Г. Вариант получения б-хлор-1,2,,3,4-тетрагидрокарбазол-l-уксусной кислоты.

4ъ

I. Получение диэтилового эфира б-хлор- l, 2, 3, 4-тетра гидрокарба зол- 1-малоновой кислоты. 40

18,8 r свежеперекристаллизованного

И -бромсукцинимида в течение 30 мин при размешивании добавляют к раствору из 18,8 r б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола, 20 г пиридина и 320 мл сухого бензола. Затем реакционную смесь сперва в течение 2,5 час перемешивают при комнатной температуре и затем .в течение 45 мин при 60 С. После охлаждения до комнатной температуры я0 реакционную смесь выпаривают досуха при сниженном давлении. К остатку при размешивании добавляют раствор из

42,5 г диэтилмалоната в 265 мл безводного этанола. Смесь при размешивании охлаждают в ледяной ванне до 5 С.

В течение 30 мин к смеси добавляют

21,5 г безводного карбоната калия.

Реакционную смесь в течение 16 час перемешивают при комнатной температуре и подкисляют, добавляя ледяную уксусную кислоту. Смесь упаривают при сниженном давлении и остаток распределяют между водой и эфиром. Органический слой отделяют, четыре раза промывают, экстрагируя водой и сушат безводным сульфатом натрия. После отфильтровывания высушивающего средства и упаривания эфира остаток медленно кристаллизуется. Жидкость декантируют и остающиеся кристаллы сушат, причем получают 8 г диэтилового эфира 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-малоновой кислоты; т.пл. 142-144 С.

11. Получение б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-малоновой кислоты.

Раствор из 5 г диэтилового эфира б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-малоновой кислоты, 8 r гидроокиси калия, 38 мл этанола и 2 мл воды при размешивании нагревают в атмосфере азота при температуре кипения. После двухчасовой выдержки при этой темпе- ратуре реакционную смесь выпаривают досуха при сниженном давлении, остаток растворяют в 1,5 л горячей воды и фильтруют. К охлажденному фильтрату добавляют концентрированную соляную кислоту до окончания осаждения. 3атем смесь экстрагируют эфиром, эфирный экстракт промывают, экстрагируя водой, и сушат безводным сульфатом магния. После отфильтровывания высушивающего средства и выпаривания эфирного раствора получают 4,7 r вещества. Небольшое количество этого вещества перекристаллизовывают из бензола, причем получают 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-малоновую кислоту; т.пл. 159-160 С (разложение).

П1.Получение б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-уксусной кислоты.

4,3 r безводной б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-малоновой кислоты в течение 20 мин при размешивании нагревают до 195 С и затем выдерживают в течение 0,5 час при этой температуре, пока не закончится декарбоксилирование. Двуокись углерода образуется уже выше 160 С. После охлаждения реакционной смеси из бензола перекристаллизовывают 1,8 г 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазолуксусной кислоты; т.mr. 141-142,5 С.

1V. Получение этилового эфира 6-хлор- ос -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты (диастереомер).

36 r 6-хлор- ос -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты (диастереомер) растворяют в 1500 мп этанола и фильтруют полученный мутный раствор. К фильтрату добавляют

l0 г хлористого водорода. Раствор в течение 12 час в атмосфере азота нагревают при температуре кипения, охлаждают и в течение двух суток выдерживают при комнатной температуре, После добавки 100 мл бензола реакционную смесь при сниженном давлении выпаривают досуха. Остаток растворяют в 1 л этанола. Добавляют 11 г хло509220

12 рнстого водорода и раствор нагревают до температуры кипения. После выдержки 12 час при температуре кипения добавляют 200 мл бензола. Затем реакционную смесь выпаривают досуха.

Остаток растворяют в 800 мл эфира и экстрагируют 200 мл холодного раствора 2 н. гидроокиси натрия. Эфирный раствор промывают, экстрагируя водой и сушат безводным сульфатом магния.

