Способ получения аминофенилэтаноламинов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

<»> 5l8322

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патентов ! 22) Заявлено 28.11.74 (21) 1974876 2078972 04 (23) Приоритет 2.12.73 (32) 02.11.73 (5! ) .Ч. Кл. - С 07 С 91, 1 6

Государстввнный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (3 i ) Р 2354961.3 (33) .РГ (43) Опубликовано 15.06.76. Г.оллстеп:, Л 2 (45) Дата онубликова нпя о!писания 11.10.76 (53) УДК о4/.435.0 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гюнтер Энгельхардт, Иоганнес Кекк, Герд Крюгер, Клаус-Рейнхольд Нолл и Гельмут Пипер (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томе ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

АЖИНОФЕНИЛЭТАНОЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

СО-СН0

НР1

Н2

В

Н-Y

25

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных,в литературе аминофенилэтаноламинов или их солей, которые обладают б иологической активностью и могут поэтооау найти применение в медицине.

В литературе широко описаны различные способы получения всевозможных п роизводных аминофенилэтаноламинов, которые благодаря своей фармакологической активности находят широкое применение в медицинской практике.

В частности, известен способ получения 4амино-3,5-дигалогенфенилэтаноламинов восстановлением соопветспвующего аминокетона.

Одна ко в литературе отсутствуют сведения о способе получения а|минофенилэтаноламинов общей формулы 1

0Н 1, Х

CH-CH; N

Н

2 где R — водород, фтор, хлор, бром, йод или цианогруппа;

R — фтор, не!разветвленный или разветвленный алкил с 1 — 5 атомами углерода, оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, трифторметил, алкоксил, нитро-, циано-, карбокси-,,карбалкокси- или карбамоилгруппа;

Вз — водород, неразветвлен ный или разветвленный алкил с 1 — 6 атомами углерода, оксиалкил, циклоалкил, 5 циклоалкилалкил, алкенил, алкинил или незамещенный или замещен..ый аралкнл, или их солей, обладающих высокой биологической активностью.

10 Согласно изобретению описывается способ получсния аминофенилэтанол аминов общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что альдегид общей формулы II: где R u R. имеют вышеуказанные значения, или его гидрат подвергают восстановлению в присутствии амина общей формулы 111 где Кз имеет вышеуказанные значения.

Восстановление преимущественно проводят в растворителе, таком как метанол, эта518122 нол, простой эфир или тетрагидрофуран, предпочтительно п ри .применении комплексного гидрида,металла, такого как боран натрия или алюмоги дри(д лития, водорада в момент выделения или водорода в присутствии катализатора, такого ка к ни кель Ренея, палладия на угле или платины, преииущест венно при (— 20) — 100 С, .предпочтительно при температурах до точки кипения применяемого раство!

О рителя. Взаимодействие можно также проводить восстановлением полученного в реакторе соединения общей формулы 11а

R1

C 0- СН=Ki-R з

Н, где Ri, R2 и К2 имеют указанные выше зна20 чения.

Полученные соединения общей формулы 1 можно разделять на их оптически активные антиподы путем расщепления рацематов или

25 разделения смеси диастереомерных соединений общей формулы 111а

ОЯ

I з

Сн-Сн — ж

R

HN

У 2

1 где Ri, R2, R2 имеют указанные выше значе- З5 ния;

R4 — атом водорода или ар ал,кильный,радикал;

R: — атом;водорода или ацильный радикал; 40

R6 — асимметричный ацильный радикал, с последующим отщеплением радикалов Ri;, R; и R4, при условиями, что R5 означает ацильный радикал,и R4 — замещенный в .случае 45 необходимости банзильный радикал.

В качестве асимметричного ацильного радикала R<. в частности, пригодны замещенные у атома азота оптически активные а-аминоацильные .радикалы, например N-бензил- 50 оксижарбо нил-1 -аланилрадикал, или оптически активные тер пенилоксикарбонилрадикалы, например (— )-ментилоксикарбанилрадикал.

Разделение смеси gHaicTepeo»eprrB соединений вышеуказанной общей формулы 111а 55 па чистые диастереомерные соединения целесообразно проводить фракционной кристаллизацией и/или хроматографией на колонне на инертном носителе.

Последующее отщепление радикалов Яв и 50

Rg лучше осуществлять гидролизом или сольволизом в присутствиями в4 ды или подходящего спирта, такого как метанол, .в случае необходимости в присутствии основания или кислоты п ри 0 — 100 С.

Отщепление радикала Rr, можно проводить также с,помощью комплексного гидрида металла, например aaroiwror HgrpiHpa лития, в подходящем растворителе, в частности в просТоМ эфире, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно IrpiH (— 20) — 20 С. Если в соединении общей формулы IIIa R2 означает циапогруппу, то последнюю одновременно можно также восстана вливать. В зависимости от заместителей R5 и R6 ее отщепление может осуществляться ступенями или также в одной стадии pBalKIrHiH.

