Способ получения производных 1,4-бензолдисульфамида

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlAIEHT3f (I<) 515448, (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.08.73 (21) 1960726/23 — 4 (23) Приоритет — (32) Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений н открытий (Зз) (43) Опубликовано 25.05.76. Бюллетень № 19 (45) Дата опубликования описания .28.11.77 (53) УДК 547.541.521 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Брайан Гэдсби и Питер Эдвард Кросс (Великобритания) Иностранная фирма

"Пфайзер Корпорейшн" (Панама) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4 — БЕНЗОЛДИСУЛЬФАМИДА ширяющих ассортимент соединений, используемых в фармацевтической промышленности.

Способ основан на известной реакции получения производных сульфамидов путем взаимодействия соответствующих бензолсульфохлоридов с циклическими аминами.

С использованием известной реакции получены производные 1,4 - бензолдисульфамида указанной формулы I.

1О Способ заключается в том, что сульфамоилбензолсульфохлорид формулы

HLN 0 яо,се

15 где Вт имеет указани з значение, подвергают взаимодействию с циклическим амином формулы (сн,>- (я )M

HN Х (СН,),-

6 где Н2, тп, и, у имеют указанные значения, в среде органического растворителя, например ацетоИзобретение относится к способу получения новых соединений — производных 1,4 - бензолдисульфамида общей формулы (CH2)rn Ф2), C - — 50,÷ (сн,)„т

> где R — фтор, хлор, бром или

Х вЂ” метиленовый радикал, кислороде сера или простая связь между группами (СНе) и, и (СН2) и. у — 0- 2;

m — 2- 3:

il 2 3;

R, — гидроксил, низшие алкокси - или алкилеилиоксигруппы. если Х - метиленовый радикал или простая связь, причем атом кислорода в

1тадикале В.. отделен от атома азота гетероциклического кольна,твумя или более атомами углерода, или Rz обозначает низшую алкильную или низшую алкилсновую группу, если Х вЂ” кислород или сера.

Указанные соединения могут найти применение в качестве биологически активных препаратов, рас (51) М. Кл.е С 07 С 143/78 на, при 20 — 100 С с последующим выделением целевого продукта как такового или переводом его в сксисоедннение известнь«л«и приемами.

Реакцию проводят в присутствии избытка исходпсгс амина или эквивалентного количества третичного амина для удаления хлористого водорода, образующегося в процессе реакции. Реакцию проводят в течение 1 — 24 час при 20 С или при повышенной температуре 30 — 100" С в течение 1 — 8 час. Пропукт можно выделять простым добавлением реакционной смеси к нормальному раствору соляной кислоты, фильтрованием, промыванием и перекриста пизацией из подходящего-растворителя.

В качестве солей полученных соединений используют соли с фармацевтически приемлемым катионом, которыми являются катионы щелочных лгсталпов, предпочтительно натрия и калия. Эти со> и легко получают известными способами. Например. соединение формулы I растворяют в водном илп спиртовом растворе гидроокиси щелочного металла, например гидроокиси калия или натрия, и пспуче«шый раствор концентрируют простыми способами.

Описа«п«ь>е соединения можно вводить в больпой сргапизм иероральным или парентеральным пугем. Значительный эффект в отношении увеличе><ия крсвопотока в сосуды мозга у кошек, собак и обезьян породы бабуинов достигается при дозировке,5- 5 мг/кг внутривенно или 10 — 50 мг/кг перорально в течение трех раз в день, причем действие этих соединений является кумулятивным.

Хотя ro««la>«доза для лечения людей определяется врачом, в общем дозировка для внутривенного введения составляет 0,5 — 100 мг/кг, а для перорального введения - 2 — 200 мг/кг, причем введение каждой дозы проводят 4 раза в день.

Соединения можно вводить в организм в чистом виде, но в общем их вводят в смеси с фар маце в тически и риемлемым носителем, выбираемым в зависимости от путей введения и обычной практикой, принятой в фармацевтике.

П р и м е p . 1 - Хлор - 4- (4- метоксипиперидиносульфонил) - бензолсульфамид.