После отфильтровывания высушивающего средства и выпаривания эфира получают

35,9 r (91,2Ъ) этилового эфира 6-хлор— Ос -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты.

Аналогичным способом можно получать следующие соединения: этиловый эфир б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл ° 125-126 С (этанол); этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-б-диметилсульфамоилкарбазол-2-ук-. сусной кислоты;

6;циан-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 159-160 С (бензол) 1 этиловый эфир 6,7-дихлор-l,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоты; этиловый эфир б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты; этиловый эфир рс -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты) . этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-6-метилтиокарбазол-2-уксусной кислоты; этиловый эфир б-карбокси-l,2,3,4-тетрагидрбкарбазол-2-уксусной кислотыу этиловый эфир б-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбаэол-2-уксусной кислоты; этиловый эфир 6-хлор- с с -диметил-1,.2,3,4-тетрагидрокарбазол-2. -уксусной кислоты; .этиловый эфир б-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты, т.пл. 169-171 С (этилацетат)у этиловый эфир ос -метил»1,2,3,4-тетрагидрокарбазол.-Э-уксусной кислотно этиловый эфир 6-.хиор-l,2-,3,4- тетрагидрокарбазол-4-уксусной кислотно этиловый эфир 6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты, этиловый эфир 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты; этиловый эфир 5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты; этиловый эфир 6-хлор-9-этнл-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-уксусной кислоты; этиловый эфир б-хлор-1,2,3,4-те10 трагидрокарбазол-2-пропиононой кислоты; этиловый эфир б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-уксусной кислоты.

Пример 2. Получение б-хлор- AC -метилкарбазол-2-уксусной кислоты (рацемат).

Смесь из 11 г этилового эфира

6-хлор- С -метилкарбазол-2-уксусной кислоты, 100 мл этайола и 100 мп раствора 3 н. гидроокиси натрия при размешивании нагревают под азотом. После двухчасовой выдержки при температуре кипения реакционную смесь при сниженном давлении выпаривают, добавляют 300 мл воды и 200 r льда и смесь подкисляют добавкой концентри-, рованной соляной кислоты, Кислую смесь три раза экстрагируют по 200 мп эфира, соединенные экстракты три раза промывают по 100 мл воды и сушат безводным сульфатом магния. После отфильтровывания и упаривания растворителя получают 9,8 r (98,23) вещества ° После перекристаллизации.из хлороформа получают 6,2 r (62,0%)

6-хлор- -метилкарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 197-198 С. Из маточных растворов получают 1,6 r вещества; т.пл. 195-199 С.. Аналогичным способом получают следующие соединениями

6-хлоРкаРбазол- i2-уксусную кислоту. т.пл. 255-257 С (этилацетат).

35 7-хлоркарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 252-254 С (метанол);

8-хлоркарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 210-211 С (хлороформ)g

6-бромкарбазол-2-уксусную кисло40 ту; т.пл . 249-250 С (метанол);

6-метилкарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 272-274 С (разложение этилацетат);

6-метоксикарбазол-2-уксусную кис45 лоту) т.пл. 205-206 С (разложение этилацетат);

6-метил-9-бензилкарбазол-1-уксусную кислоту; т.пл. 182-185 С (метанол).

6-хлор-9-метилкарбазол-1уксусную я() кислоту, т.пл. 223-225 С (этйлацетат); б-хлор-9-метилкарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 235-236 С (этилацетат) рацемическую 6-хлор- а6 .9-диметилкарбазол-2-уксусную кислотуу т.пл.

