Способ получения 11а-дегалоидированных производных 6- метилентетрациклинов

 

1ц1 Я2698

Союз Советских

Социалистических

Реслуолик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл Р С 07С 103/19 (22) Заявлено 04.06.74 (21) 2035053/23-4 (23) Приоритет — (32) 21.06.73 (31) 372308 (33) США

Опубликовано 30.04.76. Бюллетень ¹ 16

Государственный комитет

Соввта Министров СССР (53). УДК 547.582.4.02 (088.8) ло делам нзоорвтений и открытий

Дата опубликования описания 02.12.76 (72) Автор изобретения

Иностранец

Герман Фаубл (США) Иностранная фирма

«Пфайзер Инк.» (США) (71) 3 явитоль (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ )1а-ДЕГАЛОИДИРОВАННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 6-(ЙЕТИДЕНТЕТРАЦИКЛИНОВ

Данное изобретение относится к новому способу дегалоидирования 11а-галоид-6-деметил-бдеокси-б-метилентетрациклинов, с образованием соответствующих 6-деметил-б-деокси-6-метилентетрациклинов (именуемых далее б-метилентетрациклинами), которые служат промежуточными продуктами для синтеза тетрациклиновых антибиотиков.

В соответствии с известными способами дегалоидирование 11а - галоид-6 - метилентетрациклинов осуществляют, например, действием цинка в уксусной кислоте, сульфитов и гидросульфитов, каталитическим дегалоидированием или электрохимически и т. д, Недостатками указанных способов являются низкий выход б-метилентетрациклинов, образоваш1е побочных продуктов, сложность их отделения, значительная стоимость оборудования (в случае электрохимического способа).

Цель настоящего изобретения состоит в упрощении процесса дегалоидирования и увеличении выхода продукта, Поставленная цель, согласно данному изобретению, достигается тем, что для дегалоидирования 11а - галоид-б-метилентетрациклинов используют по крайней мере эквимолекулярное количество фосфористого соединения, выбранного из группы, состоящей из вторичных фосфинов, третичных фосфинов и третичных фосфитов.

Особенно предпочтительны фосфористые соединения формулы 1 или 11

5 где й» R, R, Rs R6 означают алкил с числом атомов углерода от 1 до 10, циклогексил, бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный метнлом, метоксилом или галондом, Кз означает атом водорода или принимает значения, указанные для Rk.

Реакцию осуществляют в среде растворителя (вода, спирты, низшие кислоты, диоксан, ароматические углеводороды и т. д.) в широ20 ком интервале температур (от 20 С до температуры кипения растворителя). Молярные соотношения реагентов составляют от 1:1 до 1:5 в пользу дегалоидирующего агента.

Строение полученных соединений подтверж25 дают данными физико-химического анализа.

Пример 1. Паратолуолсульфонат 6-деметил-6-деокси-б - метилен-5 - гидрокситетрациклина.

К перемешиваемому раствору паратолуолсульфоната 11а-хлор-6 - деметил-6 - деокси-6метнлен-5-окситетрациклина (6,4295 г) в диметнлформамиде (12 мл) и бензоле (7 мл) при комнатной температуре добавляют трифенилфосфин (3,9343 г). Смесь нагоевают при 90 С

50 мин, затем охлаждают и выливают в бензол (375 мл). Осадок отделяют, промывают этнловым эфиром ы сушат, Получают 4,27 r (70 6%) продукта, Пример 2. 6-Деметнл-6-деокси-6-метилен5-окситетрациклин получают при использовании пе11 ечисленных ниже дегалоидирующих агентов, как указано в примере 1, но без нагревания реакционной смеси, Дегалоидирующие агенты: (С Н) Р, (С Н) РН (2"СIС Н4) Р, (2-С104Нв)УРН, (3-С1С Н4) (2-CHsCeHs)aPH (4-CIC,Í,),Ð, (С,Н,) (4-СН,C,Í,) РН, (2-СНзОСвНа)зР, (2-СНз0CВН ) РН, (3-СНфСф Нф)фР 3 (СНД)ф(С,Н,)Р 3 (4-СН Сф Н ф) ) (СН,),(4-СН,OC,Н,)Р, (C,Н„),Р, (4-(.Н,С,Н )а (СН,),Р, (С,Н„),Р, (С„Н„)Р, (С,Н,) (С,Н,)Р, (С,Н,),(С,Н,) 1, (С„Н„)(С,Н),Р, (С,Н,) О, (4-ВгС,Н,), Р> (4-FC,Н,),Р, (СН,),PH, (n — C Í,),PÍ.

