Способ получения аминофенилэтаноламинов или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов

 

° " - мчав ео. ° . п, f,,c

О П И С А Н И Е >5I6344

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 28.11.74 (21) 1974876 2078931/23-4 (51) М.Кл.з С 07 С 91/16 (23) Приоритет 12.12.73 (32) 02.11.73 (31) P 2354961.3 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.05.76. Бюллетень ¹ 20 (45) Дата опубликования описания 11.10.76

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) ДК 547435 07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гюнтер Энгельхардт, Иоганнес Кекк, Герд Крюгер, Клаус-Рейнхольд Нолл и Гельмут Пипер (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

АМИНОФЕНИЛЭТАНОЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения а минофенилэтаноламинов общей формулы 1

Н . 1 — Л вЂ” Н.,- г !

Н i%

R,,где Rl — водород, фтор, хлор, бром, йод ил и цианогруппа; где RI и R2 имеют вышеуказанные значеКз — фтор, неразветвленный или раз- <,íèÿ; слотой в изопропаноле доводят до значения рН 6. При этом смесь гидрохлоридов указанных диастереомерных соединений выкрпсталл нзовывается. ОтсасыBают и поо. IûHают llпоИзобретение относится к способу получен ия новых, не описанных!В литературе аминофенилэтаноламинав или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение,в медицине.

В литературе широко описаны различные способы получения всевозможных производных аминофенилэтаноламино в, которые благодаря авоей фармакологической акти|вности т4аходят широкое применение в медицинской практике.

В частности,,известен способ получения 4амино-3,5-дигалогенфенилэтанолаз4инов взаимодействием соответствующего галоидпроизводного с амином, ветвленный ал|кпл с 1 — 5 атомами углерода, окспалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, трифторметил, алкоксил, нитро-, ци5 ано-, карбокси-, карбалкокси- или ка рбамоилгруппа;

Кз и R4 — одинаковые нлп различные водород, нвразветвленный или разIaeIIaленный алкил с 1 — 6 атомами углерода, окоиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил или незамещенный или замещенный аралкил; или пх солей, рацематов или оптически активных антиподов, обладающих высокой биологической активностью.

Согласно изобретевию описывается способ получения аминофенилэта ноламинов общей

20 формулы 1 или их солей, рецематов или оптически активных антиподов, заключающийся в том, что соединение общей формулы И ) Н выкристаллизовывается; точка плавления выше 194 С (медленное разложение), (I „,O.

=+154,9 (c 1,0; метанол).

Вп г r 1 кл л ...., э .. с ..л..... л.

5!6344

516344

40

° тт\тптт п«тп лгп г плавлен}!я 177 — 179 С (разложение); 1- (4амино-3-хлор-5-нигрофег(ил) -2-трет-бугиламнноэта!!ол; точка плавления 148 — 149 С; 1-(4амино-3-,бром-5 - нитрофенил)-2-трет - бутиламиноэтанол; точка плавления 151 — 152 С.

Пример 3. 1-(4-Амино-3-бром-5-кароамоилфенил) -2-диметиламиноэтанол.

2 г 1- (4-амино-3-бром-5-цианфенил) -2 - диметиламиноэтаноля в течение 4 час кипятят с растворо(м 5 г гндроокиеи натрия в 120 л(л

50% лого этанола. Отгоняют этанол, разбавляют остающийся водный раствор 100 !}л воды и три раза экстрагируют хлороформом.

Хло;)оформный раствор сушат над сульфатом натрия и упарнвают в вакууме. Остаток затвсрдевает и его затем перекристаллизовыва}от нз xëoðoôop)ia; точка плавления, нач}!ная с 93 С («т«т«>««ттт «}.

2-трет-бутиламиноэтанол н 118 г дибс:}зонлD-внн}юй кислоты раствор}пот в 2,5 л горячего этянола, фильтруют и с целью кр;!стяллизяции оставляют стоять в течен }е дня пр!! комнатной температуре. Полученный продукт шесть раз перекристаллизовывают }!з метанола (простого э(1)ира, причем получаю . истый

d- (1- (4-a)!HI!0-3-бром - 5 - фторфенил) -2-третбутпламиноэтанол) - дибензоил-D — тартрат с точкой плавления 20б — 208 С (разложение): (а)" =-+332,9 (с 2,0; метанол).