56 176-178 С (бензол);

6-хлоркарбазол-3-уксусную кислоту т.пл. 246-247 С (этилацетат)) о ф

7-хлоркарбаэол-3-уксусную кислоту1 т.пл. 236-237 С (этилацетат)у

6-ацетамидокарбазол-2-уксусную кислоту1 т.пл . 300 С (этанол)у о

6-метил-9-бензилкарбазол-1-уксусную кислоту, т.пл. 182-185 С (метанол)у

6-хлор-9-этилкарбазол-1-уксусную кислоту1 т.пл. 192-193 С (метанол);

509220

6-хлоркарбазол-2-пропионовую кислоту; т .пл. 230-232 С (метанол) i

6- хлор- оС,фС -диметилкарбаэол-2-уксусную кислоту; т.пл. 221-222, ф (этилацетат — гексан);

5 б-хлоркарбазол-l-уксусную кислоту т.пл. 155-157 С (разложение).

Пиперидиновая соль этого вещества имеет т.пл. 118-120 С (ацетон — эфир);, 6-хлоркарбаэол-4-уксусную кислоту т.Пл. 175-176 С (разложение бензол) о 1

6-метилтиокарбазол-2-уксусную кислоту, т.пл. 202-204 С (этилацетат);

6-карбоксикарбаэол-2-уксусную кислоту, т.пл. 301-302 С (ацетон)у

6-хлор-9-карбоксиметил- а4, -метилкарбазол-2-уксусную кислоту, т.пл .

248-250 С (разложение, ацетон) ° .ес -метилкарбаэол-2-уксусную кислоту; т.пл. 246-247 С (разложение, хлороформ); ес -метилкарбазол-3-уксусную кислоту, т.пл. 213-216 С (разложение, этилацетат);

6-нитрокарбазол-2-уксусную кислоту, т.пл. 262-264 С (метанол); 25

6-хлор-9-этоксикарбонил- сс, -метилкарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл.

248-250 С (ацетон).

Пример 3. Получение (-) б-хлор- ес -метилкарбазол-2-уксусной 30 кислоты.

Раствор 8,0 г (+) О -метилбензиламина (С „ +39 ) в 40 мл ацетона медленно добавляют к раствору

18,0 г рацемической 6-хлор- м -ме- 35 тилкарбазол-2-уксусной кислоты в

360 мл ацетона. Смесь в течение 3 дней выдерживают при комнатной температуре и фильтровальный осадок промывают небольшим количеством холод- 4О ного ацетона, причем после сушки получают 10,6 г (+) -метилбензиламиновой соли (-) б-хлор-ое -метилкарбаэол-2-уксусной кислоты; foC) +9,9.

Соединенные фильтраты и промывные 4я воды выпаривают досуха и образовав" шуюся свободную кислоту сохраняют для дополнительного разделения. После перекристаллизации соли из 200 мл ацетона получают 6,0 г вещества,foC) . 60

+ll,l . После двух дополнительных пео рекристаллизаций соли получают 1,85r вещества;)ос) +13,2

После дальнейшей перекристаллизации соли из ацетона не наблюдают повышения удельного вращения.

1,85 r соли растворяют в 50 мл теплого метанола. Отфильтровывают нерастворимый материал и раствор при ° раэмешивании вливают в смесь из льда и соляной кислоты. После фильтрации и сушки получают 1,2 r кислоты.

После кристаллизации из хлороформа получают 1,0 г (-) б-хлор- с -метилкарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 65

198-201 С; 5 ) "53,0 (с 1,4; метанол) .

Пример 4. Получение (+)

6-хлор-ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты.

Раствор 4,3 г (-) oC -метилбенэиламина в 20 мл ацетона добавляют к раствору 9,7 r отчасти разделенной б-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты, которая была получена фильтрацией после предварительного разделения рацемата. Смесь в течение суток выдерживают при комнатной температуре, фильтруют и фильтровальный осадок промывают ацетоном, причем после сушки получают 7,3г вещества. После двухкратной перекристаллизации из ацетона получают 1,9 г (-), -метилбенэиламиновой соли (+) 6-хлор- са -метилкарбазол-2- ; () -13,6.

