Способ получения бензиламинов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНеУ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик (11)612696

I

1 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 С 87/28 (22) Заявлено 101074 (21)1963879/2065407/

/2 3-4 (23) Приоритет 19,1а з (32) 020473, 260473

Р2316,325.9 17.09.73 (3l} Р2320967,8 (ЗЗ) ФРГ

Р2346743.8 (43) Опубликовано 300476. Бюллетень № 16

Гасударственный немнтет

СОВата Инннатроа СССР на делам нзабретеннй н нтнрмтнй (ЬЗ) УДК547.554. .07(088.8) (45) Дата опубликования описания 231L77

Иностранцы

Иоганнес Кек, .Эигфрид Пюшманн, Герд Крюгер и Клаус-Рейнгольд Ноль (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Д-р Карл Томэ ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ВЕНЭИЛАИИИОВ

О)-сВ -м

Е А сп,-м"

X y

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе бензиламинов, которые обла дают биологической активностью и мо гут поэтому найти применение в меди цине в качестве фармакологических препаратов.

Известны производные бенэиламинов, которые обладают биологической активностью, в частности известен способ получения аминогалогенбенэнламинов общей формулы где один иэ Х или У вЂ” хлор или бром, а другой — незамещенная амино-, группа;

%и." вЂ, прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный ациклический алифатический углеводороднь(й радикал с 1-6 атомами углерода или цнклоалкнлт аралкил или арил или вместе с атомом азота образуют 5или 6-.членное гетероциклическое кольцо, которое может быть также замещено алкнлом с 1-6 атомами углерода ,или их солей. заключающийся в том, что галогеннитробензиламнн общейЗормулы где " и 1 (имеют указанные выше значения; один из 2 или А — нитрогруппа, а другой -"хлор нли бром, 10 подвергают восстановлению с последую1щим выделением целевого продукта известными методами.

Однако отсутствуют сведения о спо собе получения бензиламинов общей

ig формулы 1

R Снз-М,,Вз

1 Rg (Иа ), 0Н

Ю где Наа — хлор или бром;

М, — водород, хлор нли бром)

3z — разветвленный алкил с

3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильными груп25 нами, илн группа формулы 1а

512696 где — водород, оксигруппа илн алкил с 1-4 атомами углерода; и — целое число 0,1 или 2;

A и  — водород или вместе образуют группу (R s - — М r )

5 где — водород или низший алкил с 1-2 атомами углерода — целое число 1 или 2; — неразветвленный или

4 разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода или циклоалкил с 3-4 атомами углерода, или водород, в случае, если н имеет укаэанные вьме значения кроме водорода, или

16

- разветвленный алкил с

3-5 атомами углерода, который может быть замешен 1-3 гидроксильными грум памиt - целое число 1 нли 2, обладающих высокой биологической активностью.

Предлагают способ получения бенэнламннов общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы П

"„Ф

Где Нщ6,% %э и 6 -. имеют указан

Мыэ вааае значениями

Ъ формил или ацеунл, нли

4 указанные.эмае для Rj значения

Ъ4- водород млн остаток карабоново» кислоты, подвергают восстановлению одним мз известных способов.

-40

Восстановление осуществляют преимущественно каталмтическм возбужден hase водородом в случае, если %aossaчает атом водорода млм водородом в момент выделенмя, полученные, например, взаммодействмем щелочного метал ла э спирте, например взаимодействием натрия с этамолом, при температурах

Между комнатной м, точкой кипения при меняемого растворителя. Восстановление яя . предпочтительно проводить комплексным гмдрмдом металла, например Ооратом натрия в пирмдмне илм алюмогидридом лития в простом эфире илм тетрагидрофуранв., Если в соединении общей форму- ® лы П >4 означает форммл или ацетил, эту группу прм восстановлении одневременно восстанавливают совместно в

ОООтввтотэующую алкильную ГоуППу И/ИЛВ радикал карбОнОИОй кислОты, то его во время реакции отщепляют в случае, если восстановление проводят с водородом в момент выделения или с комплексным гидридом металла.

Используемые в качестве исходных соединений бензамиды общей формулы Ц получают, например, взаимодействием галогеннда кислоты с соответствующими аминами, н в,случае необходимости последующего ацилирования.

Целевые продукты выделяют известными методами в свободном виде. Соединение общей формулы I с органичес" кими или неорганическими кислотами могут быть переведены в их соли. В качестве кислот используют такие кислоты как соляная, фосфорная, бромистоводородная, серная, молочная, винная или малеиновая кислоты.

П .р и м е р 1. N -этил- К -циклогексил-3,5-дибром-2-оксибензиламин.

