Способ получения бензиламинов
ОПИСАНИ
J (11) 515443
Союз Советскмн
Соцмалмстмческмх
Республик (61) Дополнительный к патенту— (5!) M Кл.
С 07 С 87/28 (22) Заявлено 10.10.74 (21) РР 1963879/
2065409/23 — 4 (23) Приоритет 19.10,73 (32) 02.04.73; 17.09.73;
P 23 16 325.9 26.04.73 . (31) Р 23 20 967.8 (33) ФРГ
P 23 46 743.8 (43) Опубликовано 25 05.76. Бюллетень № 19
Государственный намнтет
Совета Министров СССР но делам иэабретений н открытий (53) УУЯ 547.554.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 2911.77
Иностранцы
Иоганнес Кек, Зигфрид Пюшманн, Герд Крюгер н Клаус — Рейнгольд Ноль (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Иностранная ирма
"Д вЂ” р Карл Тома I ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЬЕНЗИЛАМИНОВ,К
Сн - К R (НаЕ) ОН
Изооретение относится к способу получения новых бензиламинов, которые обладают биологической активностью и могут в связи с этим найти применение в медицине. Известны производны бензиламинов, обладающие биологической активностью, в частности известен способ получения амнногалогенбензиламинов обшей формулы где один из Х или У вЂ” хлор или бром, а другой — незамещенная аминогруппа;
R и R, — прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный ациклический алифатический углеводородный радикал с 1 — 6 атомамн углерода, илн циклоалкил, аралкил или арил, или вместе с атомом азота образуют 5- или 6- членное гетероцкклическое кольцо, которое может быть также замещено алкилом с 1-6 атомами углерода, нли их солей, заключающийся в том, что галогеннитробензиламин формулы где R и н1 имеют указанные значения; адин нз Z или А — нитрогруппа, а другой — хлор или бром, подвергают восстановлению с последующим
1о выделением целевого продукта известными методами.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения бензиламинов обшей формулы
15 / 2
ñí,-и, ! йц где Иа1 — хлор или бром;
R — водород, хлор или бром; и — морфолинокарбоннлметил, разветвленный алкял с 3 — 4 атомами углерода, которыя может быть замещен 1 — 3 гидроксильными группами, илн г руппа, Формулы
515443 где R3 — водород, оксигруппа или алкил с 1 — 4 атомами углерода; и — целое число 0,1 или 2;
А и  — водород или вместе образуют
rpyrmy (йт -Д- Rs)m где и — водород Ьли низший алкил с 1 — 2 атомами углерода;
m — целое число 1 или 2;
84 — неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкенил с 2 — 4 атомами углерода иги циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или может быть водородом, и случае, если. Вз имеет указанное значение, кроме водорода, илМ йз — разветвленный алкил с 3 — 5 атомами углерода, который может быть замешен
1 — 3 гидроксильными группами;
3- целое число 1 или 2, обладающих высокой биологической активностью.
Предлагается способ получения бензиламинов общей формулы или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы,К
CHp- N
1 2тт, ОН где R, R и R4 имеют указанные значения, подвергают галогенированню известными спо,собами.
Галогенирование проводят гаяогеинруиятптм средством, например хлором, бромом, днхлорндом йодбензола илн трнбромфенолбромом, предпочтительно в растворителе, например в 50 — 100%-ной уксусной кислоте, в хлористом метилене нли тетрагидрофуране в присутствии третичного оргинтческого основания и пренммущестненно прн температуре от -20 до +50 C. Hs 1 моль соединения, применяемого в качестве основания илн такжв в качестве соли, например, как гвдрохлорид, используют преимущественно 1 илн 2 моля галоганирующего средства или незначительный избыток. В случае, если при реакции образуется галогеноводороднокислая соль, то ее можно выдЕлить или очистить дальше с помощью основания. .Бензиламинь| общей формулы Il получают, например, путем взаимодействия соответствующего бензилгалогеннда с соответствующими аминами.
Целевой продукт выделяют известными методами в виде основания или полученные соединения общей формулы l органическими или неорганическими кислотами могут быть переведены в соли с помощью таких кислот, как, например, соляная, Точка плавления гидрохлорида 132,5-137 С (разложение). Получают путем бромирования Nзтил- 4- хлор - И - цнклогексил- 3 - оксибензнл45 амина аналогично примеру 2.!