Пример 3. Сульфосалицилат 6-деметил6-деокси-6-метилен-5-окситетрациклина.

А. Метанольный раствор три-(и-бутил) -фосфина (0,62 мл) добавляют при комнатной температуре к гидрохлор иду l lа-хлор-6-деметил6-деокси-6-метилен-5-окситетрацнклина (1,586) в метаноле (15 мл) и смесь перемешивают

20 час. Одну треть реакционной смеси обрабатывают раствором сульфосалициловой кислоты (1 мл 1 М водного раствора), перемешивают 15 мин и продукт отфильтровывают (0,424 г, 61%).

В. Повторение процедуры, но с применением трифенилфосфина, вместо три- (и-бутил)„фосфина, дает такой же результат.

Пример 4. Гидрохлорид 6-деметил-6-деокси-6-метилен-5-окситетрациклина.

Из оставшихся двух третей, реакционной смеси примера 3 после трехдневного стояния осаждается твердое вещество, Осадок отфильтровывают, промывают бензолом и высушивают, Получают 0,658 г (69%) продукта.

1I р и м е р 5. Сульфосалицилат 6-деметил6--деокси-б-метилен-5-окситетрациклина.

А. К раствору гидрохлорида lla-хлор-6-деметил-6-деокси-6 - метилен-5 - окситетрациклина (2,052 r) в водном ацетоне при комнатной температуре добавляют трис-(4-метоксифенил) -фосфин (1,61 г) в течение б мин. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме, добавляют метанол (20 мл), а затем 10%-ный метанольный раствор салициловой кислоты, Смесь перемешивают 4 час, охлаждают до 15 С, Осадок отфильтровывают, 512ф98

4 а промывают холодным метанолом (2)(5 мл) и высушивают в вакууме.

Получают 2,54 г (96,2%) продукта.

Пример 6. Следуя методике примера 5, 5 превращают в 6-метиле тетрациклинь| пере- численные ниже 11а-галоидо-6-метилентетрац и.клины;

6-Метилентетр а цикл ни Соль

7,1! а-дихлор-5-окси Хлористоводородная

11а-Хлор Хлористоводородная

7,11а-дихлор Хлористоводородная

11а-хлор-5-окси

11а -хлор-5-окси Фтористоводородная

11а-хлор-5-окси Ацетат

11а-хлор- Цитрат

7,11а-дихлор Бензоат

11а-бром Бромид

7-хлор-14а-бром Бромид

20 l la-хлор-5-ацетокси Тозилат

11а-хлор-5-формил- Тозилат оыи

11а-хлор-5-бутирил- Тозилат окси

25 11а-хлор-5-октаноил- Тозилат окан

l l а-дихлор-5-ацетокси Тозилат

11а-дихлор-б-гексано- Хлористоводородная илокси

Пример 7. Гидрохлорид 6-деметил-6-деокси-6-метилен-5-окситетр аци клина.

Процедуру примера 5 повторяют с применением 4,2 ммоль диметилфенилфосфина вместо трис-(4-метоксифенил) -фосфина.

35 Получают 1,598 г (84%) продукта.

Пример 8. Сульфосалицилат 6-деметил6-деокси-5-метилен-5-окоитетрациклина.

Смесь триэтилфосфита (3,82 г, 23,0 мм) я

l la-хлор-6 - деметил - 6- деокси-6 - метилен40 5-окситетрациклина паратолуолсульфоната (3,214 r) в этаноле (34 мл) нагревают 1 час, охлаждают до комнатной температуры, после чего перемешивают 3 час и охлаждают до 0 С.

