Способ получения 4-фениловых эфиров 3-амино- 5сульфамоилбензойных кислот

 

Оп ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К Г!АТЕНТУ

IIII 516347

Союз Советских.

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 30.05.74 (21) 1963341/

/2027979/04 (23) Приоритет 12.10.73 (32) 13.10.72

297530 08.08.73 (31) 386828 (ЗЗ) Соединенные Штаты

Америки

Опубликовано 30.05.76. Бюллетень № 20 (51) М. Кл.2 С 07С 143/80

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.541 521. .07 (088.8) Дата опубликования описания 28.12.76 (72) Автор изобретения

Иностранец

Линкольн Харви Вернер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ФЕНИЛОВЫХ ЭФИРОВ

3-АМИНО-5-СУЛЬФАМОИЛБЕНЗОЙHЫХ КИСЛОТ

Зэ

30 зф

В.т

Изобретение относится к способу получения новых 4-фениловых эфиров 3-амино-5-сульфамоилбензойных кислот общей формулы 1 соон 2 где Ri — алифатический остаток, аралифатический остаток или алифатический остаток, замещенный гетероциклической группой ароматического характера;

R2 — водород или алифатический остаток;

R3 — водород или низший алкил;

Х вЂ” кислород или сера;

Ph — незамещенный или замещенный фениленовый остаток; а

R4 — водород, низший алкил или Ph — NH2, или их низших алкиловых сложных эфиров, или их солей, обладающих физиологической активностью.

Алифатический остаток Ri или R2 означает, например, низший алкил, как метил, этил, и-пропил или изопропил, и-, изо или втор-бутил, и- или изопентил, неопентил, и-гексил или н-гептил; низший алкенил, например аллил, металлил или 2-бутенил; низший алкинил, например пропаргил; моно- или бициклический циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилнизший алкил или циклоалкенилнизший алкил, пред5 почтительно с 3 — 7 атомами углерода в кольце, 1 — 4 атомами углерода в цепи и в соответствующем случае, например, не более чем 4 низшими алкильными группами, например циклопропил, 2,3-диметилциклопропил, циклобутил, 10 циклопентил, 2- или З-метилциклопентил, 2,5или 3,4-диметилциклопентил, циклогексил, 2,3или 4-метилциклогексил, 2,3-, 2,4- или 3,5-диметилциклогексил, 2,4,б-триметилциклогексил, циклогептил, циклооктил, 2- или 7-норборна15 нил, 1- или 2-декагидронафтил; 1- или 2-циклопентил, 2,4-циклопентадиенил, 2- или 3-метил2-циклопентил; 4,5-диметил-2-циклопентенил, 1-, 2- или Ç-циклогексил, 2,5-циклогексадиенил, 2-, 3- или 4-метил-1-циклогексенил пли 2- или

3- или 4-метил-2-циклогексенил, 2,4- или 3 5диметил-1-циклогексенил или 2,4- или 3,5-диметил-2-циклогексенил, 2,4,6-триметил-2,5-циклогексадиенил, 1-, 2- или З-циклогептенил, 2,б-циклогептадиенил, 2-циклооктенил или

2-норборн-5-енил; но также и соответствующие циклоалкилнизшие à I I4JIbHbie или циклоалкенилнизшие алкильные группы, где цепь— метил, но также и этил, и- пли изопропил, и-, изо- или втор-бутил, а цепь имеет в каком-либо пригодном для замещения положении один

516347

СООН

Н,1ЧО где R — алифатический радикал, содержащий Сз — С8 атомов, либо метильный или этильный радикал, замещенный одноядерным

60 ароматическим или одноядерным гетероциклическим остатком;

R — незамещенный или замещенный фенильный радикал, или их солей, или сложных эфиров, заключающийся в том, что соедине65 ние общей формулы В. из Вышеприведенных циклоалкильных или циклоалкенильных остатков.

Выражение «низший» означает в органических остатках или соединениях такие остатки, которые содержат не более, чем 7 атомов углерода, предпочтительно 4.