0,4 г;N-этил- N --циклогексил-3,5-дибром-2-оксибенэамида в течение

5 час кипятят с 0,12 r боргидрида натрия в 20 мл сухого пиридина. Для разложения избыточного боргидрида натрия добавляют ацетон пиридин затем отгоняют в вакууме, остаток аэ еляют на воду и хлороформ, хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток для очистки хроматографируют над силикагелем с уксусным эфиром. ПолучаЮт масло, которое растворяют в этаноле н соляной кислотой в этаноле переводят в гидрохлорид < --этил- Й-циклогексил"3,5-цибром-2-оксибензиламиНа, т.пл. 193-194 С (разложение) °

Пример 2. Й-этил- И-цикло- гексил-3,5-дибром"2-оксибенэиламин

1 г g-этил- Й -циклогексил-3,5дмбром"2-окснбензиламида в течение

1 час кипятят с 0,17 r алюмогидрида

Лития в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана, охлаждают, осторожно смешивают водой, отделяют осадок, вываривают его тетрагидрофураном, объеди няют раствор тетрагндрофурана и сгущают в вакууме. Остаток разделяют на воду и на хлороформ, хлорофомную фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают .в вакууме. Получают масло., которое растворяют в этаноле и соляной кислотой в этаиоле,,переводят в гндрохло рид П -этил-,й -циклогбксил-3,5-дибром-2-окснбенэнламнна,.:т .пЛ. 193-194 С (разложением) .

Пример З..м-этил- Й-цикло:гексил-3,5-днбром-2-оксибензиламин

2,25 г 2- ацетокси-,й-этил- М -циклогексил-3,5-дибромбенэамида растворяют в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и, размешивая вкапывают суспензию из

0,8 r алюмогидрида лития в 120 мл. абсолютного тетрагидрофурана. Смесь в течение 75 мин кипятят, затем охлаж" дают примерно до 10 С н смешивают с водой ° Образовавшийся осадок отделяют и один раз промывают тетрагидрофуранбм.

Объединенные водосодержащие растворы тетрагндрофураиа с целью удаления органического растворителя сгущают. По- лученный таким образом водный раствор

512696 три. раза экстрагируют хлороформом, объединенные хлороформные экстракты сушат над сульфатом натрия и сгущают.

Получают Й -этил- М -циклогекснл-3,5дибром-2-оксибенэиламин в виде масла, которое растворяют в этаноле и соляной кислотой в этаноле переводят в гидрохлорнд, т.пл. 193-194 С (разложение).

Пример 4. 3 5-днбром-2-оксн- М-(транс-4-оксицйклогексил-бен- f(} зиламин получают восстановлением

3,5-дибром-2-окси- %†(транс-4-оксициклогексил)-бенэамнда алюмогидридом лития по примеру 2. Т.пл. гндрохлорнда 212-218- С (разложение). 15

П р н м е р 5. 3,5-Днбром-2-окси-М вЂ (транс-4-окснцнклогекснл)-бензиламкн получают восстановлением

2-ацетокси-3 5-дибром-.Й-(транс-4-оксициклогексил)-бенэиламкда алюмогидркдом лития аналогично примеру 3.

T.ïë. гидрохлорида 212-218 С (разложение).

Пример 6. 3,5-Диброи-4-оксн",Й "(цис-оксицикЛогекскл)- бензиламин получают восстановлением

3 5-дибром-4-окси- Й-(цис-3-окскциклогексил)-бензамида алюмогндрндом лития по примеру 2. Т.пл. гидрохлорида 216-218 С (разложение).

Пример 7. 3,5-Дибром-4-оксиЙ -(цкс-3-оксицкклогексил)-бензиламин получают восстановленкем 4-ацетокси-3,5-дибром- hl -(цкс-3-оксициклогексил)-бенэамида алюмогидридом лития по примеру 3. T.ïë. гидрохлорида 216-218 С (разложение).

Пример 8 ° 3,5-Диброи»4"окси. Й -(транс-3-оксициклогексил)- бензиламин получают восстановлением 3,5-дибром-4-окси- Й -(транс-4-оксицикло- ® гексил)-бензамида алвмогидридои лития по примеру 2. T.ïë. гидрохлорида 215-215,5 С (разложение).

Пример 9., 3,5-Диброи-4-окси Й -(транс-3-оксициклогексил)-бензил- 45 амин получают восстановлением 4-ацеток- си-3,5-дибром- >-(транс-3-оксициклогекскл)-бензамкда алюмогидридом лития аналогично прйиеру 3. T,ïë. гид рохлорида 215-215 5 С . (Разложение). .®

Пример 10,".3,5- Дйбром-2-окси-трет.-пентилбензйламик.