Осадок отфильтровывают. Фильтрат обраба4 тывают сульфосалициловой кислотой (20 мл

10%.ного водного раствора) и перемешивают ночь при комнатной температуре. Продукт от фильтровывают, промывают холодным метано-. лом и высушивают в вакууме {2,163 r, 73%).

Дополнительно извлекают из фильтрата

0,148 r продукта. Общий выход 2,311 г (78%).

Пример 9. Процедуру примера 8 повторяют, с применением вместо триэтилфосфита перечисленных ниже дегалогенирующих агентов. В каждом случае получают 6-деметил-6деокси-6-метилен-5-окситетрациклин.

Дегалоидирующие агенты; (СН,О),Р, (С,Н,О),Р, (изо-С,Н,О),Р, (С,H,О), (н-С,H О) Р, (4-CIC,Н,О),Р, (2-CH,OÑ,H,О),Р, (4 СНаСе Н О) Р (Се На10)з Р1 (СН,О),(СВН10) Р, (СН,О) (С,Н,О),Р, (С, Н„О),Р, 8 2()!)8

Формула изобретения

31.

ВгP

113

Составитель Б. Чернов

Редактор П. Герасимова Техред 3. Тараненко Корректоры: В. Петрова и О, Даиишева

Заказ 2899!1 Иэд. № 1401 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д, 4!5 типография, IIp, Савинова, 2

ППП,Патент Заи. 568

Г1 р и м е р 10. Сульф )cплицилат 6- 1cìcTIIë6-дсокси-6 мстил II-5-ок итетрациклина.

Смесь пар гголуолсульфоната !1а-хлор-6-дсметил-6-дсокси-6-метилеп - 5-окситетрациклина (2,927 г), метанола (30 мл), воды (4 мл) и трифенилфосфина (1,205 г, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота

3 час. Добавляют метанол (18 мл), раствор сульфосалнцнловой кислоты (20 мл 10/о-ного раствора) и, тщательно перемешав, оставляют на 18 час кристаллизоваться. Продукт отфильтровывают, промывают холодным метанолом (0--5 С) и сушат. Выход 2,671 r (88фз).

Пример 11. К раствору гидрохлорида

11а — хлор-6 - деметил-6 - деокси-6 - метилен-5окситетрациклина (257 мг) в метаноле (1,5 м) в атмосфере азота добавляют дифенилфосфин (272 мг). Смесь перемешивают 28 час и затем упаривают досуха в вакууме. Масл",.нистый остаток промывают эфиром (3)(1 мл), растворяют в метаноле (0,32 мл), добавляю1 водный раствор сульфосалициловой кислоты (0,16 мл) и перемешива1от в течение ночи. Смесь нагревают до 38 — 40 С и концентрируют до объема

0,5 мл продуванием горячей струи азота. Центрифугируют, суперпатант отделяют пипеткой и кристаллы> промывают эфиром (1 мл). Недосадочную жидкость пропускают через колонку с амберлитом JR-45 (ионообменную смолу встряхивают в 1 н. метанольной соляной кислоте, загружают в колонку и тщательно промывают метанолом). Пропускают через колонку надосадочную жидкость, элюат собирают и упаривают досуха в вакууме. Остаток извлекают минимальным объемом эганола и р гствор уиприса1от досуха в вакууме, Выход

1 5 м г (45,4 о/ ) .

1. Способ получения 11а-дегалоидированных производных 6-метилентетрациклинов путем реакции 11а-галоид-6-метилентетрацикли10 на с дегалоидирующим агентом в растворителе, с последующ41м выделением целевого продукта известными приемами, о т л и ч а ю щ и йся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта, 11а-га15 лоид-6-метилентетрациклиновое соединение подвергают реакции по крайней мере с эквимолярным количеством фосфористого соединения, выбранного из группы, состоящей из вторичных фосфинов, трети IIIIIx фосфинов и тре20 тичных фосфитов.

2. Способ по п. 1, о тл и ч а ю шийся тем, что фосфористое соединение выбирают из группы соединений формулы 1 нли II

М где Кь Rr, R4, 14 и Кв означают алкил с чис30 лом атомов углерода от 1 до 10, циклогексил, бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный метилом, метоксилом или галоидом, и

R> означает атом водорода или принимает значения, указанные для Rl.