Вышеперечисленные алифатические остатки, в частности низшие алкильные группы R< могут бы-ь замещены, например свободными или функционально модифицированными окси-, меркапто- или карбоксигруппэми и/или прерваны гетероатомами, например атомом кислорода, серы и/или азота. К таким остаткам, например относятся галогеннизший алкил, как 2-(хлор-бром или йод)-этил, 3,3-дифторпропил или 3,3-дихлорпропил, 3,3,3-трихлорпропил, 3- или 4-хлорбутил, 4,4- или

3,4-дихлорбутил или 4,4,4-трифторбутил; незамещенный пли галоидированный низший алкоксинизший алкил или низший алкилтионизший алкил, например 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-этилтиоэтил, 2- (2,2-дихлорэтоксп) -этил, 2,2- (2-хлорэтоксп) -этпл, 2- (2,2,2трифторэтилтио-этпл или 2- (2,2-дихлорэтнлтио) -этил; карбамоилнпзший алкил илп

iU,N-динизший алкилкарбамоилнизший алкил, например карбамоплметил, N,N-диметилкарбамоилметил, 2-карбамоилэтил или 2-N,N-диэтилкарбамоилэтил; втор- или трет-аминонизший алкил, например моно- или дипизший алкиламинонизший алкил, низший алкиленаминонизший алкил, моноаза-, моноокса- или монотианизший алкиленаминонизший алкил или lU-низший алкилмоноазанизший алкиленаминонизший алкил, например 2-этиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 3-диэтиламинопропил, 2-пирролидиноэтил, 2-пиперидиноэтил, 2- (4-метилпиперазино) -этил или 2-морфолиноэтил; оксациклоалкил или оксациклоалкенил, оксациклоалкилнизший алкил или оксациклалкенилнизший алкил с 5 — 7 членами цикла, например З-тетрагидрофурил, тетрагидрофурил-2-метил, (2-метилтетрагидрофурил-2) -метил, 2,3-дигидропиранил-2-метил или тетрагидропиранил-2-метил.

Аралифатический остаток R или остаток R, означающий замещенный гетероциклической группой ароматического характера алифатический остаток, предпочтительно представляет собой Н вЂ” Ph-низший алкил или Н вЂ” Ph-низший алкенил, или Нс-низший алкил или Нснизший алкенил, где алкильные или алкенильные группь, содержат, предпочтительно, не более 4 атомов углерода. Символ Ph означает фениленовый остаток, замещенный в соответствующем случае одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя. К таким заместителям относятся, например низший алкил, например вышеприведенные низшие алкильные группы, свободный или функционально модифицированный окси- или меркапто, как низший алкокси, низший алкилендиокси, низший алкилтио, или галоид, например метокси, и- или изопропокси или и-бутокси; метилендиокси, 1,1- или 1,2-этилендпокси; метилтио- или этилтио; фтор, хлор или бром; (окси- или галоген)-низший алкил или (окси- или галоген) -низший алкокси, например 2-оксиэтил, трифторметил или 2-оксиэто5 кси; нитро, амино, в частности, динизший алкиламино, например диметиламино или диэтиламино; или свободный или функционально модифицированный карбокси или сульфо, например низший карбалкокси, карбамоил, 10 циан или сульфамоил. Символ Нс означает, в соответствующем сл, чае, замещенный одной или несколькими (предпочтительно одной или двумя) низшими алкильными группами пиридил, фурил или тиенил.

15 Предпочтительными арали@атическими остатками R> и замещенными гетероциклическими группами ароматического характера алифатическими остатками R являются остатки структурной формулы

Н вЂ” Ph — СиН а — и Hc — C H —.

Предпочтительными ароматическими остатками R4 и Н М вЂ” Ph — являются остатки

25 структур рнои формулы H>N — Ph —.

B этих структурных формулах Ph -незамещенный 1,2-фенилен, предпочтительно, 1,3-фенилен, или, в частности, 1,4-фенилен. Эти фениленовые остатки могут быть замещены за30 местителем из группы, состоящей из низшего алкила, окси, низшего алкокси, галоида или трифторметила. Символ Нс -замещенный, в соответствующем случае, одной или двумя низшими алкильными группами 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фурил или 2- или 3-тиенил. Показатель и означает число от 1 до 4.

Каждый из символов R, R и R4 означает, предпочтительно, водород, но также и низший алкил, например один из вышеуказанных низших алкильных остатков, в частности, метил.