26
М
46.4 фосфорная, бромистоводородная, серная, молочная, винная или малеиновая.
При мер1.3- Бром-5-хлор- Nциклогексил - 4 - окси -.N - метялбензиламин, 3,6 г гидрохлорида 3 - бром - N - циклогексил - 4 - окси
N - метилбензиламина растворяют в 50 мл
90%-ной уксусной кислоты и смешивают с раствором 0,75 г хлора в 15 мл ледяной уксусной кислоты при охлаждении льдом или водой. После кратковременного перемешнвания раствор выливают на смесь из льда и 10 н. раствора едкого патра, трижды экстрагируют хлористым метиленом путем встряхивания и органическую фазу сгущают досуха.
Остаток уксусным эфиром очищают . хроматографически на колонне с силикагелем и полученный таким образом 3 - бром - 5 - хлор - n - циклогекснл
- 4 - окси - М .- метилбензиламин выкристаллизовывают из этанола /простого эфира; т.пл. 136 — 138 С.
Пример2. И- этил-5-бром-Nцикла-ексил- 3- хлор- 4-оксибензнламин12,3 r Nэтил - 3 - хлор - N - цнклогекснл - 4 . оксибензиламина растворяют в 20 мл 75 % ной уксусной кислоты и, размешивая, по каплям добавляют 1,6г брома. Раствор разбавляют водой, подщелачивают концентрированным аммиаком и дважды экстрагируют хлороформом путем встряхивания. Органическую фазу суиит над сульфатом натрия и сгущают; Остаток растворяют в абсолютном этаноле, подкисляют соляной кислотой в абсолютном этаноле и гидрохлорид.N - зтил - 5 - бром - И циклогексйл. - 3.- хлор - 4 - оксибензиламина путем добавления простого эфира доводят до кристаллизации. Т.пл. 165 — 168 С (разложенне) .
П р н м е р 3, 3- Бром- 4- окси - N - (цис- 3оксицнклогексил) - беизиламин.
Точка плавления гидрохлирнда 214 — 220 С (разложение). Получают путем бромирования 4окси - И - (цис- 3- окснциклогексил) - бензиламина анаяогично примеру 2.
П р н м е р 4. И - этил - 2 - бром - 4 - хлор - Ициклогексил - 5- оксибензиламин.
Пример 5. И - этил - N - циклогексил - 2,4дихлор - 5 - оксябензиламин
Точка плавления гндрохлорнда 179 — 186 (разяоженне) . Получают путем хлорирования И - этнлИ - циклогексил - 3 - оксибензиламина аналогично нрнмеру 1.
П р и и е р 6. N - зтил - 3 - хлор - Ngpxaorexcaa - 4- окснбензиламин.
Точка плавления гндрохлорида 181---183 С.
Получают путем хлорирования И - зтнл - И ° циклогексил - 4 - оксибензиламина аналогично примеру 1.
Пример 7. N - зтил- 2- бром-4- хлор- N. ш клогексил - 3 - оксибензиламин.
515443
Точка плавления гидрохлорида 130 — 137 С.
Получают путем бромирования и - этил - 4хлор - и - циклогексил - 3 - оксибензиламина аналогично примеру 2.
П р и и е р 8. N - этил - N - циклогексил - 2,6цибром - 3 - оксибенэиламин.
Точка плавления 123 — 126 С.
Получают путем бромирования N - этил - Nциклогексил - 3 - оксибензиламина аналогично примеру 2.
Пример 9. N - этил - И - циклогексил - 2,4дихлор - 3 - оксибензиламин.
Точка плавления гидрохлорида 127 — 132 С (разложение) .
Получают путем хлорирования и - этил - Nциклогексил - 3 - оксибензиламина аналогично примеру 1.
Пример 10. N - этнл - и - циклогексил - 3,5дибром - 4- оксибензиламин.
Точка плавления гидрохлорида 180 — 181 С (разложение) .
Получают из N - этил - N - циклогексил - 4окснбензиламина и брома аналогично примеру 2.
Пример ll. N - этил - 6 - хлор - йциклогексил - 2,4 - дибром - 3 - оксибензиламин.
Точка плавления 138 — 140 С.
Получают из гидрохлорида и - этил - 2 - хлорN - цнклогексил - 5 - оксибензиламина и брома аналогично примеру 2.
При мер 12..N- этил-4-хлор- йциклогексил - 2,6- дибром - 3- оксибензиламин, Точка плавления гидрохлорида 189 — 190 С (разложение) .
