Способ получения /6//-дизамещенных производных аденозина"

 

.ей тем, .,о ....: .1 лкелтв т:-: лн : к- VE (11)535459

Oll ИСАH

Союз Советскнх

Соцмалмстнческнх

Респубпнк

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (о1) Допопнитепьный к патенту —(22) Заявлено 07.09.73 (21) E962240/23-4 (23) Приоритет — (32) 0И.09.72 (51) М. К . С 07 Сэ 4,7 04

Гасударственный комитет

Совете Инннстров СССР по делам нзооретеннй и открытии (31) P 2244328.3 (33) ФР1 (43) Опубликовано 25.05.76. Ьюллетень № 19 (53) УДК 547.657.7.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 24.07.77 (72) Авторы изобретения

Иносгранцы

Вольфганг Камне (ФРГ), Эрих Фауланд, Курт Штах (Австрия), Харальд Шторк н Феликс Хельмут Шмицт (ФРГ) Иностранная фирма

"Берингер Маннхайм ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N (6) — ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЩЕНОЗИНА

3

В, СН, /

В ! (4

Я4() 1

Йзобретение относится к получению новйх соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения третичных аминов, заключающийся во взаимодействии соединения, имеющего атом галогена или реакционноспособную меркаптогруппу с вторичным амином.

Использование известного способа привело к получению новых соединений общей формулы. где R> — низший анкил, замешенный одним или больше окси-, алкокси- или ацилоксигруппами, циклоалкил:ши низпп и алкенил с прямой илн разветвленной цепью;

R2 и R3 — водород, галоген, нитро, низший алкил, алкокси- или алкилмеркаптогруппа;

R4 — водород или авил, причем в случае, когда

R4 — ацил, то R, — низший алкил, илн солей этого соединения.

Предлагаемый способ получения произволныл аденозина заключается в том, что пурннрибозид общей формулы где R4 имеет указанное значение.

Z представляет собой атом гало1ена, реакш<онноспособную меркалтогруппу, преимущественно метилмеркапто- и бензилмеркаптогруппу, Нли триметилсили ьэксигру ппу, с иромежут очной за-:

26 шитой гидроксштьных 1ру пп радикала сахара, 515459

50 подвергают вэаимодействитц с амином общей формулы где R, R и R3 имеют указанные значения, с последующим снятием защитных групп и выделением целевого продукта известным способом.

Обычно реакцию проводят в инертном-растворителе, например н-пропаноле, изопропаноле, бутаиоле,,тетрагипрофуране или диоксане, в присутствии третичного амина, например триэтиламина, при комнатной или слегка повышенной температуре.

Пример 1. N (6) - Циклопентил N (6)

-бензил - аденозин.

Смесь иэ 2,9г 6 - хлор - 9 - (P - D-рибофуранозил) - пурина, 4,2,r N - циклопентилбензил - амин - гидрохлорида и 5,6мл триэтиламина в 50 мл бутанола нагревают 10 час при температуре кипения с обратным холодильником. Затем раствор упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают уксусиокислым эфиром. Ацетатную фазу промьвают водой, сушат, обрабйтьвают активированным углем и упаривают. Остаток отверждается при добавлении неболыпого количества ацетата и эфира (серного), При осаждении из ацетата (серного) эфира получают 1 г (23% от теории) N(6)

-циклопенпш - N(6) - бенэил аденозина, спекающегося при 117 .

Пример 2. N (6) - Циклогексил - N(6) . (2-метилбенэил) - аденоэии.

Смесь из 2;9г 6 - хлор - 9 - (|I- D-рибофуранозил) - пурина и 5 г N - циклогексил-2 - метилбенэиламина в 50 мл бутанола нагревают

24 часа при температуре кипения с обратным холодтльником. Затем упаривают под вакуумом, остаток обрабатывают уксусным эфиром. Ацетатпую фазу промывают разбавленной уксусной кислотой и водой, сушат сульфатом натрия и упаривают.

Остаток перекристаллизовывают сначала иэ серного эфира / гептана, затем из ацетонитрила. Получают

2,9 г (64% от теории) N(6) - циклогексил - Н (6)-(2 - метилбензил) - аденозина, т. пл. 129 - 30 .

Пример 3. N(6) - Циклопентил- N(6) (2,5

- днметилбензил) - аденозин.

