Способ получения -(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот, или их солей, или их -окисей

 

f, ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21.10.71 (21) 1413657/

/1707517/23-4 (23) Приоритет 17.03.70 (32) 18.03.69;

12.09.69; (31) 808343; (51) М. Кл.2 С 07С 101/44

13830/69 (33) США;

Швейцария

Опубликовано 3005.76. Бюллетень № 20 (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 28.12.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ричэд Вильем Джеймс Карни и Джордж дэ Стивенс (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а" (АМИНОФЕНИЛ)-АЛИФАТИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЪ|Х КАРБОНОВЪ|Х КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ N-ОКИСЕЙ

Изобретение относится к области получения новых а- (аминофенил) -алифатических производных карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения аминокислот общей формулы А с реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получения сс-(аминофенил)-алифа5 тических производных карбоновых кислот общей формулы |

??, о г . ll

А N-? ?!-С !" .О?1 л !

R., R(А N / i СН-R

10 где К! — водород, низший алкил; и†водород, алифатический или циклоали фатический углеводород;

Rh — фенил;

А — низший алкилен, низший алкенилен, азанизший алкилен, оксинизший алкилен или тианизший алкилен; заключающийся во взаимодействии соединения формулы Б ь-Х 5

25 где Х вЂ” группировка формулы — С(К!) (К ) — Y, где Y — щелочной металл или галогеномагниевая группа, К! и Кг — имеют вышеуказанные значения, 30 ный 3-алкениленаминный остаток.

3-Алкениленаминная группировка

Государственный комитат

Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий где R представляет собой кар боксильную группу, функционально измененную в некоторых случаях;

R! обозначает атом водорода, низший алкильный радикал или циклопропильный остаток;

R2 обозначает атом водорода, атом галогена или трифторметильную группу и группиг= " ровка A M представляетсобой 5- или 6-член516346

R, < И-У, 3 представляет собой 3-пирролин-1-ильную группировку, но также может представлять собой

1,2.5,6-тетрагидро-1-пиридильную группировку.

Под атомами галогенов подразумеваются атомы фтора и в особенности хлора.

Функционально измененные карбоксильные группы R представляют собой этерифицированные карбоксильные группы, в особенности замещенные в некоторых случаях низшие карбоалкоксильные группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен,по крайней мере одним атомом азота, подобно тому, как он замещен в некоторых случаях по мере необходимости низшими алкильными группами, низшими алкиленовыми группами, содержащими в некоторых случаях среди членов цепи гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильной или тно карбамильной группами, кроме того, циангруппами, а также карбоксильную группу, находящуюся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммонийной соли.

Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, из обутильный, втор-бутильный или трет-бутильный радикалы.

Замещенные низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замещенные в некоторых случаях преимущественно третичные аминогруппы, причем подобные заместители преимущественным образом отделены от связующего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода, Низшие алкоксильные группировки содержат в своем составе преимущественно до

4 атомов углерода и могут представлять собой метоксильные, этоксильные, н-пропоксильные, изопропилоксильные или н-бутоксильные группировки.

Замещенные в некоторых случаях аминогруппы содержат в своем составе, например, низшие алкильные, низшие алкиленовые, низшие оксиалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, например, такие низшие алкиламинные или низшие диалкиламинные группировки, как метиламино-, диметиламино-, этиламино- или диэтиламиногруппы, или такие алкиленаминные группировки с

3 — 7 членами в кольце, как пирролидиновые или пиперидиновые группь;, морфолиновые группы или пиперазиновые группы, замещенные в некоторых случаях в положении 4 низшим алкильным остатком. Замещенные в некоторых случаях аминогруппы могут быть образованы также с помощью азотного атома амидной или тиоамидной группировки.

В соответствии с настоя цим изобретением

ЗО

65 соединения 1 могут быть получены, если соединение формулы 11 где У> означает группировку с металлом или свободную или реакционноспособную, функционально измененную оксигруппу;

Ri и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты, причем только один из двух реагентов содержит группировку с металлом.

Среди группировок, содержащих в своем составе атом металла могут быть атомы щелочного металла — лития, или замешенные атомы щелочноземельных металлов — цинка и кадмия, магния, галогенидная группировка, а также цинкалкильная или кадмийалкильная группировки с низшими алкильными остатками, например магнийхлоридная, магнийбромидная или магнийиодидная группировки, а также цинкметильная, цинкэтильная или кадмийметильная и кадмийэтильная группировки, такая функционально измененная оксильная группа — это сложноэфирная или простая эфирная, а также оксильная группа, находящаяся в форме солей. Реакционноспособные сложноэфирные оксигруппы представляют собой преимущественным образом оксильные группы, этерифнцированные такими сильными минеральными или органическими сульфоновыми кислотами, как галогенводородные кислоты, серная, бензолсульфоновые кислоты или алкансульфоновые кислоты на основе низших алканов, например, соляная, бромистоводородная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая кислота или и-толуолсульфоновая кислота, а простая эфирная оксильная группа, например этерифицированная низшими предельными спиртами али фатического ряда или низшими арилалкиловыми спиртами, а также гидроксильная группа в виде соли или содержащая в качестве катиона атомы щелочных или щелочноземельных металлов, например натрия, калия или кальция и превращенная в соответствующую соленую форму.