После повторной перекристаллизации из ацетона не наблюдают повышения удельного вращения. Соль растворяют в 50 мл ацетона, раствор фильтруют и вливают в 500 мл разбавленной соляной кислоты. После фильтрации и сушки получают 1,4 r вещества. После кристаллизации из хлороформа получают

0,9 r (+) б-хлор- ос, -метилкарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 198-201 С (оС) +53,2 (с 1,33; метанол).

Пример 5. Получение трет-бутилового эфира б-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты.

Смесь 2 r б-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты (полученной согласно способу примера 2) в 10 мл тетрагидрофурана при размешивании по каплям добавляют к раствору 1,4 r

l,l-карбонилдиимидазола в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь, размешивая, нагревают до температуры кипения.

Смесь в течение 1 час выдерживают при температуре кипения (образуется двуокись углерода) и затем охлаждают до

25 С. В течение 5 мин добавляют раствор 0,5 г трет-бутоксида натрия, 5 г трет-бутилового спирта и 10 мл тетрагидрофурана. Затем смесь в течение

4 час нагревают до температуры кипения, охлаждают до комнатной температуры и при сниженном давлении выпаривают досуха. Остаток распределяют между эфиром и 2 н. раствором карбоната калия. Эфирный слой отделяют, промывают экстракцией водой и сушат безводным сульфатом магния. После фильтрации высушивающего средства и упаривания эфира получают 2,2 r вещества. После кристаллизации из водного этанола получают трет-бутиловый эфир 6-хлор- аС -метилкарбазол-2-уко сусной кислоты, т.пл. 152-154 С.

П р и м. е р б. Получение 9-ацетил-6-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты

Раствор из 4 r бутилового эфира

6-xlIop о -метилкарбазол-2-уксусной кислоты (полученного согласно способу примера 5), 70 мл хлороформа, 3 мл ангидрида уксусной кислоты и одной капли концентрированной серной кисло- 8 ты при размешивании в течение 3 час выдерживают при температуре кипения.

Смесь при сниженном давлении выпаривают досуха и остаток распределяют между хлороформом и разбавленным холодным раствором карбоната калия. От10 дел яют хлороформовый слой, промывают зкстракцией водой и сушат сульфатом магния. После фильтрации высушивающего средства и упаривания эфирного раствора получают 1,9 г ацетилированного сложного эфира. Без очистки сырой продукт в течение 30 мин при размешивании выдерживают в атмосфере азота при температуре 210-220 С. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между эфиром и холодным разбавленным раствором бикарбоната калия. Отделяют водный слой и эфир повторно экстрагируют холодным разбавленным раствором бикарбоната калия. К соединенным экстрактам бикарбоната калия добавляют лед и раствор немного подкисляют 6 н. соляной кислотой. Полученную кислоту выделяют фильтрацией, промывают хо- 30 лодной водой и сушат, причем получают 0,7 г вещества. После перекристаллизации из этилацетата получают 0,5 r

9-ацетил-6-хлор- сс -метилкарбазоло

-2-уксусную кислоту; т.пл. 180-182 С. 35

Пример 7. Получение этилового эфира 6-ацетамидокарбазол-2-уксусной кислоты

Смесь из 1,8 г этилового эфира б-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарба — 40 зол-2-уксусной кислоты, 0,3 г 10%ного палладия на активном угле и 30мл: сухого ксилола в течение двух суток при размешивании выдерживают в атмосфере азота при температуре кипения.

Смесь охлаждают до 70 С, разбавляют теплым этанолом и фильтруют. Фильтровальный осадок несколько раз промывают теплым этанолом и соединенные фильтраты и промывные воды сушат при сниженном давлении, причем получают

1,6 r вещества. После кристаллизации из этанола получают 0,8 г этилового эфира 6-ацетамидокарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 208-210 С.

Пример 8. Получение .гидрохлорида этилового эфира 6-аминокарбазол-2-уксусной кислоты.