Смесьиз 21 г тпиацетил . 6 хлор - 9 - (p - D

° рибофураноэил) - гурина и 25 г N - пиклопентил-2,5 - диметилбенэиламина в 200 мл бутанола нагревают 8 час до температуры кипения. После охлаждения раствора его подкисляют эфирным раствором соляной кислоты, затем упарнвают и остаток обрабатьвают ацетатом / серным эфиром. Отсасьвают выкристаллизовавшийся гидрохлорид N - циклопентил - 2, 5 - диметилбензиламина и фильтрат обрабатьвают активированным углем. Раствор упа5

lg 5

60 ривают под вакуумом, остаток растворяют в

150 мл метанола и обрабатывают 25 мл 1н. раствора метилата натрия. Раствор нагревают 5-10.мин до кипения, нейтрализуют уксусной кислотой и упаривают. Остаток растворяют в ацетате / серном эфире, органическую фазу несколько раз промывают водой, обрабатывают активированным углем, сушат и упаривают. Сиропообразный остаток выкристаллизовывается из серного эфира. Получают

14,3 г (63% от теории) N(6) - циклопентил ° N(6)° (",5 - диметилбензил) - аденозина, т. пл. 167165 . При перекристаллизации из метанола т. пл, повышается до 168 - 170 .

Аналогичным способом из триацетил ° 6 - хлор-9 - (P — О - рибофуранозил) - пурина и N-циклопентил - 2,4 - диметилбензиламина получают

1ч(6) - циклопентил - и (6) - (2;4 - диметилбензил)- аденозин с т. пл, 170 (20% от теории), Иэ триацетил-6-хлор-9- (P. D-рибофуранозил)-пурина и N- циклопентил-3,4-диметилбензиламина получают И (6)-циклопентил-N (6)- (3,4-диметилбенэил)-аденоэин, т.пл, 160- 161 (45% от теории) .

При ме р4. К (б) - Бутен . 2- ил-й (6)-(2,5) - диметилбензил - аденозин.

Смесь из 10 r триацетил - 6 хлор - 9 - (P - 0-рибофуранозин) - пурина, 5,7 r N - бутен - 2 - ил .

-(2,5 - диметилбензил) - амина и 2,5 г триэтиламина в 150 мл изопропанола нагревают час при температуре кипения с обратным холодильником. Затем . растворитель отгоняют под вакуумом, а остаток обрабатывают хлороформом. Хлороформную фазу несколько раэ промьвают водой, сушат и упаривают. Сиропообразный остаток растворяют в

150 мл метанола, добавляют 5 мл 1н. раствора метилата натрия и 10 мин нагревают до кипения.

Затем метанол вытесняют ацетатом и ацетатный раствор 2-3 раза промьвают водой. Сушат, упаривгют, остаток с добавлением активированного угля дважды перекристаллиэовывают иэ 100 мл метанола / воды (1:1). Получают 5,9 г (56% от теории

N (6) - бутен- 2- ил- N (6) - (2,5 - диметилбензил)-аденозина с т. пл. 125 - 127

iI р и м е р 5. N- (6) - (2- Оксиэтил) - N (6) (2 метокси - 5 - хлорбензил) - аленозин. Смесь из 5.7 r 6 - хлор - 9 - (P - 0

-.рибофуранозил) - пурина, 6 г N - (2 - оксиэтил) - 2

- метокси 5 - хлор - бензиламина и 2,5 г триэтиламина в 100 мл н.бутанола нагревают 2 часа при температуре кипения с обратнь м холодильником.

Растворитель отгоняют пол вакуумом, остаток об-рабатывают 100 мл хлороформа. Хлороформную фазу несколько раз промывают водой, сначала при добавлении немного разбавленной соляной кислоты, затем ра сбавленного расгвора бикарбо11ыа натрия. Из очищенного хлороформного раствора выкристаллизовывается 4,9 1 (53 -.1- от теории) и (6) - (2 - оксиэтил) - N (61 - (2 - метокси - 5-хлорбензил) - аленоэина с т. пл, 98 - )00

Лналогичньп образом из 6 - хлор - 9 - (P - D рибофуранозил) - лурина и гидрох ii!1 ила N

515459

30

»т

45

P4() %4

60 циклогексилбензиламина получают N (6) - циклогексил - N (6) - бензил - аденозин, спекающийся при 115 (25 % от теории); иэ 6 - хлор - 9 - (P - D - рибофураноэил).-пурина и гидрохлорида N - циклогептилбенэиламина- N (6) - циклогексил-N (6) -,бензиладенозин с т. пл. 168 - 170 (44,5 % от теории); иэ 6 - хлор - 9 - (P О - рибофуранозил - пурина и N - циклогексил - 2 - нитробензиламина-1ч (6)-циклогексил - 1ч (6) - (2 - нитробензил) - аденозин с т. пл. 148 - 150 (30% от теории); из 6 - хлор - 9 - (P - D - рибофуранозил)-пурина и гидрохлорида N - циклопентил - 2

-метилбензиламина- N (6) - циклопентил - N (6)-(2 - метилбенэил) - аденозин, спекающийся при

87 (25 % от теории); иэ 6 - хлор - 9 - (P - О рибофураноэил) - пурина и гидрохлорида N- циклогептил - 2 - метилбенэиламина — N (6) - циклогептил - N (6) - (2-метилбензил) - аденоэин с т. пл. 162 - 163 (26% от теории); из триацетил - 6 - хлор - 9 - (P - О-рибофуранозил) - пурина и N - (3 - метоксипропил) - 2-метоксибенэиламина - N (6) - (2 - метоксипропил)"