Если R4 означает замещенный в,случае необходи1мости бензильный радикал, то его отщепление от соединений, в которых R2 не означает нитрогруп пы, проводят гидрогенолизом в присутствии подходящего катализатора, например палладия на угле или сульфата бар ия, B .растворителе, надрих4ер в спирте, таком как метанол, этанол, или уксусной кислоте, в случае необходимости,с добавлением минеральной кислоты, такой .как соляная кислота, и, если это необходимо, под повышанным водородным давлениам, лучше при

20 — 50 С. Если R, в соединении общей формулы IIIa означает цианогруппу, то последняя одновременно может быть также восстановлена. Отщепление радикала R. можно проводить до .или после отщепления радикаIOB Rg H R6.

Расщепление рацемата d, /-формы в соединении вышеуказанной общей формулы 1 гредпочтительно осуществляют путем фракционной кристаллизации смеси его диастереомерных солей с оптически активной кислотой, например D(— )-iBHHHQH, L(+)-ви нной, дибензоил-D-винной, дибензоил-L-винной, (+ ) -,камфор-10-сульфо-, L (— ) -яблочной, L (+) -ми ндальной, d-а-бромкамфор-л-сульфо-, или 1xrIIrriofI кислоты. Расщепление рацемата можно та кже про водить хроматографией на колонне с помощью оптически а кти вного носителя, на пример ацетилцеллюлозы.

Если получают соединение общей формулы 1, в которой Р2 означает цианогруппу, то последнюю мож но переводить в соовветствующее карба моильное соединение, и/или карбамоиль ное или карбалкоксисоединение и их пидролизом можно переводить в соответствующее кар боксильное соединение общей формулы 1.

Получаемые соединения с неорганическими или органическими,кислотами можно переводить в их соли, причем применяют 1, 2 или 3 эквивалента соответствующей кислоты.

В качестве кислоты иопользуют такие:кислоты, как .соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимо пная, винная, малеиновая или фумаровая кислоты. Применяемые в качестве исходных, веществ соединения получают. известными способами.

Так, например, применяемые,как исходные вещества соединения общей формулы II получают окислением соопветст вующего аце518122

50 тофенона с двуокисью селена или окислением соответствующего фенацилбромида с дим етилсульфокои дом.

Соединение общей формулы Illa, в которой К5 означает ацильный радикал и К6— атом водорода, получают предпочтительно во становлением соответст ву|ошего производного ацетофенона, например, с бораном натрия.

Применяемые исходные продукты не обязателыно следует получать в чистом виде, их мсжно применять та кже как сырые продукты.

Пример 1. 1- (4-Лмино-3-циано-5-фторфснил)-2-трет бутиламиноэтанол.

В раствор из 6 г двуокиси селвна и 36 мл диоксана и 1 мл воды прн 60 С, размешивая, по порциям подают 10 г 4 -амино-3 -циано-5 фтсрацетофено>на. Затем в течение 4 ч нагревают:при температуре обратного холодилыника. К полученному таким образом раствору из 4 — амино-3-пиано-5-фтор фенилглиоксаля после охлаи4дения и при внешнем охлаждении льдом,п рикапывают 30 мл трет-,бутилами на. По окончании добавления разбавляют с по мощью 150 мл эта|иола и отфильтровывают от растворителя. К содержащему сырой

4-а мино - 3 - циано-5-фторфенилглиоксилиентрет-,бутиламин ра створу, размешивая и охлаждая льдам, по порциям добавляют 6 г барана натрия и в течение 10 — 15 ч оставляют стоять п ри комнатной температуре. Затем разрушают избыточ|ный боран натрия ацетоном, добавляют воду и удаляют в вакууме органические растворители. Выделившийся осадок отсасывают, промывают водой и растворяют в 200 мл 2н. соляной,кпслоты. Кислосоляный раствор фильтруют и затем добавляют 10 н. гидроо кись натрия до достижения значения рН=6.

Водную фазу промывают хлороформом и затем 10 и. гидроокисью натрия до щелочной реакции. Выделившийся осадок экстраги руют хлороформом, хлороформный раствор промывают водой, сушат,над сульфатом натрия и в вакууме упари вают досуха. Твердый остаток

1- (4-а мино-3-циано-5-фторфенил) -2-трет - бутнламиноэтанола растворяют в 100 мл абсолютного этанола и соляной кислотой в эфире подкисляют до значения pH=6. Уже во время подкисления соля ной кислотой в эфире начинает ся,выделение гидрохлорида в виде бесцветных кристаллов. Кристаллизацию заканчивают добавлением простого эфира. Кристаллы отсась1вают и промывают простым эфиром. Т. пл. 242 — 243 С (разложение).

П.р и.м е р 2. 1-(4-Амино-3-хлор-5-трифторметил ф енил) -2-трет-бутил а мин оэтанол.