Подобные металлосодержащие, сложноэфирные, простые эфирные или алкоголятные соединения, соответствующие формуле 11 могут быть введены в реакцию с реакционноспособными производными угольной или муравьиной кислот, причем лишь один из двух компонентов реакции должен содержать группировку, имеющую в своем составе атом металла. Металлосодержащие соединения или соединения

Гриньяра, соответствующие формуле 11, могут быть введены в реакцию с подходящими, несодержащими в своем составе атома металла производньгми угольной или муравьиной

516346

5 кислот, преимущественным образом с двуокисью углерода, а также с соответствующими карбонатами или эфирами галогенмуравьиной кислоты, например с диэтилкарбонатом, низшими алкиловыми эфирами ортомуравьиной кислоты, среди которых могут быть названы этиловые или пропиловые эфиры, или с такими низшими алкиловыми, фениловыми или низшими фенилалкиловыми эфирами галогенмуравьиной кислоты, в которых низшие алкильные, фенильные или низшие фенилалкильные остатки в некоторых случаях могут быть замещенными, как этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, трет-бутиловый эфир, аллиловый эфир, 2-метоксиэтиловый эфир, фениловый эфир или бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты, или с галогенцианами и карбамоилгалогенидами, например с бромцианом или диэтилкарбамоилхлоридом.

Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в условиях кислой или щелочной среды, например, при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/или карбоновых кислот или гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергаться алкоголизу или трансаминированию, а кроме того, в результате обработки окисью ртути-П и низшими алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы.

Полученные соединения с помощью известных способов могут быть переведены одно в другое.

Так, полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные кислоты, например хлористоводородная, серная или п-толуолсульфоновая, а также дициклогексилкарбодиимид, или в присутствии диазосоединений, а после обработки такими галогенирующими, как тионилгалогенидами, например хлористым тионилом, или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами фосфора или оксихлоридом фосфора полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислоты.

Полученные сложные эфиры могут быть гидролизованы до свободных кислот, например в результате обработки эфиров подходящими веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтерифицированы в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты щелочных металлов или алкоголяты щелочных металлов. Благодаря обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды.

Полученные галогенангидриды кислот посредством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, в

65 амиды, а полученные соли металлов кислот после обработки спиртами или галогенидами, например хлоридами или бромидами, или такими подходящими органическими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты, равным образом могут быть переведены в сложные эфиры. Полученные соли металлов кислот при обработке такими галогенирующими средствами, как галогениды фосфора, в частности пятихлористый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, способны давать соответствующие галогенангпдриды кислот, в то время как при обработке. полученных аммониевых солей такими дегидратирующими средствами, как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора могут образовываться амиды и нитрилы.

Соединения, содержащие серу, в частности тиоамиды, могут быть получены нз соответствующих кислородных аналогов, например в результате их обработки пентасульфндом фосфора.

Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу, например посредством их обработки концентрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода.

Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых группировка R представляет собой атом водорода, могут металлизироваться в а-положении относительно функционально измененной карбокспльной группы, а затем могут вступить в реакцию, с реакционноспособными сложкымн эфиоами, полученными из спиртов формулы R< — ОН. Таким образом в а-положении может быть введена органическая группировка R>.

Полученные соединения, в которых остаток

R представляет собой атом водорода, например при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором, преимущественным образом в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа-III, алюминия, сурьмы-Ш или олова-IV или галогенирующих средств, например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората натрия, такого нитрозилгалогенида, как нитрозилхлорид, илп N-галогенп мида, например

N-хлоримида, в частности N-хлорсукцинимида или N-хлорфталимида, способны галогенироваться в положение 3, в частности хлорироваться в это положение.

Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например, в результате взаимодействия свободных кислот с такими подходящими солеобразующими средствами, как аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и двууглекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем для этих реак516346

7 ций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли, содержащие атом металла и соответствующие этому типу соединения, могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной кислотой, серной кислотой или уксусной кислотой, например до достижения необходимого значения рН.