Получают иэ гидрохлорида N - этил - 4 - хлсрN - .циклогексил - 3 - оксибензиламина и брома аналогично примеру 2.
Пример 13. N - этил - и - циклогексил - 3окси - 2,4,6 - трибромбензиламин.
Точка плавления 172 — 175 С, Получают из N - этил - 2 - бром - N циклогексил - 5 - оксибензиламина - и брома аналогично примеру 2., При ме р 14. 1. N - этил - 5 - хлор - Nциклогексил - 2 - оксибензиламин.
3,5 г гидрохлорнда N - этил - N - цнклогексил2 - оксибензиламина растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты. При сильном перемешивании и комнатной температуре вливают раствор 0,85 г хлора в 10 мл ледяной уксусной кислоты. Размешивают еще в течение минуты и выливают на лед, затем до получения слабошелачной реакции, добавляют
10 н. раствор ецкого натра и дважды экстрагируют
100 мл хлороформа. Объединенный раствор их хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме crущают досуха. Маслянистый остаток растворяют в небольшом количестве абсолютного этанола. После добавления соляной кислоты в эфире до получения кислой реакции Bhlпеляются бесцветные кристаллы. 1 èäðîõëîðèä отсасывают и два раза перекристаллизовывают иэ изопропана, т.пл. 169 — 171 С.
Пример 15. N - этил -. N - цнклогексил - 3,5дихлор - 2 - оксибензиламина.
3,1 г и - этил - N - циклогексил - 2оксибензиламинй растворяют в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и 4 мл пиридина. Раствор охлаждают до -5 С. При этой температуре, сильно размешивая, порциями добавляют 7,2 г дихлористого
1О йодбензола и в течение 2 час размешивают при температуре >.от -5 до IO C. Затем в вакууме сгущают досуха и остаток зкс.рагируют водой и хлороформом. Объетптненную хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают
15 досуха. Маслянистьгй остаток растворяют в небольшом количестве этанола. После добавления соляной кислоты в эфире до получения кислой реакции выделяются бесцветные кристаллы, которые отса сывают и нерекристаллизовывают из изопропанола, о
Точка плавления гидрохлорида 185 — 188 С (разложение) .
П р и м е ", 16. и - зтил - и - циклогексил.- 3,5дибром - 2 - оксибензиламин.
2,7 r гидрохлорида N - этил - N - циклогексил2 - оксибензиламина растворяют и 50 мл ледяной
60 уксусной кислоты. При с;-льном перемешивании н комнатной температуре медленно прикапывают раствор 1 мл брома в 10мл ледяной уксусной кислоты. По окончании добавления выливают на лед, подщелачивают 10 н. раствором едкого патра и трижды зкстрагируют с 100 мл хлороформа каждый раз. Объединенньп хлороформный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. После добавления соляьой кислоты в эфире до получения кислой реакции выделяются бесцветные кристаллы, которые отсасывают и перекристаллизовывают иэ абсолютного этанола. Точка плавления гидрохлорида 193 — 194 С (разложение) .
Пример 17. N- этил- N- цнклогексил- 3,5дибром - 2 - оксибензиламнн.
3 г N - этил - N - циклогекснл - 2 - оксибензнламина растворяют в 50 мл хлористого метилена.
Раствор охлаждают до -5 С. При этой температуре, сильно размешивая, медленно добавляют по каплям раствор 10,6 r трибромфенолброма в 200 мл хлористого метилена, затем размешивают еще 2 часа и сгущают в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографически хлороформом на колонне с силикагелем. После окончания фракционирования растворитель упарнвают в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве абсолютного этанола.
После добавления соляной кислоты в эфире до получения кислой реакции выделяются бесцветные кристаллы, которые отсасывают и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Точка плавления гидрохлорида 193 — 194 С (разложение) .
Пример 18. N - этил - 5 - бром - N циклогексил - 2- окснбензиламин.
Точка плавления гндрохпорида 175 — 178 С.
515443
Получают нз гидрохлорида и - этил - N циклогексил - 2 - оксибензиламина и брома аюлогично примеру 16.
11 P v e e P 19 N - этил - 3 - бром - 5 хлор- йциклогексил - 2 - оксибензиламии, 5
Точка плавления гидрохлорида 194-197 С (разложение) .