Раствор из этилового эфира 6-ацетамидокарбазол-2-уксусной кислоты (полуЧенного согласно способу примера 7) и 40 мл lн. спиртового рас †во соляной кислоты в течение 6 час при размешивании выдерживают - в атмосфере азота при температуре кипения. Раствор при сниженном давлении выпаривают 63 досуха и остаток кристаллизуют из раствора этилацетата в этаноле, причем получают 0,5 г гидрохлорида этилового эфира 6-аминокарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 231-232 С (разложение).

Пример 9. Получение рацемического метилового эфира 6-хлор- oC—

-метилкарбазол-2-уксусной кислоты.

Смесь из 1 г 6-хлор- сс -метилкарбазол-2-уксусной кислоты (полученной согласно способу примера 1), 100 мл метанола и трех капель концентрированной серной кислоты перемешивают и в течение суток выдерживают при комнатной темйературе. Раствор при сниженном давлении выпаривают досуха и остаток распределяют между эфиром . и разбавленным раствором карбоната натрия. Эфирный слой отделяют и промывают экстракцией водой и сушат безводным сульфатом натрия. После отфильтровывания высушивающего средства и упаривания эфира получают

1,2 г сложного эфира. После перекристаллизации из гексана получают 0,7г рацемического метилового эфира 6-хлор— oc -метилкарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 111-112 С.

Пример 10. Получение этилового эфира 6-хлор- ос -метилкарбаэол-2-уксусной кислоты.

Раствор 3 r 6-хлор- са вЂ,метилкарбазол-2-уксусной кислоты в 10 мл диметилформамида при размешивании добавляют к смеси 0,48 r 54,5%-ной дисперсии гидрида натрия (в минеральном масле) в 30 мл диметилформамида. Смесь в течение 1 час выдерживают при комнатной температуре и в течение 10 мин по каплям добавляют раствор свежеобразовавшегося диметиламиноэтилхлорида в 10 мп диметилформамида. Затем реакционную смесь при размешивании в течение 4 час выдерживают примерно при 70 С. Теплую смесь вливают в 300 г льда и после расплавления льда экстрагируют эфиром. Затем эфирный раствор сперва экстрагируют разбавленным раствором карбоната калия, затем водой и промытый эфирный раствор сушат безводным сульфатом магния. После отфильтровывания высушивающего средства и упаривания эфира при сниженном давлении получают 2,7 г вещества. После кристаллизации остатка из раствора эфира и гексана получают 2,1 г 2-диметиламиноэтилового эфира 6-хлор- х.—

-метилкарбазол-2-уксусной кислоты1 т.пл. 89-90 С.

Пример 11. Получение этилового эфира 6-хлор-9-этоксикарбонилметил- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты.

Раствор 1,5 г этилового эфира

6-хлор- рс -метилкарбазол-2-уксусной кислоты (полученной согласно способу

18

17 примера . 1) в 10 мп диметилформамида при размешивании медленно добавляют к смеси 0,25 r 54,5%-ной дисперсии в минеральном масле гидрида натрия в 10 мл диметилформамида. Затем

5 смесь в течение 30 минут перемешивают в атмосфере азота и в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 1 г этилхлорацетата в 5 мл диметилформамида.

Затем реакционную смесь при размеши- 0 вании в течение 7 час выдерживают о приблизительно при 60 С и затем вливают в 300 мл ледяной воды. Смесь экстрагируют эфиром, эфирный экстракт промывают экстракцией водой и сушат безводным сульфатом магния. После от!

5 фильтровывания высушивающего средства и упаривания эфира получают 1,6 r вещества. Остаток растворяют в смеси гексана и эфира и фильтруют, причем получают 1,0 г вещества; T.пл. 8087 С.

После перекристаллизации из метанола получают 0,7 r этилового эфира

6-хлор-9-этоксикарбонилметил- ос-метилкарбазол-2-уксусной кислоты, 25

87-88 С °

Пример 12. ПолучеНие метилового эфира 9-ацетил-6-хлор- сс -метилкарбазол-2-уксусной кислоты.