Нагревая, соль растворяют в мета оле и концентрированном ам»иаке и основание добавлетнием воды доводят до кр; сталлизяц I;I.

Полученное основание растворяют в абсолютном эта!юле, нейтрализуют добавлением соляной кислоты в абсолютном этаноле I закянчиВя}от КрИСтя;}ЛПЗяцИЮ ГтIдрОХЛОртяд}! d-1- (4; м}!}!0-3-бром - 5- фторфен;!л)-2-трет - бут:!1;. м 1 н 0 э т я!т т О. 1 я дО б я В1 си и е) и р о;. т 0 г 0 э ф н р }1; точка плавления 234 — 235 С (разлож(:1}е); ((j - =+132,0 (e 2т0; метанол).

- а» .т}ятОЧ НЫЕ ра TB0phi OC l+I(a d- (1- (4-;1 )i}1:-103-бром-5-фторфенил) -2- трет — бугил а ми ноэта:Io 1 J -gIi6eHao}T 1-D-та ртр ага .i )! aTOH I!hie pa отворы первой перекристаллизаци<и соеди:!я!от. сгущают до ме:!ьшего объема il добявле:1:!ем

H0IIueHTpHpo}ia;!Ho!0 аммиака и воды выделяют основание. 140 г полученного таким обра=-ом 1-(4-амино-3-бром-5-фторфени1)-2-третбутиламиноэтанола (l - форма обогащенная) растворяют в 1,8 л абсолютного эта!!оля и к этому добавляют раствор из 82 г дибензоил-винной кислоты в 500 лл абсолютного этанола, сгущают до объема 1 л и с целью кристаллизации оставляют стоять в течение 3 д:!ей пр(! комнатной температуре. Полученный продукт шесть раз перекристаллизовывают:}з,ieтанола (простого эфира). При этом получают - (1- (4-амино-З-б!ром-5-фторфенил) — 2 - третбутиламиноэтанол)-дибензоил-L-тартрат в чистом виде; точка плавления 204 †2 С (разложен}}е); (и),. - о = — 330,2 (с 2,0; метанол).

Нагревая, соль растворяют в»етаноле и ко:щентр(ирован}ном амтмиаке и выделяют oe— нование добавлением воды. Полученное основа:!не растворяют в абсолютном этаноле,:!ейтрализуют добавлением соляной к}}слоты в диастереомерных эфира показывают различные показатели Ri при тонкослойной хроматографии (силикагель G фирмы Мерк; хлороформ — ацетон 1О: 1).

Вышеуказанный остаток упаривания очищают хроматографией па колонне с силикагелем, причем диастереомерные эфиры не разделяют (500 г силикагеля; элюент хлороформ — ацетон 10: 1).

Содержащие !вещество фракц}!и в вакууме сгущают досуха и перекристаллизовывают из простого эфира. Получают бесцветные кристаллы, состоящие из чистого l-1-(4-ацетиламнно-3-фторфенил) - 2- (Х-бензил-N-трет-бутил) - a»HHo-О-(Х-карбобензокси-L - аланил)этанола; (а),",, — — — 101 (с 2,0; метанол); показатель R(0,27.

Выше)тказянн).(й иятач})!«}й (}ас))нсл н ня)(.бутилами:Ioa)a:ioë: точка плявле11}i}I г:!др0xëoр:-!дя 209 — 210 С (рязложс:I I ): и) .., = — -139,2« (c 2,0; мстя}!ол).

Получают нз d,l-1-(4-амнн0-3-хлор-5-ф(;) )фЕ:!.:}Л) - -тргт-оуттI;I;l тI Н НOЭT;I 10.}я 1! т 1 М (1) p;I Кцнонной кристаллизации дибензонл-1.-тяртратя я:!алогично приме;)у 7, Пример 9. d-1- (4-А)!}!но-3 хлор-5-цпя:!офенил) -2-трет-бутиламиноэтянол; точка

10 плавления гидрохлорнда 197 — 199 С (разлос ж Iiiie); (а).,",., == — 59,9 (с 2,0; м тя;!ол).