Другим предпочтительным остатком К является также низший алкенильный или низший алкинильный остаток, например один из вышеперечисленных остатков этого типа, в част45 ности, 2-бутенил. Остаток структурной формулы Ph — МН, где Ph имеет вышеприведенное значение, означает также и предпочтительный остаток R4

Известен способ получения сульфамоилбен50 зойных кислот общей формулы

К СН2 ЩВ

516347

AIR

В

СООТГ

К

Вг

ОООН

3-, 30;N

В4 где R», R, Ri, R4 имеют вышеуказанные значения;

Hal — атом галогена или низший алкиловый сложный эфир, или его соль; подвергают взаимодействию с соединением общей формулы НгХ вЂ” Ph — ХН, где Х имеет вышеуказанное значение, или его соль щелочного металла.

Фенолы и тиофенолы общей формулы

НгК вЂ” Ph — ХН предпочтительно применяют в виде их солей щелочных металлов, например, солей натрия или калия. Атом галоида Наl в исходных веществах структурной формулы II, предпочтительно — фтор, но также и хлор, бром или йод.

Получаемые соединения можно переводить друг в друга известным способом. Например, соединения, где Кг и/или R> — водород, можно подвергать взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром соответствующего спирта, где органический остаток соответствует соответствующему группам R и Кг остатку Яг или R>, и с галогенводородной кислотой или органической сульфоновой кислотой и тем самым переводить их в соответству»ощие моно- или биснизшие алкиловые соединения.

Полученные низшие алкиловые сложные эфиры можно также гидролизовать или переэтерифицировать, например, путем взаимодействия с вышеприведенными щелочными средствами гидролиза или алкоголиза.

Предпочтительными сложными эфирами кислот общей структурной формулы 1 являются их метиловые, этиловые, н или изо-пропиловые или -бутиловые сложные эфиры. где R u R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с гидразингидратом в условиях реакции Вольфа-К»»жнера с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде кислоты, соли или сложного эфира, обладающих биологической активностью.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений общей формулы I. обладающих ценными свойствами, и которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Согласно данному изобретению описывается способ получения новых соединений общей формулы I, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

Соединения согласно изобретеншо можно, в зависимости от условий реакции, применяемых для проведения способа, получать в свободном виде или в виде их солей. Фармацевтически применимые соли — соли свободных кислот с неорганическими или органическими основаниями, в частности соли щелочныx или щелочноземельных металлов, например натрия, калия, магния или кальция. или соли аммония с аммиаком или аминами, например, структурной формулы R» — NH — R. к соответству»ощ»»х» аминам относятся, например, моно-, ди- или трициклоалкиламины, моно-, ди- или тринизшие алкилампны. моно-, ди- или трициклоалкилнизший алкиламины,моно-, ди- или трициклоалкиламины, смешанные амины пли третичные азотные основания ароматического характера, как пиридин, коллидин или лутидин.

Полученные соединения с основными группами могут давать также и к»»слотноаддитивные соли. например соли с неорганическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной. азотной или надхлорной, или же с органическими кислотами, например алифатические или ароматические карбоновые кислоты или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, малеиновая, оксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензой ная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, 4-аминосалициловая, эмбоновая, никотиновая. метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфîíoBая, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая или сульфаниловая, а также метионином, триптофаном, лизином пли аргинпном или аскорбиновой кислотой.

Принимая во внимание их фармацевтическое действие, предпочтительными являются соединения структурной формулы I, где R» — низший алкил, низший алкенил, низший алкинил (мо»»оциклический, содержащий 3 — 7 членов цикла циклоалкил, циклоалкенил. оксациклоалкил, 2- или 7-норборнанил или 2-норборн-5сн»»л)-, С„Н „„Н вЂ” Pli — С Н „. Н вЂ” Pli — СН=

= СН вЂ” СН. пли Нс — С„Н „, где Ph — 1,2-, 1,3- илн 1,4-фенилен, замещенный в соответствующем случае заместителем из группы, состоящей из низшего алкпла. окси-, низшего алкокси, галоида или трифторметила, Нс -замещенный, в соответствующем случае, одной или двумя низшими алкилbными группами 2-, 3- или 4-пиридил. 2- или 3-фурил илп 2- или

3-тиенил; т — число от О до 4; а

n — показатель от 1 до 4;

R — водород, низший алкиi, низший алкенил или низший алкинил;

Кз — водород или низший алкил;

Х вЂ” кислород или сера;

Ph — опр=деленный выше остаток Ph . а

R4 — водород, низший алкил или Ph — ХНг, 516347

7 где Ph имеет вышеприведенное значение, их низшие алкиловые сложные эфиры или терапевтически применимые соли аммония, щелочных или щелочноземельных металлов или их кислотноаддитивные соли.

