Способ получения тиоэфиров
ОП ИКАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ,;
Ceca Соеетских
Сюциалистииесиих
Респубпйи (11) 515449 (6!) Дополнительный к патенту (22} Заявлено 08.09.71 (21) 1698455/23 — 4 (23} Приоритет — (32) 10.09.70 (33) СЫА
Гасударственный ноинтет
Соната Министров СССР оо делам изобретений н открытий (31} 71218 (43) Опубликовано 25.05.76. Бюллетень № 19 (45} Дата опубликования описания 29.11.77 (53) УДК 547.379.1.07 (088.8) Иностранец
Ловел Делос Хатфилд (США) (72) Автор изобретения
Иностранная фирма
"Эли Липли Энд Компани " (CBIA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОЭФИРОВ
2 где 0 — водород, окси-, или меркапто1 руппа атом хлора, брома, алкильная группа Ст — C3, алкоксильная группа С> -C3, алкилтиогруппа Ci — Сз, нитро- или цианогруппа;
Х вЂ” кислород, сера или связь между двумя атомами углерода;
Y — окси-, меркапто- или аминогруппа;
m — целое число от 0 до 2;
n — целое число от 1 до 2;
R — СН202, О
ll нли Я вЂ” C — NI-I-.
0 О 0
lI П II
- CHg-0 — С вЂ” Z, -С-MHZ или -C — О-R где R" — алкил C — С4, щет- алкильная группа С, - С,, бензил, метоксибензил, нитробензил, бензгидрильная, фталимидометильная, сукпннимидометильная, фенильная или трихлорзтильная группа;
2 — водород, алкильная группа С1 — Са, которая может быть замещена окси-, меркапто-. алкоксигруппой С1 С3 алкилтиогр)ппой С1 С3 или цианогруппой; фенильная, фенил — (С1 — Сз алкильная) - группа, которая может быть замещена окси-, меркаптогруппой; атом хлора, брома, алкильная группа С, — С,, нитро- или цианогруппа;
Изобретение относится к синтезу новых тиоэфиров общей формулы
0 и
А- CH- CH-S- С-W
1 1 5
О=С вЂ” 11-СН-С = CH сн, О
И где А
С йCg
1I
0 причем R — алкильная группа Ct — Си, пиклоалкильцая группа C 3 — Cg или алксиильная группа С вЂ” С, 15 которая может быть замещена окси-, меркапто-, алкоксиг р упиой C -C3, алкилтиогруппой, содержащейй 1--3 атома углерода в цепи, или циангруппой; атом водорода, карбэтоксигрупла, группы формулы: (С H ) m — X — (СН ) „—;
/ 3,, Q 9 а сн5 25 (51) М. Кл.а С 07 С 149/32
W — метил, этил, пропил нли фенин > обладающих биологической активностью и могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
Известен способ получения сульфоксида пенициллина, заключающийся в том, что соединение обшей формулы
15 где R — низший алкил, фенил - (низший) алкил, фенокси - (низший) - алкин, фенил, обрабатывают водным раствором йодата натрии с последующим восстановлением образующегося при этом соединения одним из известных способов. 20
Предлагается способ получения тиоэфиров формулы 1, заключающийся в том, что сульфоксид пенициллина общей формулы
30 где А и R имеют указанные значения, подвергают Взаимодействию с трифенилфосфином или триалкнлфосфитом в присутствии уксусного, пропионового, масляного или бензойного ангидрида при 40-125 С.
К числу подходящих триалкилфосфитов от- 35 носятся такие соединения, в которых алкильная группа содержит 1 — 4 углеродных атома.
Реакцию следует проводить в среде инертного растворителя, такого как бензол, толуол, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля и другие. 40
При осуществлении предлагаемого способа предусматривается защита В исходных пе шциллинах окси-, меркапто- и аминогрупп известными способами. Так, окси- и меркаптогруппу защищак1т путем превращения их в легко расщепляемый эфир или тиоэфир, например в формиат, ацетат или трифторацетат. Аминогруппы защищают замещением легко удаляемыми группами, такимн как трифенилметильными, триметилсилильными, и за счет образования енамина из метилацетоаце1ата. 50
Пример 1. Раствор 5,0 r 2,2,2 - трихлорэтилоВОГО эфира пени11иллина У - сульфоксндя, 1,1 мл уксусного аигилрила и 5 мл тримстилфосфита в о
100 мл толуола нагревают В тсчсщю ?4 час при 95 — 96 С.