Триэтиламин (4,2 мл) и 4 - метоксипиперидин (3,1S г) добавляют к раствору 3 - хлор - 4сульфамоилбензслсульфохлорида (8,7 r) в ацетоне (100 мл) . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем вьшивают в 50 мл

1 н. раствора соляной кислоты. Полученный продукт удаляют фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из изспропаиола, Получают целевой продукт (8,4 г) с т.пл. 165 — 167 С, Найдено,Я: С 39,16; Н 4,91: М 7,53C l 2 > С! !Ч 2 - 5 12

ВычисленоЯ.: С 39,06; Н 5,64; И 7,59П р и м с р ы 2 — 22. Получают сседи««е««««н, приведенные в табл,I, пс методике, описанной в примере I, с применением в качестве исходных соединений подходящего циклического амина и замешенного 4 - сульфгмоилбензолсульфохлорида.

515448

Гселинения таблицы имеют формулу с0 = ь> — гетероцикл

fl p и м е р 23. 2 - XJ>op - 4 - (4 оксопиперидиносульфо«гил) - бензолсул>ьфа> «чд.

Раствор продукта, полученного по методике, описанной в примере II (1,2 г) в 30 -ном водном растворе диметилформамида (50 мл) и концентри15 рсва ннсй соляной«кислоте (1, 5 л«>1) перел«ец«ив ают при к«пгяченип с Обргтшпм хслоцпл>ь»п>ком в те -Icние 1 часа. Смесь упарива«от до небольш го обьсма, полученный осадок сто>н>JLTpo«>LL>ûoт и попу ->аюг целевой продукт (500 мг, с т.пл. 195 — 196 С.

Найдено.,%: С 37>33;, Н 3,82; П1 7,96.

С,, Н> зС!И20; 82.

Вычислено,.%: С 37,50; Н 3,69; N 7,62..

Пример 24. 3 - Трифторметпл - 4 - (4метоксипиперидипсупьфонип) - бепэолсульфглглд.

A. Тризтиламип (1,0 г) и 4- метокси«>нперидч«> (l,15 r) добавляют к раствору 4 - пптро - 2 трифторметилбензопсульфохлорида (2,89 г) в дихлорметане (40 мп). Смесь перемешивают при 25 C и течение 2 час, а затем упаривают досуха под вакуумом. Остаточное масло растирают с ьсдпым иэопропанолом (1:1), и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают 1 - (4 - метоксипиперидипосульфонил)4 - витра - 3 - трифторметипбензол с т. пл. 141-143 С.

Б. Продукт, полученный по методике А (13,5 г), растворяют в метаноле (200 мл) и гидрируют под давление«л (3,5 кг/см ) и при температуре о

50 С в присутствии S% палладированного угля (1,0 г). Получают 4 - (4 - метоксипиперидиносульфо«тип) - 3 - триф-,срл«етила«в«л««н (8 с г) т.r«J;. 145 — 157 С (после перекристаллизацни из изопрспанола).

45 В. Раствор хлорида диазсния из продукта., при.готсвленногс I«o методике Б, получают дсбавле«тием рас= . вора нитрита натрия (1,73 г) е воде (15 мл) к продукту 8,4 г, приготовленному ,по методике Б в кон«>ентрирован««ои go>«янсй

50 кислоте (60 мл), добавляют при 25 С к суспензии дигидрата хлорной меди (2,2 г) в уксусной кислоте (80 мл), предварительно насыщенной двуокисью серы. Смесь перемешивают в течение 1 часа, а полученный осадок отфильтровывают, промывают сс водой, высушива«от и перекристаллязавьжгют из смеси ацетона c гексаном. Получают 4 - (4 метокситиг«еридиносульфо«п«л) - 3 - трифтсрметилбензолсульфохлорид (5 г) с т.пл. 117-1! 9 С.