Наиболее предпочтительными являются соединения общей структурной формулы Ia

B-HN СООН

Нф

Х

Is

SO NH-В1 где R — алкил или алкенил с 3 — 7 атомами углерода (содержащий 3 — 7 членов цикла циклалкил, тетрагидрофурил, 2- или 7-норбор нанил, 2-норборн-5-енил, фенил, толил, анизил. галогенфенил, фурил или тиенил) -метил или

-этил, или циннамоил;

Х вЂ” кислород или сера, а

Rt — водород или аминафенил, и их терапевтически применимые соли аммония и щелочных металлов или кислотноаддитивные соли.

Особенно хорошим действием отличаются соединения общей структурной формулы Ia, где R — алкил или 2-алкенил с 4 — 5 атомами

С, циклопропилметил, 2-тетрагидрофурилметил, 2-норборн-5-енилметил, бензил, фурфурил или циннамоил;

Х вЂ” кислород или предпочтительно сера, а

К вЂ” водород, и их терапевтически применимые соли аммония и щелочных металлов или кислотноаддитивные соли.

Особо следует выделить 4- (4-аминофенилмеркапто)-3-(н-или изобутил или циклопропилметиламино) -5-сульфамоилбензойные кислоты.

Полученный на любом этапе способа промежуточный продукт применяют в качестве исходного продукта, а остальные стадии осуществляются потом, или способ прекращают на любом этапе, или исходный продукт получают в условиях реакции. или исходный продукт применяют в виде производного, например в виде его соли.

При осуществлении способа согласно изобретению, предпочтительно применяют исходные вещества, дающие соединения, описанные выше, как особенно ценные.

Исходные вещества и целевые продукты, например соединения структурных формул 1 — II, являющиеся изомерными смесями. можно разделять ня отдельные изомеры общеизвестными способами, например, фракционированной дистилляцией. кристаллизацией и/или хроматографией. Рацемические продукты можно разделять на оптические антиподы, например, при отделении их диастереоизомерных солей, наппимер фракционированной кристаллизацией право- и левовращаюших тяртратов.

d-сх-(фенил или 1-нафтил) -этиламин- лч

1-пинхонидиновых солей.

Вышеперечисленные реакции проводят общеизвестными способами в присутствии или отсутствии разбавителей, предпочтительно инертных отиосительно реактивов и растворяющих последние, катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств и/или в инертной атмосфере, с охлаждением, при комнатной температуре или при повышенной температуре, при нормальном или повышенном давлении.

Пример 1. К раствору из 3,1 г 3-я-бутиламино-4-хлор-5-сульфамоилбензойной кислоты в 20 мл диметилформамида прибавляют при перемешивании и в атмосфере азота, сначала

1,6 г 4-аминотиофенола и затем 0,95 r 57 /о-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле и смесь выдерживают в течение 2 час при

45 — 50 С. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 100 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, растирают с 50 /о -ным водным этанолом и затем перекристаллизовывают, растворяя в этаноле и разбавляя горячий раствор таким же количеством воды. Получают 4- (4- аминофенилмеркапто) -3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл.

234 — 238 С (с разложением).

Пример 2. Нижеследующие соединения получают аналогично описанному в примере 1 методу:

4-(4 - аминофенокси) - 3 - и - бутиламино-5сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 264 С (с разложением) после перекристаллизации из 50 /<>-ного водного этанола;

35 4- (4 - аминофенокси) - 3 - (2 - бутениламино)-5-сульфамоилбензойная кислота; хлоргидрат которой плавится при 271 С;

4- (4 - аминофенилмеркапто) - 3 - (2 - бутенила мино) - 5 - сульфамоилбензойная кислота. о

40 т. пл. 242 С, после перекристаллизации из

50О/о-ного водного этянола;

4- (4 - аминофенокси) - 3 - бензиламино-5суль фамиоилбензойная кислота; т. пл. 272 С (с разложением) после перекристаллизации из

45 водного этанола;

4- (4 - амино - 3 - толилокси) - 3 - бензиламино-5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл.

