Способ получения бензиламинов

 

ОП ИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик (р97 (61) Дополнительный к патеиту— (22) Заявлено 06,03.74 ("1) 2003605/23 — 4

09.03.73

28.07.73

28.07.73

ФРГ (51) Ч. K. С07 С 87/60 (23) Приоритет — (32)

P 23 11 637.2 (31) Р 23 38 408.9 (33)

P 23 38 409.0 (43) Опубликовано 30.04.76.

Государственный камнтет

Совета Мнннстрвв СССР оо делам нзобретеннй и открытий

Бюллетен;, Л 16 (5 i ; L K 547 5 54 07 (088.8 (45) Дата опубликования описания 22.11.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Иоганнес Кек и Герд Крюгер (ФРГ) .

Иностранная ф ирма

"Д-р Карл Томэ ГИЯС (ФРГ} (71) Заявитель (S4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛАМИНОВ

Сн -м, я

R, HHg

Ма1 где и н Ят — низший алкил с 1 — 5 атомами углерода, циклоалкил, аралкил или арил, или R u йт вместе-с-атомом азота образуют гетероцикли10 ческое кольцо, которое может быль замещено низшим алкилом с 1-5 атомами углерода;

Наь — хлор или бром, или нх солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

На1

Щ Х

Ас

На{

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения бензиламинов, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известны различные способы получения бензиламинов общей формулы .

В .

1 г1 т сн -м

11 (011 т) д A к со-в, 1

s з где HaE — хлор или бром;

R< — водород или галоген;

Яе — водород, прямой или разветвлппь и алкил или алкенил, окси алкил, алкоксиалкил, диалкнламиноалкил или циклоалкил или замещенный или незамеще нный арил;

Вв — окси- или алкокснгруппа, или свободная или замещеннал аминогруппа;

Ва и R> — водород или ацил; п — целое число 1, 2 или 3, обладающих биологической активностью.

Известен также способ получения бензилам нов общей формулы

На1 где На ьимеет в ьппеуказалные значения;

Х вЂ” хлор нлн бром;

Ac — ацилгруппа, подвергают взаимодействию с амином формулы

512697

В и-м" в г где В и Rг имеют)вышеуказанные значения,с последующим гидролизом получаемого соединения.

Однако известный способ является многостадийным.

Предложен способ полугения бензиламинов 06. щвй формулы 1 где На Ф- хлор илн бром;

Rг,— водород, хлор илн бром;

R — водород или низший алкил е 1-3 атомами углерода;

R3 — циклогексил, оксициклогексил, изопропиламинокарбонилметнл или морфолинакарбонил метил;

R< — водород или бензоил, взаимодействию с амином общей формулы ,Eg ИМ - 3

3 г де В2 и пэ имеют вьцпеуказаггггые зггачевняе подвергают соединение общей формулы (,", Кг

CMg-Х НИВ4 где Иав, Вг и В» имвггв ЭЫ1пеукамгшыа зна. чения;

Х-ацилгруппа, нвгтример ацетоксн-, бутирилокси, бензоилокеи- или 4 - хлорбензоилокагруппа, или группа — О-SQ> — Rq, -где R> — мвтилнли 4 - метилфени рупна, или если г14 — водород, Х вЂ” хлор, бром или йод.

Взаимодействие целесообразно проводить и органическом растворителе, таком как зтаиол, прос. той эфир, ацетон, тетрагидрофуран, бензол, диок. сан, хлороформ или четыреххлорнстый углерод, в случае необходимости в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия или гидроокись натрия, в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин или пиридин, предпочтительно в избытке примененного амина общей формулы l I и в зависимости от реакционной способности радикала Х при температурах между — 70 С и +200 С,гПри использовании третичного органического осиовагия или избытка амина общей формулы В они одновременно могут быль применены как растворитель. Взаимодействие можно проводить и без растворителя, Если Х означает атом галогена, то взаимодействие проводят предпочтительно при температурах между 0 и

100 С, если Х означает 4 - метилфенилсульфонил окскрадикал, то взаимодействие проводят предпочтительно при температурах от — 7 0 до +50 С, и если

40 Пример 2. 2- Амико - И - циклогексил - 3,5

° дибром - М - метилбензиламин.

10,0 г 2 ° амино ° 3, 5 - дибромбензилспирта с

100 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты нагревают до 100 С, После охлаждения разбавляют водой, отсасывают выделившееся вещество и промывают водой. Затем с 8,7 г N - метипциклогексиламина и 50 мл этанола в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником. Раствор сгущают досуха.

Остаток растворяют в 30 мл этанола и подкисляют соляной кислотой в этаноле. При этом выкристал. лизовывается гидрохлорид. Выход составляет 9,6 r (65,8% от теории); тлл. 232 — 235 (разложение).