Затем реакционную смесь ко)щентрируют в вакууме и полутвсрлый остаток растворяют в изопропиловом спирте. Полученный белый твердый продукт (2,1 t) перекрпсталлизовываюг из "5 мл изопропилового спирта лля получения ?,75 г побо шого продукта — тиазолина, плавящегося при 138 — ?40 С, После удаления в 6О
Формула изо бре те ния
Способ получения тиоэфиров общей формулы
If
А- CH-CH-S-С-И
1 1
О=C — N-СН-С = Сн
Р СНз
С гле А
О или
Я-С вЂ” NH—
П
0 причем R — алкильная группа Ct — С8, циклоалк ильнал группа Сэ — Ctt, алкенильная группа
С вЂ” Са, которая может быть замещена окси-, вакууме изопропилового спирта и концентри?,о. вания осадка получено 2,75 полутвердого светложелтого продукта. Этот материал растворяют в четыреххлористом углероде и вновь подвергают
I концентрированию в вакууме. Эту процедуру повторяют дважды для полного удаления изопропилового спирта, После исчерпывающего удаления четыреххлористого углерода в вакууме остается 2,5 г тиоацетата (R - феноксиметил, R - трихлорэтоксикарбонил, 9t - метин). При повышении малярного соотношения между уксусным ангидридом и эфиром сульфоксида пенициллина до 10:1 количество тиоэфира возрастает.
Пример 2. Опыт, описанный в примере 1, повторен с использованием трихлорэтилового эфира и - тринитробензнлового эфира. Продукт, полученный после реакции, представляет собой соответствующий тиоацетат, в котором R - феноксиметил; R — п - нитробензилоксикарбонил; .Wметил.
Пример 3. Раствор 5 г трихлорэтилового эфира пенициллина - у - сульфоксида 2,5 мл триметилфосфита и 2 мл уксусного ангидрида в 50 мл диоксана нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 час. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и тщательно промывают водой. Этилацетатный раствор сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме для получения светло-желтой пены. При обработке этой пены метанолом получают 1,8 г кристаллов, представляющих собой тиазолин. Маточный раствор. концентрируют в вакууме и получают светло-желтую пену, которая по данным спектров ЯМР представляет собой тот же тиоацетат, который получен в примере 1 и слегка загрязнен тиазолином.
Пример 4. Опыт, описанный в примере 3, повторяют за исключением того, что применяют
3,5 мл триметилфосфита и 5 мл уксусного ангидрида. Продуктами реакции являются 857 мг тиазолина и 3,9 г тиоацетата.
51 5449
А-СН- CH С
СН
I I Сна
О=С вЂ” М QI-1 — R
30 группа;
С ос| авитсль и . Сидя кин
Рсдак>ор H. Лжарагстти Тсхрсд H.Áàáóðês «>ррсктор С Ямалова
Заказ 1316>66
Тираж 576 Полниснос
Ш1ИИПИ Государственного комитета Сонета Министров СССР ло делам изобретений и открытий
113035. Москва. Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород. ул. Проектная. 4
О меркапто-,алкоксигруппой С, — Сз,алкилтиогрупной С, — Сз или цианогруппой; атом водорода, карбэтокснгруппа, группы формулы (СН2)т)> — X -(СН2)т1-, Q
О-CQ а СНЬ где Q -- водород, окси-, меркаптогруппа, атом хлора, брома, алкильная группа С, — Сз, алкоксильf!sf» группа C, — С,, алкилтиогруппа C! — Сз, пирро- илн цианогрупца;
Х - кне:1ород, ссра или связь между двумя атом: ми углерода;
Y - океи-, мерканто- или аминогруппа; и> целое число QT 0 до ", o — це !îå прело от 1 до ", — группы формулы — СН OZ
2 т
0 0
11 II
- С11 — 0- С вЂ” Z -С-NNZ или
0
1I — С вЂ” 0-R
I где R - алкильная группа С, — С4; >1>еталкнльная группа С, С,, )рет- алкенильная группа
С, — Ce, бензил, бенз идрнльная, метоксибензильная, нитробензнльная, фталимидометильная, сукцинимидометиль1гая, фенильная или трихлорэтильная
2 — водород. алкил С, — Cs, циклоалкил Ср — Ce, алкенильная группа Са — Cs, которая может быть замещена окси-, меркапто-, алкоксигруппой
С, — Сз, алкилтиогруппои Cf — С, группой; фенил - или фенил-(С, — C3 )алкильная группа, которая может быть замещена окси- или меркаптогруппой, хлором, бромом, алкильной группой C! - С,, алкоксильной группой
С) — Сз, алкилтиогруппой C! — Сз, нитро-или циано- группой;
W — метил, этил, пропил или фенил, отличающийся тем, что сульфоксид пенициллина формулы где А и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с уксусным, пропионовым, масляным или бензойным ангидридом в
25 присутствии трифенилфосфина или триалкилфосфита, в котором алкильная группа содержит от 1 до
4 атомов углерода, при 40 — 125 С с последующим выделением целевого продукта известным способом.
2. Способпоп. 1, отличающийся ?eM, что трифенилфосфнн или триалкилфосфит применяют в количестве не менее одного моля.