Получают из гидрохлорида N - этил - N ° циклогексил - 2 - оксибензиламина и брома аналогично примеру 16. 10
Пример 20. и - этил - N - циклогексил - 3,5дихлор - 4 - окснбензиламин.
Точка плавления гидрохлорида 190 — 191 С (разложение) .
Получают из N - этил - N - циклогексил - 4 - 1. оксибенэиламнна и хлора аналогично примеру 14.
Пример 21. 3,5 - Дибром - 4 - окси - й(цис - 3- оксициклогекснл) - бензиламин.
Точка ллавлення гидрохлорида 216 — 218 С (разложение) . 20
Получают из гидрохлорида 4 - окси - N - (цис3 - оксициклогексил) - бензиламина и брома аналогично примеру 16.
Пример 22. 3,5 - Дибром - 2 - окси - й(транс - 4 - окснциклогексил) - бензиламин.
Точка плавления гидрохлорида 212-218 С (разложение) .
Получают нз гндрохлорида 2 - окси - й- (гринс4 - оксициклогексил) ° бензиламина и брома аналогично примеру. 16.
Пример 23. 3,5 - Дибром - 4 - окси - N- (цынс- 4 - оксициклогексил) - бензиламин, Точка плавления гидрохлорида 215 — 215,5 С (разложение), Получают из гидрохлорида 4 - окси - и - (транс5
3 - оксициклогексыл) - бензиламина и брома аналогично примеру 16.
П р ы м е р 24. 3,5 - Дибром - 4 - окси - N - {гранс- 4- окснциклогексил) - бенэиламин.
Точка плавления гидрохлорида 220 — 225 С (разО 40 ложение) .
Получают из гидрохлорида 4- окси - N - (грамс° 4- оксициклогексил) - бензиламина и брома аналогично примеру 16.
Пример 25. 3,5 - Дибром - 4- окси; и - (тринсI5
- 4- оксициклогексил) - N - метил ° бензиламин.
Точка плавления гидрохлорида 160-162 С (разложение) .
Получают.из гидрохлорида 4: окси - Ч - (транс- 4 ° оксициклогексил) - N - метилбензиламина и
50 брома аналогично примеру 16.
Пример 26. N - зтил - 5 - бром - 3 - хлор - Nциклогексил - 2- оксибензиламин.
Точка плавления гидрохлорида 188-191 С (разложение) .
Получают из гидрохлорида N - этил - 5 - бром
N - циклогексил - 2 - оксибензиламина и хлора аналогично примеру 14.
Пример 27. N - этил - 3,5 - дихлор - 2- окси.
N- -(транс- 4- оксицнклогексил) - бензиламин.
Точка плавления гидрохлорида 147 — 152 С.
Получают из и - этил - 2 - окси - и - (транс- 4оксициклогексил) - бензиламина и дихлористого йодбензола аналогично примеру 15, Пример 28. N - (4 - трет - бутилциклогексил )-3,5 - дибром - 4 - оксибензиламин.
Точка плавления гидрохлорида 158 — 159 С (разложение) .
Получают из гидрохлорида и - {4 - гретбутилциклогексил) - 4 - оксибензиламина и брома аналогично примеру 16.
П р н м е р 29. N - этил - 5 - бром - 2 - окси - N(транс - 4- оксициклогексил) - бензиламин.
Точка плавления гидрохлорида 190 — 193 С (разложение) .
Получают из гидрохлорида N - этил - 2 - оксий - (транс - 4 - оксициклогексил) - бензиламина и брома аналогично примеру 16.
Пример 30. 5 - Бром - N - циклогексил - 2окси - N - изопропилбензиламин.
Точка плавления 90 — 93 С.
Получают из и - циклогексил - 2 - окси ° йизопропилбензиламина и брома аналогично примеру 16.
II р и м е р 31, и - циклопентил - 3,5 - дибром4 - окси - N - метилбензиламин.
Точка плавления гидрохлорнда 185 — 188 С (разложение) .
Получают из гидрохлорида и - циклопентил - 4
- окси - и - метилбензиламина и брома аналогично примеру 16.
Пример 32. и - этил - и - циклопентил - 3,5дибром - 2 - оксибеизиламин.
Точка плавления гидрохлорида 124 — 128 С (разложение).
Получают из гидрохлорида. и - зтил - Nциклопентил - 2 - оксибензиламина и брома аналогично примеру 16.