266 С (из 50О/о-ного водного этанола);

4- (4 - аминофенилмеркапто) - 3 - бензил50 амино-5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл.

254 — 256 С (из 50О/о-ного водного этанола);

4- (4 - аминофенокси) - 3 - фурфуриламино5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 233—

235 С (из 70О/о-ного водного этанола);

55 4- (4 - аминофенилмеркапто) - 3 - фурфурилямипо - 5- сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 125 С (из 50%-ного этянола);

4- (4 - аминофенилмеркапто) - 3 - (2 - метилаллиламино) -5-сульфамоилбензойная кис00 лота; т. пл. 237 — 240 С (из водного этанола);

4- (4 - яминофенилмеркапто) — 3 - изобутиламино-5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл.

250 — 252 С (из водного этанола);

4- (4 - аминофенилмеркалто) - 3 - ди-(2-бу65 тенил) -амино-5-сульфамоилбензойная кислота:

516347

Р, gt

p,„ (l р. ((Л

Формула изобретения

В1

1 2 (0OH

Нф->11 )(80ф. ,Уэ 44 Составитель T. Титова

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректор Т. Добровольская

Заказ 2266/10 Изд. ¹ 1628 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 т. пл. 120 С (из 50%-ного этанола, после разбавления водой);

4-(4 - аминофенилмеркапто) - 3 - циклопропилметиламино-5-сулыфамоилбензойная кислота; т. пл. 221 — 223 С (из 66%-ного водного этанола);

4-(4-аминофенилмеркапто) - 3 циннамоиламино-5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл.

228 †2 С (с разложением), после перекристаллизации из 75%-ного водного этанола;

4- (3 - аминофенокси) - 3 - н - бутиламино5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 240—

243 С (из этанола);

4-(4 - аминофенилмеркапто) - 3 - и - бутиламино-5-к-бутилсульфамоилбензойная кислота; т. пл. 198 — 200 С (после хроматографии на силпкагсле и элюирования смесью уксусного эфира — метанола насыщенным водным аммиаком; 65: 25).

Способ получения 4-фениловых эфиров

3-амино-5-сульфамоилбензойных кислот общей структурной формулы 1 где R(— алифатический остаток, аралифатический остаток или алифатический остаток, замещенный гетероциклической группой ароматического характера;

R — водород или алифатический остаток;

Кз — водород или низший алкил;

Х вЂ” кислород или сера;

Ph — незамещенный или замещенный фениленовый остаток, а

R4 — водород, низший алкил или Ph — NHg, илн их низших алкиловых сложных эфиров, или их солей, отличающийся тем, что соединение структурной формулы II

10 где Hal — атом галогена, или низший алкиловый сложный эфир или его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей структурной формулы HgN — Ph — ХН, 15 где Х имеет вышеуказанное значение, или его солью щелочного металла, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, в виде низшего алкилового сложного эфира, в виде рацемата или оптиче20 ски активного антипода.

Приоритет по признакам:

13.10.72:

Х вЂ” кислород или сера, 25 Ph — фениленовый остаток, замещенный только ((Нз-rPyrrnoA;

R(— алкил или 2-алкенил с 4 или 5 углеродными атомами, циклопропилметил, 2-тетрагидрофурилметпл, 2-норборн-5-енилметил, 30 бензил или ф .рф рил;

R.. Кз и К.(— водород.

08.08.73:

Ph фениленовый остаток, замещенный в соответствующем случае одним или несколь35 кими заместителями, низший алкил, низший алкокси, низший алкилендиокси, низший алкилтио, или галоид, (окси- или галоген)-низший алкнл или (оксн- или галоген) -низший алкокси, нитро, низший карбалкокси, карбамоил, 40 циан или сульфамоил.

Ri имеет указанное в формуле изобретения значение. кроме значений, относящихся к приоритету 13.10.72;

Кз — алифатический остаток;

45 Рз — низший алкил;

R< — низший алкил пли — Ph — NH .