0,8 r 3,5-Дибром-2 -окси»,Й -трет ° « пентилбензамида с 0,3.г боргидрида натрия в 30 мл сухого пиридина в те- ß5 чение 5 час кипятят с обратным холодильником. Для разложения Гйэбыточного боргидрида натрия добавляют небольшое количество ацетона и пиркдин отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в горячем 2 н. растворе соляной кислоты, фильтруют, подщелачивают

2 н. раствором аммиака и три раза экстрагкруют хлороформом путем встряхивания.Органическую фазу сушат суль,фатом натрия и сгущают. Для дальнейшей очистки сырой продукт хроматографируют хлороформом уксусным эфк» ром (2:1) с силикагелем. Полученное основание растворяют в небольшом количестве ацетона, подкисляют соляной кислотой в этаноле и гндрохлорид

3,5-дибром-2-окси-трет..пентнлбенэи- ламина путем добавления простого эфира доводят до кристаллизации, Т.пл.

202-206 С (разложение из воды).

П р н м е р 11. Й -Этил- Й -циклогексил-3,5-дибром-4-оксибенэиламии получают восстановлением N-этил-,Й- — Й-циклогексил-3,5-дкбром-4-оксибензамида алюмогидркдом лития по примеру 2. Т.пл. гндрохлорида 180181ОС (разложение).

Пример 12. 3-Бром-2-оксиЙ вЂ (транс-4-оксицкклогекснл)-бенэи- ламин получают восстановлением 3-Ором

-2-пропионилокси- Й вЂ (транс-4-бксициклогексил)-бензамида алюмогидридом лития по примеру 3. Т.пл. гидро" хлорида 194-196 С (разложение).

П р и и е р 13. 3-Бром-5-хлор- Й-циклогексил-4-окси- N;-иетилбекэилаиин получают восстановлением

3-бром-5-хлор- .Й -циклогексил-4-окси — М -иетилбензамида алвмогидркдом ли тия по примеру 2. Т.пп. 136-138 С.

Пример 14. 3,5-Дибром- И†(диокси-трет.-бутил)-2-оксибеизиламин получают восстановлением 3,5-дибром-,Й -(диокск-терт.-бутил)-2-окси» бенэамида алюмогидридом лития по примеру 2 ° T.нл. 187-189 С.

П р и и е р 15. 3,5-Дихлор-.й

-(диокси-трет. -бутил)-4-оксибензиламин получают восстановлением 3,5-дихлор-(4 -(диокси-трет.-бутил)-4-окси бенэамида алвиогкдридом ластик по. примеру 2. Т.пл. гкдрохлорида 166169 С (разложение).

Формула изобретения

1. Саосо0 полученкя бенэиламиков общей формулы I

1 CRgy <

В ов где Най — хлор кли бром!

М вЂ” водород; яйор" и&и бром1 .,В разветвленный алкил с

3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильныии груп,памк или группа формулы la

51269б

Составитель Т. Власова

Редактор «Тд Рыбалоуу Техред И.Левицкая Йо цектоц Н.Еовалева

Заказ 752/549 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

„gg3>035c Москва Ж-35с Раушская наб 8 4 5 филиал ППП Патент i г. ужгород., ул. Проектная, 4 где — водород, оксигруппа или алкил с 1-4 атомами углерода — целое число 0,1 или 2 водород или вместе обра 6 эуют группу (в - - вз), гдето R<- водофод или низший алкил с 1-2 атомами углерода

tn - целое число 1 или 21

%4 — нераэветвленный или раэ )0 ветвленный алкил с 1-4 атомами угле» рода, алкенил с 2-4 атомами углерода или циклоалкил с 3-4 атомамй угле рода, или может быть водородом, в случае, если Ж имеет указанные вы- )6 ше значения, кроме водорода, нли М

2 разветвленный .алкил! с 3-5 атомами углерода, который может бить замещен 1-3 гидроксильньвюи группами;

6 — целое число 1 или 2, илн,з) их солей, о т л и ч а ю щ н и с ÿ тем что соединение общей формулы И

„ -с-м, 1 у Rg 26 (иа1) ок где Исфб, В, М и C — имеют укаэанные выше значейия) — формил или ацетнм., укаэанные выае для

М4 » »значения

% — водород или остаток карбоновой кислоты подвергают вос1становлению одним из известных методов с последующим выделением целево- го продукта известным способом в сво" бодном виде или в виде соли.

2. Способ ио п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в растворителе, например пиридине, простом эфире или тетрагидрофуране.

3 ° Способ по пп.1,2 о т л и ч а юшийся тем, что процесс восстановления проводят каталитически в случае, если Й4 — водород, каталитически.или комплексным гидридом метал ла, в случае, если Ф: — водород или остаток карбоновой кислоты, при температуре до точки кийения примененного растворите я.

Приоритет по приэнакаМ фФ@473 при Н)1 -хлоР или бром

В1 -aoWVOZti хдор Илн бром

-группа формулы (а,;

З и 11 -(ИСХОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ формулы и ) -, неразветвленный или Раэ ветвленный алкнл с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода илн циклоалкил с 3-4 атомами углерода, илн водород; (, -целое число 1 или 2

260473 при 9 -(исходное соединение формулы П ) - формил нли ацетил; я (исходное соединение формулы П) — водород или остаток карбоьовой кислоты;

17.09.73 при )(— разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильными группами.