Пример 3. 2- Амино - N- циклогексил - 3, 5- дибром - N - метилбензиламин,,7,0г 2 - амино - 3, 5 - дибромбензилспирта и

1,4 г гидрида натрия (50% — ная дисперсия в масле) в 200 мл абсолютного простого эфира и 100 мл абсолютного тетрагидрофурана в течение 6 час, размешивая, нагревают с обратным холодильгиком.

Затем охлаждают ло -70 С и по каплям добавляюг

1Î

4

Х означает органический ацилоксирадикал, то взаимодействие проводят предпочтительно при температурах между >80-170 С.

Примененные в качестве исходных продуктов соединения общей формулы ill получагот из соответствующих бензилспиртов, которые со своей стороны получают путем восстановления соответствующих альдегидов с бораном натрия, путем взаимодействия с соответствующей галогеноводородной кислотой, или с соответствующим галогенидом сульфокислоты в присутствии гидрида натрия, или с соответствующим тионилгалогенидом или с соответствуюгдим галогенидом кислоты в присутствии пиридина. Полученные исходные вещества общей формулы ill могут быть использованы и без предварительного изолировагпгя.

Целевые продукты выделяют извеспгыми методами в свободном виде или получипгые соединения общей формулы могут быть переведены органическими или неорганическими кислотами в соли. В качестве кислот можно использовать соляную бромистоводородную серную, форсфорную, молочную, лимонную или ыалеигговую кислоты.

Конечные продукты получают с хорошими выходами до 89%.

Пример 1. 2- Анино - И - циклогексил - 3, 5- дибром - И - мвтилбензиламин.

10,6г 2 - амино - 3, 5 - дибромбензилспирта растворяют в 50 мл тионилхлорида и оставляют стоять в течение ночи. Затем при температуре 25 С в вакууме сгущают досуха. К остатку добавляют

10,1 r N - метилциклогексиламина в 50 мл абсолютного этанала и в течение 1 час нагревают с обратным холодилыпгком. Раствор сгущают досуха. Остаток растворяют в 30 мл этанола и подкисляют соляной кислотой в этаноле. При том выкристаллизовывается гидрохларнд. Выход составляет 12,6 г (85,7%) от теории); т,тгл. 232-235 С (разложение).

512697

4,75 г хлорида n - толуолсульфоновой кислоты в

100 мл простого эфира. Затем медленно нагревают до -30 С и снова охлаждают до — 70 С. Затем добавляют 5,7 r N - метилциклогексиламина, удаляют охлаждающую ванну и продолжают размеппгвать до тех пор, пока реакционная смесь не достигнет колшатной температуры. Экстрагируют два раза путем встряхивания с водой и органическую фазу сгущают досуха. Для очистки хроматографируют на колонне с силикагелем хлороформом (уксусным эфиром (10:1). Соответствующие фракции сгущают, остаток растворяют в этаноле и обрабатывают соляной кислотой в этаноле вьщеляют гидрохлорид. Выход 2,8 г (27,2% от теории); тлш. 232 — 235 С (разложение). !

;При ме р 4. 2- Лмино - 3, 5- дибром - N-(транс - 4- оксицнклогексил) - бензиламин; тлл. гидрохлорида 233 — 234,5 (раэложение) . Получают оиз 2 - амнно - 3, 5 - дибромбензклового спирта, тионилхлорида и транс - 4 - аминоциклогексанола аналогично примеру 1.

Пример 5. 2 - Амнно - 3, 5 - дибром - N(транс - 4- окснцнклогексил) - бензнламин. Точка плавления гидрохлорида 233-234,5 С (разложение). Получают из 2- амнно - 3, 5 - ддбромбензилового спирта, бромнстоводородной кислоты н транс- 4 - аминоцикпогексанола аналогично примеру 2.

П р н и е р б. 2 - Амино - б - хлор - M- метил- и - (морфолннокарбоннлметил) - бензиламнн; тлл. 1 16-118 С, Получают из 2 - амино - б«хлорбензнлспнрта, тнонилхлорида и морфолнда саркознна аналогично примеру 1.

П р и м е p7. 2- вмино - б- хлор - и - метил - И(морфолинокарбоннлметил) -, бензиламин, тял. Иб-118 С. Получают из 2 - амино - бхлорбензилспирта, 48%-ной броьпгстоводородной кислоты н морфолида саркознна аналогично примеру 2.

Пример 8. 2- Амнно - N - цяклогексил - 3, 5- дибром - И - метилбензиламнн.