- N (6) - (2 - метоксибенэил) - аденоэин с т. пл. 123125 (56% от теории); из 6 - хлор - 9 - (P - О - рибофуранозил)

-пурина и гидрохлорида N - циклогексил - 25-диметилбензиламина — М (6) - циклогексил - М (6)(2,5 - диметилбензил) - аденоэин с т. пл. 170172 (38 % от теории); иэ 6 - хлор - 9 - (P - D - рибофураноэил)

-пурина и гидрохлорида М - циклогептил - 2,5

-диметилбензиламина — N (6) - циклогептил - М (6)(2,5 - диметилбензил) - аденозин с т. пл. 168170 (56 % от теории); из 6 - хлор - 9 - (P - О - рибофураноэил) пурина и N - циклопентил - 2 - метокси - 5 - хлорбензиламина-N (6) - циклопентил - N (6) - (2 - метокси-5 - хлорбенэил) - аленоэин, спекаю1цийся при 7880 (51% от теории); иэ 6 - хлор - 9 - (P - О - рибофураноэил)- пурина и N-аллил - 2,5 - диметилбенэиламина-N (6)аллил - N (6) - (2 5 - дил1егилбенэил)

-аденоэин, спекаюшийся при 58- 60 (53% от теории); иэ 6-хлор - 0 - (Р - D - -рибофураноэил) - пурина и Н - металлил - 2,5 - диметилбенэиламина — N (6)-металлил - N (6) - (2,5 - дил1етилбензил) - аденоэин с т. л. 103 - 105 (56cj<, от зеории); иэ 6 - хлор - 9 - (P - D - рибофураноэил)-пурина и N - циклопентил - 2 - л1егилмеркап1о - 5-метилбенэиламина — N (6) - циклопентил - N (6)- (2-метялмеркапто-5- метилбеиэил) -a,lålþýIIH с r.ïë.

109-111 (38% от теории).

Аналогично получаки 2, 3 . 5 - 1ри - 0 - бенэоил- N (6) - ииклопен|ил - N 16) - (5 - пиметилбенw!l) - аденознн (спекается при 50 );

2, 3, 5, три - 0 - ацетил - N (6) - циклопентил-М (6) - (2,5 - диметилбенэил) - аденозин (спекеется при 50 );

2, 3, 5 - три - 0 - ацетил - И (6) - изоппопило

5 1 (6) - бензиладеноэин, спекающийся при 55- 59 (70% от теории);

2, 3, 5 - три - 0 - ацетил - N (6) - циклогекснл- N (6) - (2 - нитробенэил) - аденозин, спекающийся при 78- 80 (72% от теории) ;

10 2, 3, 5 - три - 0 - ацетил - N (6) - аллил - N (6)(2,5 - днметилбенэил) - аденозин, спекающийся при 49-52 (48 % от теории);

2, 3", 5 - трн - 0 - ацетил - И (6) - бутен - 2 - ил»

N (6) - (2,5 - диметилбензил) ° аденозин, спекающийся при 46 - 49" (88% от теории);

2, 3 . 5 - три - 0- ацетнл- М (6) - металлил- N (6)(2,5 -,д1л1етилбепэил) . аденозин, спекающийся при 53 - 55 (77 % от теории);

2, 3, 5 - три - 0 - ацетил - N (6) - 220 -ацетоксиэтил - N (6) - (2 - метокси - 5 - хлорбензил) - аденоэин, спекающийся при 58 - 62 (86% от теории) .

Формула изобретения

Способ получения N (6> - диэамещенных производных адепоэина общей формулы где R, -- низший алкил, замещенныи одним или больше окси-, алкокси- или ацилоксигруппали, циклоалкил или низпгий алке нвл с прямой или раэветвлечной цепью;

Rg u Рэ — в1сгород, I алоген, нитро- ниэпяш алкил. алк ок сп- H JIH алк ил мер каптогрувпа;

R4 — во;,îðîä или ацил, причем в случае, ког" ,la R4 — ",öèII, то R I — низцв1й алкин, или их солей, с т и и ч а ю шийся тем, что пурин1зибоэид Обо!ей форм лы

515459

R,— N — сн — (7

Составитель В. Жестков

Техред Н. Андрейчук

1 едактор Н, Джарагетти

Корректор И. Гоксич

Заказ 920/67.

Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитет» Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

R, имеет указанные значения;

Z представляет собой атом галогена, реакционноспособную мепкаптогруппу, преимущественно метилмеркапто- и бензилмеркаптогруппу, или

TpHMeTIIJIcIIJIIIJIoKcHl Я пну, с пдомежуточнои за щитой гидроксильных групп радикала сахара, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где RI, Й2 и Йз имеют указанные значения, с последующим снятием защитных групп и вмлелением целевого продукта известным способом.