Г. Продукт (4,5 г), полученный по методике В, 69 добавляют к концентрированному раствору аммиа115448

Таблица 1

Вычислено, %

Найдено, % и, Азо гпту

° з знцю з a °

7,96

39,08 4,81

39,06

4,64 7,59

2 С 1

37,50

8,12

37,23

4,26. 4,26 7,90 з

4,86 7,94

175-177

40,93

7,84

5,09

40,84

187 — 188

35,48

3,84

8,58

35,25

3,82 8,22

151-152

39,19

4,76

7,84

39,06

4,64 7,59

198-199

38,95

4,62

7,96

39,06

4,64 7.59

95 — 98

34,97

4,15

8,38

35,25

3,82 8,22

199-200

41,00

7,80

40,90

4.86 7,95

172

39,52

4,31

7,15

39,34

4,31 7,06

130-132

37,42

4,43

8,33

37,23

4,26 7,90

4,86 7,95! 76-178

41,02

4,93

7,95

40,89

1 . CI

193 — 195

39,4

4,3

8,8

40,0

4,45 8,3

34,86

l6l-!63

4,14 -- Вг о,. 1

34,93

415 6 79

33,74

179--180

3,73

7,54

33,67

3,64 7,85

159 — 162

37,58

4,31

/,сн

2 5

-К О

7,82

37,23

4,26 7.89

39,07

169 — 173 .CI

39.37

4,69

7,40

4 65 759

5 о ка (80 мл), смесь нагревают цри 60 С в течение

1 часа. Полученный раствор охлаждают, обрабатывают избьгпсом 2 н. раствора соляной кислоты, а полученный осадок фильтруют, промывают водой, высушивают н лерекрисгаллиэовывают иэ иэопропанола, Получают целевой продукт (2,3 r) с тлл.

136-137 С.

Найдено,%: С 38,74; Н 4,22; N 6,62.

С1з Н а Р"з141з ОзЯз. юг Н 122 — 23 и )-ОН

Вычислено,%: С 38,81; Н 4,26; N 6,97.

Найдено,что продукты, полученные по методи. кам примеров 3,5,8,22, оказывают значительно действие на сосуды головного мозга при введении

10мг вещества на 1 кг. Особенно выдающимися свойствами обладает введенный при этой дозировке продукт, полученный по методике примера 8. В табл 2 приведены результаты, полученные при испытании средств для расширения сосудов мозга.

515448

Вычислено, %

42,36

6,85

5,33

5,51

42,78

39,29

39,09

771

4,09

2 — Br

34,91

4Ö0

34,94

4,15 сн

198 — 200

43,01

5,24

-с!

7,34

4,85

42,58

7 10

215-216

38,35

4,36

2 — Br

6,32

38,26

4,36

6,38

40 — 50

10 (200) о

5 — 10

25!

82

1О

40! о!

5 — 8 зо

1О

40-50

33

20-30!

О го

5 — 10

20-40 о

Азотсодержащий Т.пл.„C

1 гетероцикл

2-CI И О 123-122

С2Н5 снг

2 — С! g О 176-178 Н2 .СН8

Q 200 — 202

Продолжение табл. 1

20-30

30-60

60 — 120

40-60

515448

SQC0

H2N ozS.. (СН2).п Ийь (сн ) (осгаиитсль (.(. (оаалова

Тсхрсл З.Фанта

Рслактор Н. Джа ра гстти

К >ррсктор (.,ямалова

Заказ (316/66

Тираж 576 Полни снос

ЦНИИПИ Государственного комитста (овста 6(и . исгров (С(Р ло аслам изобрстсни((и открмтиП ((3035, Ь(осква. Ж -35. Раушскал наб.. л. 4 5

Филиал ППП "Патснт". r. Ужгород. ул. ((раск гнал. 4

Формула изобретения

Способ получения производных 1,4 — беизолдисульфамида общей формулы ь

Лсн,)„, Р,)„

Нг) О,з 50 И Х (сн )„

R(— фтор, хлор, бром или трифторметил;

Х вЂ” метиленовый радикал, кислород, сера или(О простая связь между группами (СНа) тп и (СНа) и, у 0= 2 °

m — 2 — 3;

n — 2 — 3;

R, — гидроксил, низшая алкокси - или низция алкилендиоксигрунпа, если Х - метиловый радикал или. простая связь, причем атом кислорода в радикале R> отделен от атома азота гетероциклического кольца двумя или более атомами углерода, илн В обозиачает низшую алкильную или низшую алкиленоную группу, если Х - кислород или сера, о т л и ч а ю щ и н с я тем, что 4 - сульфамоил бензолсульфохлорид формулы П(1 где R> имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с циклическим амином формулы LIj где R2, m, n, у имеют указанные значения, в среде органического растворителя, например ацетона, при 20 — 100 С с последующим выделением целевого продукта как такового или переводом его в оксисоединение известными приемами.