Раствор из 2,0 г метилового эфира 30

6-хлор- оС, -метилкарбазол-2-уксусной кислоты, 20 мл хлороформа, 1 мл ангидрида уксусной кислоты и одной капли концентрированной сернбй кислоты при размешивании в течение Зчас выдерживают при температуре кипения.

Затем охлаждают смесь, выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток распределяют между эфиром и холодным раствором бикарбоната натрия, 40 эфирный слой отделяют, промывают экстракцией водой и сушат безводным сульфатом магния. После фильтрации высушивающего средства и упаривания эфира получают 1,9 r вещества. После кристаллизации из раствора эфира и гексана получают 1,1г метилового эфира

9-ацетил-6-хлор- ос -метилкарбазол-2-

-уксусной кислоты, т.пл. 86-87 С.

Пример 13. Получение гидро- яп хлорида этилового эфира 6-диметиламинокарбазол-2-уксусной кислоты.

Смесь из 1,5 г этилового эфира

6-аминокарбазол-2-уксусной кислоты (полученного согласно способу примера 8), . 1/2 чайной ложки никеля Ренея, 100 мл метанола и 1,3 r ЗОЪ-ного водного формальдегида в течение 4 час встряхивают при комнатной температуре и 3,8 атм водорода ° Отфильтровывают катализатор, фильтрат при сниженном давлении выпаривают досуха, остаток распределяют между хлороформом и pasбавленным раствором бикарбоната натрия, отделяют хлороформовый слой, проьывают экстракцией водой и сушат 66 безводным сульфатом натрия. После отфильтровывания высушивающего срЕдства к фильтрату добавляют сухой хларистый водород. Соль фильтруют, промывают эфиром и пссле сушки получают 0,8 r вещества. Посге перекристаллизации из смеси метанола и зтилацетата получают 0,3 r гидрохлорида этилового эфира 6-диметиламинокарбазол-2-уксусной кислоты, т.пл. 129131 С.

Пример 14. Получение 6-оксикарбазол-2-уъсуснсй кислоты.

Смесь из 1 r этилового эфира 6-метоксикарбазол-2-уксуснсй кислоты, 5 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл

40%-ной водной бромистоводородной кислоты в течение 5 час выдерживают при температуре кипения и теплый раствор при размешивании вливают в 800мл воды. Смесь перемешивают в течение

20 мин и затем фильтруют, проживают водой и сушат, причем получают 0,6 г коричневого твердого вещества.

После перекристаллизации из метанола получают О, 3 r 6-оксикарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 280-28? С.

Пример 15. Получение рацемического этилового эфира 6-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты.

Смесь из 10 г 6-хлор- ас, -метилкарбазол-2-уксуснсй кислоты и 400 мл содержащего 2 r хлористого водорода этанола в течение 12 час при размешивании выдерживают в атмосфере азота при температуре кипения и затем выдерживают в течение ночи при комнатной темПературе. После добавки

50 мл бензола реакционную смесь при сниженном давлении выпаривают досуха, остаток растворяют в 200 мл этанола н затем после добавки 2г хлористого водорода раствор опять выдерживают в течение 5 час при температуре кипения. После охлаждения примерно до

50 С и добавки 50 мл бензсла, раствор высушивают; остаток растворяют в 400 мл эфира и эфирный раствор экстрагируют сначала 100 мл 0,01 М раствором карбоната калия и затем два раза по 100 мл воды. После сушки безводным сульфатом магния отфильтровывают высушивающее средство и упаривают эфир, причем получают 10,6 г (96Ъ) вещества.

После перекристаллизации из метанола получают 8,1 r этилового эфира

6-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты (74Ъ); т.пл. 106-107 С.

Пример 16. Получение 2-(6-хлор-2-карбазолил)-пропанола.