Получают нз а,l-1- (4-ами;!о-3-хлор-о-ll:.IàII0$eI1}Iл) -2-трет-бутиляминоэта:!ола путем фракционной кристаллизации днбснзоил-Dтартрата аналогично примеру 7.

l-1- (4-я ми:Io- 3 - хлор-5-циа юфен Ia) -2-третбут}!Лам}!поэта}!ол; точка плавления гидрохлорида 99 — 202 С (разложение); fu) о

20 = — 59,85 (с 2,0, мета!Иол).

Получают нз d,l-1- (4-а)!ино-3-хлор-5-циа:ioфеннл)-2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации дибензоил-7Taртрата аналоги нlo примеру 7.

25 Пример 10. 1-(4-Амино-3-бром-5-цианофенил)-2-д}!метит!Я ми}}оэта}!ол; точка плавления гидрохлорида 187 -190 С. Получают из 1(4-ямино-3-бром-5-цианофени1)-2-бромэтанола и днметиламина аналогич;}о примеру 1.

Формул а изобретения

1. Иосоо нол) !ения ям}!!10(ре.}н.1этянo1аминов общей формулы 1

UH !

« с

Н д1Ч « „т где Ri — водород, хлор, бром, йод илл цнаногруппа;

К2 — фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 5 атомами углерода, оксиалкил, ам}!ноалкил, д}!Ялкилах!иноалкил, трифтормеТИ.1т ЯЛКОКСИЛ, ННТРО, Циа}10-, КаРбокси-, карбалкок«н}- или карбамоилгруппа;

Р л Р. о ).и на}«тлн! н тн пня;}и }ные н<) тл516344

Составитель Т. Власова

Текред А. Камышникова

Корректор В. Гутман

Редактор Л. Герасимова

Заказ 925/1218 Изд, ¹ 1676 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. прел. «Патент» где R, и К, имеют вышеуказанные значе ния:

L — хлор, бром, йод или и-толуолсульфоннлоксигруппа. подвергают взаимодействию " амином общей формулы Ш где 1;, и Я4 имеют вышеуказанные з".à Iåн:;и, с по=ледующнм выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата нли оптически активного антипода.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс проводят B растворителе, таком ка к метанол, этанол, хлороформ, четыреххлористый углерод, дноксан. нлн з из,,ы-.ке и ходного амина общей формулы III.

3. Спосоо ".о пп. 1 и 2, отлич".,ющ",й=я тем, что процесс проводят при температуре 0 — 100 С. ь б т, . опиeiiник

ИЗОБРЕТЕНИЯ р! 5I6345

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28.11.74 (21) 1974876/

/2078935/23-4 (23) Приоритет 12.12.73 (32) 02.11.73 (31) P 2354961.3 (33) ФРГ

Опубликовано 30.05.76. Бюллетень № 20 (51) М. Кл. С 07С 91/16

Государственный комитат

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.435.07 (088.8) Дата опубликования описания 28.!2.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гюнтер Эигельхардт, Иоганнес Кекк, Герд Крюгер, Клаус-Рейнхольд Колл и Гельмут Пипер (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОФЕНИЛЭТАНОЛАМИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

0iH

Сн — СН -11., Н2!ч

3Н

CH i .H 2.- 2

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе аминофенилэтаноламинов или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Описаны различные способы получения производных аминофенилэтаноламинов, которые благодаря своей биологической активности находят широкое применение в медицинской практике.

В частности, известен способ получения

4-амина-3,5-дигалогенфенилэтаноламинов восстановлением соответствующего аминокетона.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения аминофенилэтаноламинов общей формулы 1

N0; где Ri — водород, фтор, хлор, бром, йод, или цианогруппа;

R2 и R3 — одинаковые или различные — водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 6 атомами углерода, оксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил пли незамещенный или замещенный аралкил, или их солей, обладающих высокой биологической активностью.

5 Согласно изобретения описывается способ получения аминофенилэтаноламинов общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

15 где Ri, R2 и R3 имеют вышеуказанчые значения, подвергают нитрованию азотной кислотой или смесью концентрированной азотной кислоты и концентрированной серной кислоты, 20 предпочтительно при температуре от — 20 до 100 С.

Целевые продукты выделяют известными методами.

Полученные соединения общей формулы 1

25 можно разделять на их оптически активные антиподы путем расщепления рацематов.

Расщепление рацемата d,l-формы в соединении вышеу казанной общей формулы I пред