Полученные соединения основного типа, например благодаря их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими янионообменниками и блягочяря вьтделенито обттязовавшейся соли. могут быть переведены в кислотнояддитивные соли. Полт ченные кис,чотноаддитивные соли могут быть превращены в свободные соединения после их обработки основаниями, например гидроокисями щелочных металлов, аммиаком или гидроксиионообменникями. Такие кислотноаддитивные соли кяк способные находить фармацевтическое применение нетоксичные аддитивные соли представляют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, кяк хлористовочотточная кислота, бромистоводородняя, серная, фосфорная, азотная или перх,чорная кислота, или с такими органическими кисчотами, в частности карбоновыми или сс"льфоновьтми кислотами как муравьиная, уксх сная. пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидпоксималеиновая, пировиноградная, фенилуксс сная, бензойная. 4-яминобензойная, антраниловая, 4-оксибензойняя, салипиловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая, а также метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гттдроксиэтаттс льФоновяя, этиленсульфоновая, бензоичс льФоновяя, 4-хлопбензолсх льФоновая, 4-то,чх олсх льфоновя я, нафтялинсульФоновая, сх льфяниловая или циклогексилсульфяминовая кислоты.

Вьппеуказянные соли или другие соли, например пикпаты. могх т быть использованы также для идентиФнкяпии или очистки свободных соединений. Так, свободные соединения могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси. а из выделенных солей вновь могут быть получены свободные соединения, Но уже в более чистом виде.

М-Окиси могут быть получены с помощью известных способов, например в тзезх льтате взаимодействия с перекисью водорода или такимтт неорганическими ттли органттческимтт надкислотами, в частносттт катзботтовьтмтт надкислотами, как надуксусная кислота, тттифторначуксусная кислота или надбензойная кислота.

Полученные в результате реакций смсси изомеров могут быть ряз,челеньт на отдельные изомепы известными способами, например при осуществлении фракционированной перегонки или кристаллизации и/или с помощью хрома5

8 тографии. Рацемические продукты могут быть разделены на оптические антиподы, например, посредством приготовления и последующего разделения, в частности с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей, например, с d- или т-винной кислотой или с d-а-фенилэтиламином, d-а- (1-нафтил) -этиламином или l-цинхонидином, причем в желаемых случаях антипочы могут быть переведены из солей в свободное состояние.

Реакции могут быть, осуществлены с помощью известных способов, например без или с разбавляющими средствами. преимх щественно в присутствии таких разбавителей, которые ведут себя инертно по отношению к реакционным компонентам и которые способны растворять эти компоненты. В необходимых случаях реакции могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих средств или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении.

Пример 1. Смесь из 2,5 г магния, 50 мл тетрагидрофурана и нескольких капель метилйодида по каплям при перемешивании добавляют в раствор 25,5 г с.-метил-4-(3-пирролин-1-ил) -бензилбромида в минимальном количестве тетрагидрофурана и кипятят с обратным холодильником до ослабления реакции.

Затем охлаждают до 0 С и при этой температуре пропускают через смесь в течение 50 мин и при интенсивном перемешивании углекислый газ. Затем разбавляют водой, значение рН устанавливают при помощи соляной кислоты на 5,5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и выпаривают, остаток перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают а-(4-(3-пирролин-1-ил)-фенил1-пропионовло кислоту, которая плавится при 197 †1 С.

Путем воздействия ня этанолический раствор а- 4-(3-пирролин-1-ил)-фенил1-пропионовой кислоты хлорводородттьтм газом получают этиловый сложный эфир а- 4-(3-пирролин-1ил)-фенил)-пропионовой кислоты в виде гидрохлорида.

Исходный материал получают следующим образом.

Смесь из 15.5 г 4-хлопацетофенола. 13.8 r

3-пирролина и 60 мл чиметилсульфоксида нагреватот в течение 36 тас на паровой ванне и затем выливают на лед. Фильтруют и остаток на фильтре растворяют в диэтиловом эфире, вьтс шивают и выпаривают: таким образом получают 4- (3-пирролин-1-ил) -ацетофенон, который без очистки подверг"".åòñrr дальнейшей обработке.

Смесь из 18,7 г 4-(3-пирролин-1-ил)-япетофенотта и 100 мл зтяно.чя тобяв,чятот в 7,7 г натрийборгидрида и кипятят в течение 2 час с обратным холодильником. Смесь разбавляют водой и концентрируют под пониженным давлением, удаляя органический растворитель.

516346

60

Водный остаток экстр агируют диэтиловым эфиром; органический экстракт высушивают и выпаривают под пониженным давлением.

Таким образом получают а-метил-4-(3-пирролин-1-ил)-бензиловый спирт.

19 г а-метил-4-(3-пирролин-1-ил)-бензилового спирта растворяют в 100 мл бензола и на раствор воздействуют 4,3 г пентабромидафосфора. Смесь кипятят в течение 2 час с обратным холодильником, затем охлаждают и промывают водой, высушивают и выпаривают под пониженным давлением. Получают таким образом а-метил-4- (3-пирролин-1-ил) -бензилбромид, который без очистки подвергается дальнейшейй обр а ботке.