К раствору из 30 мл эфира и 0,5 r алюмогидрида лития .у течение 20 мин при размешивании по каплям добавля щ раствор 1 r этилового эфира 6-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты

509220

20

Формула изобретения

Тираж 557

Заказ 1.128/540

Подписное

Филиал ППП " Патент, г. Ужгород, ул. Проектная 4 в 80 мл эфира. Затем реакционную смесь в течение 10 час при размешивании выдерживают при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждают в ледяной ванне и по каплям добавляют 30 мп холодной воды, чтобы температура никогда не превышала

+10 С. Затем смесь в течение 1,5 час при раэмешивании выдерживают при KQM натной температуре, фильтруют и фильтровальный осадок два раза промывают по 25 мл эфира. Ссединенные фильтраты и промывные воды сушат безводным сульфатом магния. После отфильтровывания средства сушки и упаривания эфира получают 0,8 г (93,3Ъ) остатка.

После перекристаллизации продукта из бенэола получают 0,7 r (81,5Ъ)

2-(б-хлор-2-карбаэолил)-пропанола; т.пл. 170-171,5 С.

Пример 17. Аналогично способу примера 15 (-) 6-хлор- оС -метилкарбазол-2-уксусную кислоту превращают в соответствующий. этиловый эфир б-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты. Аналогично способу примера 25

16 затем оптически активный этиловый эфир 6-хлор- ос -метнлкарбазол-2-уксусной KHGJIoTbl превращают в (+) 2- (6-хлор-2-карбазолил) -пропанол; т.пл.

186-187, 5 С (бен зол); ос +20, 6 30 (с l, 81; метанол) .

Пример 18. Аналогично способу примера 15 (+) 16-хлор- ос -метилкарбаэол-2-уксусную кислоту превращают в соответствующий оптйческн ак. 88 тивный этиловый эфир 6-хлор- о .-метилкарбазол-2-уксусной кислоты.

Аналогично способу примера 16 оптически активный этиловый эфир 6-хлор— oc -метилкарбазол-2-уксусной кислоты 4Î превращают в (-) 2-(6-хлор-2-карбао з олил ) -пропанол; т. пл. 186-186, 5 С; ос), -20, б (c 1, 6; метанол) .

1. Способ получения производных карбазола общей Формулы I

Ь где К .. означает водород, галоген, Qf окси, циан, низший алкнл, оксиннзший алкил, низший а.-кокси, ацил, бензилоксн, низший алкилтио, трифторметил, карбокси, карбониэший алкокси, нитро, амино, моно- или диниэший алкиламино, сульфамонл, динизший алкилсульфамоил или дифторметилсульфоннл;

Р— галоген, окси, циан, низший алкил оксинизший алкил, низший алкдкси, ацил, ациламидо, бензилокси, низший алкилтио, трифторметил, карбокси, карбониэший алкокси, нитро, амино, моно- или динизший алкиламиносульфамоил, диниэший алкилсульфамоил или дифторметилсульфонил, или R с соседним R означает низший алкилендиокси;

Rа — группа

Х (С вЂ” А, ZI где Апредставляет циан,,окси, низший алкскси, аминонизший алкокси-, моно- или динизший алуиламинониэший алкокси или группу — d- где В означает окси, карбокси, низший алкокси, амино, оксиамино, моноили динизший алкиламино, аминониэший алкокси или моно- или диниэший алкиламинонизший алкокси;

Y и Х вЂ” водород или низший алкил;

zz целое число от 1 до 7

R — водород, низший алкил, ацил галоидзамещенный ацил, карбоксинизший алкил, низший алкоксикарбонилнизший алкил, аралкил или галогенаралкил, или если К, Х и RЭ означают водородi Y - низший алкил и Bокси или низший алкокси, то В означает водород; или их оптических изомеров или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

7 з где R — R имеют вышеуказанные

Э значения; подвергают взаимодействию с дегидрирующим соединением, например с и -хлоранилом, в среде органического растворителя, например ксилола, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль или разделением полученной изомерной смеси на онтические иэомеры известными приемавж.

2. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что процесс осуществляют при температуре кипения реакционной смеси.