4,2 r (0,01 г моль} 2 - амино - 3, 5 - днбромбензилового эфира и - хлорбензойной кислоты с

5,7 r (0,05 моль) и - метилцнклогексиламина в течение 2,5 час кипятят с обратным холодилыыком (масляная ванна, 165 С,) после охлаждения растворяют в простом эфире, три раза экстрвгируют путем встряхивания с водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, сгущают, остаток растворяют в абсолютном этаноле, подкисляют соляной кислотой в этаноле и добавлением простого эфира оканчивают кристаллизацию гидрохлорида 2 - амино - N- цнклогексил - 3, 5 - добром - М - метилбензиламина, Выход 3,7 r (89,7% от теории); тлл. 232 — 235 С (разложение).

Пример9,2- Амино- N- циклогексил- 3, 5- дибром - N - метилбензиламин. Точка плавления гидрохлорида 232 — 235 С (разложение). Получают из 2 - амико - 3, 5 - дибромбензилового эфира уксусной кислоты и N - метилцикпогексилгмнна аналогично примеру 8.

45 6 - хлор - И - метил - N - (морфолинокарбонил50

55 бО

5 о

Пример 10. 2 - Амино - N - циклогексил - 3, t

5 - дибром - N - метилбензиламин; т.нл. 232-235 С (разложение). Получают из 2 - амиио - 3, 5 дибромбензилового эфира масляной кислоты и N-метилпнклогексиламина аналогично примеру 8.

Пример 11. 2- Амина- N- пнклогексил- 3, 5 - дибром - N - метилбензиламин; т.пл. гилрохлорида 232 — 235 С (разложение). Получают иэ 2-амино - 3, 5 - дибромбензилового эфира бенэойиой кислоты и N - метилциклогексиламииа аналогично примеру 8.

Пример 12. 2 - Амино - 3, 5 - дибром - N ° (транс - 4- оксициклогексил) - бензиламии); т.пл. гидрохлорида 233 — 234,5 С (разложение). Получают из 2 - амино - 3, 5 - днбромбенэилового эфира масляной кислоты и транс - 4 - амииоциклогексанола аналогично примеру 8.

Пример13.2Амино- 3,5- дибром- N- (транс-4оксипиклогексил) - бензиламин; т.пл. гидрохлорида 233-234,S С (разложение). Получают иэ 2

° ажио - 3, 5 - дибромбеиэилового эфира бенэойиой кислоты и транс - 4-,аминопиклогексанола аналогично примеру 8.

П р н м е р 14. 2- Амино - 6- хлор - N - метил- М - (морфолннокарбонилметил) - беиэиламин; т.пл. 116-118 С. Получают из 2 - амино- 6- хлорьбензнлового эфира бензойной кислоты и морфолида саркоэина аналогично примеру 8.

Пример 15. 2-Бензоиламино- 6- хлор-N. метил° И - (морфолинокарбонилметил) - бенэиламии. 2 г и (00055 моль) Й, О - дибензоил - 2 - амино - 6хлорбензилового спирта и 5 r (0,0316 моль1 иорфолида-саркозина в течение 1 час нагревают ло

140 С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 50мл воды и экстрагируют уксусным эфиром, Экстракт уксусного эфира промывают водой и насыщенным раствором гидрокарбоната калия, сушат над сульфатом магния и в вакууме упаривают. Остаток от упариваиия хроматог рафируют в системе хлороформ-метанол (19:1) на колонне с .силнкагелем. Получают 1,75 г сырого продукта, из которого после кристаллизации из простого эфира получают 1,68 г (76% от теории) 2 - бензоила ми но . метил) - бензиламина; т.пл. 122,5 — 123 С.

Пример 16. 2- Бенэоилами но - б - хлор - N - метил - N - (морфолииокарбонилмегил) - беизиламин, 2,62 г (0,01 моль) 2 - бензоиламино - 6 ьхлорбензйлового спирта растворяют в SO мл абсолютного эфира и 10мл абсолютного тет1игидрофурана и при комнатной температуре, размешивая, в течение 5 мин добавляют 0,32 r (0,01 моль) 75%-ного гидрнда натрия в масле.

После 0,3 час размешивания нгтриевая соль начинает выделяться в виде желеобразного осадка. Размешивают еще в течение l час, оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре, образованный раствор разбавляют 150 ма абсолютного эфира и охлаждают ло -50 С. Размешивая, в тече7 ние 15 мни па каплям добавляют раствор нз 1,91 r (0,01 моль) хларида n ° талуолсульфоиовой кислоты и 50 мл абсолютнога простого эфира и размешивают еще в течение 2 час при температуре — 50 да +

240 С. Затем при температуре -50 С по каплям 5 добавляют раствор из 7,9 r (0,05 моль) морфолида саркозина в 50мл абсолюпюга эфира в течение пяти минут. Продолжают размешивать в течение 3 час, при этом температура повышается до 10 С. Затем реакционную смесь сгущают в вакууме, остаток 1о поглощают в 100 мл уксуснога эфира, промывают водой и 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия и два раза экстрагируют 2 н. соляной кислотой.