Аналогичным способом получают при соответствующем выборе исходных материалов следующие соединения: я-3-хлор-4 -(3-пирролин-1-ил)- фенилпропионовая кислота; т. пл. 94 — 96 С после перекристаллизации из смеси бензола и гексана; а-(3-хлор †-(3-пирролин-1-ил)-фенил)-масляная кислота; т, пл. 103 †1 C после перекристаллизации из гексана; а -(3 — хлор - 4 - (3 — пирролин 1 - ил)-фенил)-а-циклопропилуксусная кислота; т. пл.

152 †1 С после кристаллизации из диэтилового эфира;

4 - (1,2,5,6 — тетрагидропиридил) - фенилуксусная кислота; соответствующий этиловый сложный эфир 4- (1,2,5;6-тетрагидропиридил)фенилуксусной кислоты обнаруживает в инфракрасном абсорбционном спектре при

5,86 ммк и 6,08 ммк характерные полосы и

4- (3-пирролин-1-ил) -фенилуксусная кислота; т. пл. 162 — 165 С.

К раствору, приготовленному из 25.1 r d,l-n(3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) - фенил)-пропионовой кислоты, которая пол чена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г d-а-(1-нафтил)-этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания семь раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученной указанным способом соли. имеющей температуру плавления 133—

135 С, в минимальном количестве 5 /о -ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью соляной кислоты доводят значение рН раствора до 5,5 и затем производят экстрагирование эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате проведенных операций получают d-х-(3-хлор-4-(3-пирролин - 1 - ил) — фенил) пропионовую кислоту; (а) =+34,8 (этиловый спирт) .

П р и м с р 3. Смесь, состоящую из 5 г а-(3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил)-пропионовой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42;6 безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при перемешивании и при температурах от — 5 до 0 С раствором три5

10 фторнадуксусной кислоты, полученным из

2,1 мл 00% -ной водной перекиси водорода и

12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2 дихлорэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате проведенных операций получают N-окись а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) -фенил) -пропионовой кислоты; т. пл. 140 — 142 С.

П р и мер 4. К смеси, состоящей из 5,5 r этилового эфира 4- (3-пирролин-1-ил) -фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавляют порциями при перемешивании 1,25 г 54О/о-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 — 2,5 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин прибавляют по каплям раствор

6,8 r йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания. содержащий этиловый эфир сс-(4-(3пирролин-1-ил) -фенил1-пропионовой кислоты, растворяют в 75 мл 10 /о-ного водного раствора гидроокиси калия и полученную смесь нагревают в течение 2 час на паровой бане. Непосредственно за этим смесь охлаждают, доводят рН до значения 5 посредством прибавления соляной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийся при этом осадок. В результате проведенных операций получают а- (4- (3-пирролин-1-ил) -фенил) -пропионовую кислоту, которая после перекристаллизации из этилового спирта имеет температуру плавления, равную 197 †1 С.

Пример 5. Суспензию 4,37 r a-(3-хлор-4(3-пирролин-1-ил) -фенил) -пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с 50 /о-ным водным раствором гидроокиси натрия, причем добавление последнего производят по каплям. После окончания прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет значение рН, равное 125. Полученный раствор упаривают при давлении

0,8 мм рт. ст., а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся при охлаждении и затравливании раствора кристаллизации получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение 16 час при температуре 90 С в вакууме 0,8 мм рт, ст.

В результате проведенных операций получают натриевую соль а- (3-хлор - 4 - (3-пирролин-1ил) -фенил) -пропионовой кислоты; 207 — 210 С.

516346

Формула изобретения

81

С11- Y) 2 11

Составитель С. Дашкевич

Техред А. Камышиикова

Корректор Н. Ау»

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2266/9 Изд. № 1628 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения а-(аминофенил) -алифатических производных карбоновых кислот общей формулы 1

К. где R представляет собой функционально измененную, в некоторых случаях, карбоксильную группу;

R> обозначает атом водорода или низший алкильный или циклопропильный остаток;

R> представляет собой атом водорода, атом галогена или три фторметильный остаток и группировка А N обозначает 5- или 6-членный З-алкениленаминоостаток, или их солей, или их N-окисей, отл ич а ю щи и ся тем, что соединение оощей формулы 11

12 где У> представляет собой группировку с атомом металла или свободную или реакционноспособную функционально измененную оксигруппу;

5 R> и К2 имеют вышеуказанное значение; подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислот, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переве10 дением его в соль или N-окись, или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изомеры известными приемами.

15 Приоритет по признакам:

18.03.69: при R — карбоксильная группа, карбометокси- или карбоэтоксигруппа;

R — водород, низший алкил- или циклоалкилгруппа;

Кз — водород, галоген или трифторметилгруппа;

А N — алкениламиноостаток;

Х вЂ” а мин огр уп па.

12.09.69:

R — функциональномодифицированная карбоксильная группа;

30 и рацематы и оптически активные изомеры.