Пример 33. й- щпслогептил- 3,5- дибром4- окси - N - пропилбензиламнн..
Точка плавления гидрохлорида 176-177 С (разложение) .
Получают иЭ гидрохлорида и - циклогептил - 4окси - и - пропилбензиламина и брома аналогично примеру 16.
Пример 34. и -. циклогептил - 3,5 - дибром2 - окси - N - изопропилбензиламин.
Точка плавления гидрохлорида 156 — 159 С (разложение) .
Получают из гидрохлорида N - циклогептил - 2оксн - и - изопропилбензиламина и брома аналогично примеру 16.
Пример 35. 3,5 - Дибром-й - (диокси - трет
- бутил) - 2 - оксибензиламин.
2,5 г гидрохлорида N (диокси трет. бутил)2 - оксибензиламина растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл воды и, размешивая, по каплям добавляют 3,2г брома в 10мл ледяной уксусной кислоты. Затем реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают концентрирован515443
1 (в, — с- в,),„
1 f
С1 2) 11 1 Ц
Составитель Т.Власова
Техред И. Клнмко
Редактор Н.джарыъттн
Корректор С. Ямалова
Заказ 1316/66
Тираж 576 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений s открытий
113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб.д.4/5
Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ным аммиаком и, отсасывают выделившееся сырое основание. Основание растворяют в абсолютном зтаиоле, подкисляют соляной кислотой в этаноле и до начала кристаллизации гидрохлорида 3,5 - дибром М - (диокси- трет- бутил) - 2- оксибензиламина добавляют простой эфир. Т.пл. 187 — 189 С (из абсолютного этанола /простого эфира), Пример 36. 3 - Бром - 2- окси - М - (транс4 - оксициклогексил)1 бенэиламин.
Точка плавления гидрохлорида 194 — 196 С 1О (разложение) .
Получают из гидрохлорида - и - (транс-4оксициклогексил) - 2 - оксибенэиламина и брома аналогично примеру 35.
Пример 37. 3,5- Лихлор- М- (дигидроксигрет - бутил) ° 4 - оксибензиламин.
Точка плавления гидрохлорида 166 — 169 С (разложение) .
Получают из гидрохлорида N - (диокси - третбутил) - 4 - оксибензиламина и хлора аналогично 2О примеру 15.
Пример 38. 3,5 - Дибром - 2 - окси - М - третпеитилбензиламин.
Точка плавления 202 — 206 С (разложение) .
Получают из гидрохлорида . -М - (третпентил) - 2 - оксибензиламина и брома аналогично примеру 35.
Формула изобретения
1. Способ получения бензиламинов общей формулы / 2 сн -и Rr, (I a 8} ОН где H aI —. хлор или бром;
Rт — водород, хлор или бром;
Rq — морф олинокарбонилметил, разветвленный алкил с 3 — 5 атомами углерода, который может быть замешен 1 — 3 гидроксильными группами, или группа формулы
В где R — водород, оксигруппа или алкил с 1 — 4 атомами углерода;
n — целое число 0,1 или 2;
А и  — водород или вместе. образутот группу5о где R — водород или низший. алкил с 1-2 атомами утлерода;
m — целое число 1 или 2;
R4 — неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2 — 4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или может быть водородом, в случае, если Вэ имеет укаэанные значения, кроме водорода, или Rq .— разветвле:ный алкил с 3 — 5 атомами утлерода, который может быть замешен
1-3 гидроксильными группами;
L — целое число 1 или 2, или их солей, от лича юший с я тем, что соединение обшей формулы Rg
Р СН2- й
1 р
011 где R,, Rq и 84 имеют указанные значения, подвергают галогенированию с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе — уксусной кислоте, хлористом метилене или тетрагидрофуране, 3, Способ по пп,1 и 2, отличающийся тем, что галогенирование проводят хлором, бромом, дихлоридом йодбензола или трибромфенолбромом при температуре между -20 — 50 С.
Приоритет по признакам:
02.04.7 Э.
HaI — хлор или бром;
R1 — водород, хлор или бром;
Я вЂ” группа формулы 1а.
14 — неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкенил, алкенил с
2 — 4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или может быть водородом;
1 — целое число 1 или 2;
26.04.73
Rз — морфолинокарбонил метил;
17.09.73
R — разветвленный атпсил с 3 — 5 атомами углерода, который может быть замешен 1 — 3 гидроксильными группами.