Кислый экстракт промывают уксусным эфиром, подирлачивают концентрирова п|ым аммиаком и три раза экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом магния н сгущают в вакууме. Маслянистый 2-бензоилаьппю - 6 - хлор - И - метил - N{морфалинокврбонилметил) - бензнламин кристал- з1 лизуется из простого эфира. Выход 1,3 r (32,4% от теории); т,пл. 122,5-123 С.

При мер17.2. Бензаиламино- 6- хлор- N- -метил

° N «{морфолинокарбонилметил) - бенэиламин .; т пл гидрохлорнда 206-208 С (разложение). Получают иэ 2 - бензоиламино - 6 ° хлорбензилового эфира масляной кислоты и морфолида саркоэина аналогично примеру 1S.

При мер 18.2 - Бензиламино-6. хлор- N- изапрошш. М- (морфалинокарбанилметил) - бензиламин;)О т.пл. 125-127 С. Получают из 2 - бенэиламина - 6хлорбензилавога эфира бензойной кислоты и морфолида М ° изопропилгюпщирина аналогично примеру 15.j

Пример 19. 2 ° Бензоиламино - 4 - хлор ° N - ме- IS тил- N. (Изопропиламинокарбонилмепа) - бепзиламин; тлл. 140 — 142" С. Получают из 2 - бензоиламино - 4 ° хлорбензилового эфира л-хлорбензойной кислоты и изопропиламида саркозина аналогично примеру 15. 4О

Пример 20. 2 - Бе нзоиламино - 6 - бром - N - метил - N - (морфолинакарбонилметил) - бензиламин; т.пл. 159 — 161 С. Получают из М, О - дибенэоил - 2--«амина - 6 - брамбензилового спирта и морфолида саркозина аналогично примеру 15.

Формула изобретения

Вэ — циклагексил, оксициклогексил, изо. пропилаяинокарбанилметил или марфолинокарбонилме тил;

В4 — водород или бенэонл, или их солей на основе амина формулы 11

Н- к

3 где R, и R3 имеют вышеуказанные значения, с последующим вьщелением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, отличающий ся тем, что, с целью упрощения процесса, взаимодействию с амином формулы Н подвергают соединение общей формулыВ I

В, СИ -g

HH-В4

На1 где HeF, RI и R4 имеют вышеуказанные значения;

Х вЂ” ацилаксигруппа или группа

-О-ЗО,-В,, где В4 — метил или 4 ° метилфенилгруппа, или если R4 — водород, Х вЂ” хлор, бром или йод.

2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре от — 70 до

+200 С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводит в присутствии органического растворителя, например этанола, простого эфира, ацетона,. четыреххларистага углерода, или в избытке амина общей формулы И.

4 Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс в случае, если Х-группа — Π— SO — R — хлор, бром или йад, проводят в присутствии неорганического основания, третичного органического основания или в избытке амина общей формулыП.

Приоритет по признакам и пунктам:

09.03.73 (заявка Р Р 23 11637,2 ).

1) признаки, относящиеся к соединениям формулы 1:

Hat — хлор, или бром;

RI — водород, хлор или бром;

Вз — водород или низший алкил с 1 — 3 атомами углерода;

В э — циклогексил, ок сициклогексил, изопропиламинокарбанилмет или l морфолинокарбонилметил;

R4 — водород.

1.. Способ получения бензиламинов общей фар- 5а мулы I

К, г Rg В3

На1

3Н -В где На 8 — хлор или бром;

RI — водород, хлор или бром;

Rg — BoQopog HJIH низшии алкил с 1 — 3 атомами углерода, 2} признаки, относящиеся к соединениям формулы ПI:

RI имеет выщеукаълтые значения;

Х вЂ” группа — О-ЗОэ-В„где R имеет выше$5 указанные значения, хлор, бром или йод.

3) по п. 2, если процесс проводят при температуре ат — 70 да +150 С, и пп. 3 и 4.

28.07.73 (заявка И Р 23 38408,91:

1) признаки, отиасяияеся к соединениям форму. лы I l I

512697

Составитель Т. Власова

Редактор Л. Герасимова Техред А. Богдан Корректор С. Ямалова

Заказ 1319/503 Тирам 575 Подлнсное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам ызобретеннй н открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП" Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Х вЂ” ацилоксигруппа.

2) по и. 2, если пропесс проводят при

150 — 200 С.

23.07.73 (заявка Н P 23 38 409.0):

1) признаки, относя(циеся к соединениям формула(I:

R4 — бензол.