0,4 г гидрата 4-амино-3-хлор-5-трифторметил фенилглиоксал растворяют в 10 мл мета.нола, .добавляют 0,23 г трет-бутилами на и в течение 3 ч .оставляют стоять при комнатной тем пературе. Затем раствор охлаждают до (— 20) С, доба вляют 0,1 г борана натрия и в течение 20 мин размешивают п1ри (10)— (— 20) С. Подкисляют с помощью 2 н. соля10

65 ной кислоты до значения рН=2 и с помощью

2н. аммиака доводят до значения рН=9, разбазляют водой и удаляют метанол в вакууме.

Водную смесь зкстрагируют простым эфиром, эфирный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, Масляный остаток упаривания растворяют в,нсбольшо м количестве простого эфира и соляной кислотой в изопропаноле доводят до з: аче ия pH=4, Получают кристаллический ги.црохлорнд 1- (4-амино-3-хлор-5-трифтормcтнлфен) -2-трет-бутиламиноэтанола, который 01сасываюг и промывают простым эфиром.

Т. нл, 205 — 207 С (разложение).

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения: гидрохлорид 1- (4-амино3-фторфенил)-2-трет - бутиламиноэтанола, т. пл. 196 — 197 С (разложение); гидрохлорид 1(4-амина-3-хлор-5-фторфенил)-2 - изопропилами ноэтанола, т. пл. 152 — 154 С (разложение); гидрохлорнд 1- (4-амино-3-хлор-5-фторфенил) -2-циклопропиламиноэтанола, т. пл. 175—

177 С (разложение); гидрохло рид 1- (4-амино-3-хлор-5-фторфенил) -2-трет-бутилами ноэтанола, т. пл. 206—

208 С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-фторфеHèë) -2-трет-пентиламиноэта|нола, т. пл. 187—

188 С (разложение); гндрохлорид 1- (4-амино-3-бром-5-фторфенил)-2-изопропиламнноэтанола, т. Il;I. 171—

173 С (разло>ке ние); гидрохлорид 1- (4-ами но-3-бром-5-фторфенпл) -2-трет-бутиламиноэта нола, т. пл. 207—

208 С (разложение); гндрохлорид 1- (4-а мино-3-бром-5-фторфенил) -2-цикл обутил ам иноэта пол а, т. пл. 161—

166 С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино-3-фтор-5-йодфенил)-2-циклопропиламиноэтанола, т. пл. 199—

201 С (разложение); .гидрохлорид 1- (4-ам11но-3-циан-5-фторфенил)-2-изопропиламиноэтанола, т. пл. 182—

184 С (разложение); гидробромнд 1- (4-ами но-3-цианофенил) -2циклобутиламиноэтанола, т.,пл. начи ная с

193 С (разложение);

1- (4-амино-3-цианофенил) -2-трет — пентиламнноэтанол, т. пл. 143 С; гндрохлорнд 1 — (4-амино-3-хло р-5-цианофе. нил)-,2-пропиламиноэтанола, т. пл. 187—

189 С; дигпдрохлорид 1- (4-ами но-3-хлор-5-цианофенил)-2-втор — бутиламиноэтанола, т. пл.

190 — 191 С;

1- (4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2 - третбутилами ноэтанол, т. пл. 125 †1 С; гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-циа нофенил)-2-(окси-трет-,бутиламино)-этанола, т. пл.

228 — 230 С (р а зл ож ен и е); гидрохло рид 1- (4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-трет-пентилами1ноэтанола, т.,пл. 218—

220 С (разложение);

518122 тидрохлорид 1-(4-а мино-3-хлор-5-циянофенил)-2-циклопентиламвноэтанола, т. пл. 138—

144 С; гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил) -2-1- (3,4-метилендиоксифенил) -2-пропил а миноэта нола. т. пл. 189 — 192 С; гидрохлорид 1- (4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанола, т. пл. !86—

189 С; гидрохлорид 1- (4-амино-3-бром-5-цианофенил) -2-трет-бутиламиноэтанола, т. пл. 213—

215 С; гцдрохло рнд 1-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-циклобутиламиноэтанола, т. пл. 215—

216 С (разложение); гидрохлорид !-(4-амино-3,5-,дициапофепил)2-трет-бутила м и поэта нол я, т. пл. 251 — 253 " С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино-3-трифторметилфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола, т. пл. 172—

174 С (разложение); пидробросмид 1-(4-амино-3-трифторметилфенил) -2-трет-пентилами ноэтанола, т. пл.

174 — 175 С (разложение);

1- (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)

2-изопропиламиноэта нол, т. пл. 104 — 106 С; гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-трифторгметилфенил)-2 - циклобутиламиноэтанола, т. пл. 177 — 178 С; гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-трифториетилфенил) -2-трет-,пентиламиноэтанола, т. пл.

176 — 178 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил) -2-изопропиламиноэтанола, т. пл.

177 — 179 С (разложение);

1- (4-амино-3-хлор-5-:нитрофанил) -2 — третбутиламиноэтаиол, т. пл. 148 — 149 С;

1- (4-агмино-3-бром-5-нитрофенил) -2 - третбутилами ноэтанол, т. пл. 151 — 152 С.

П р,и,м е р 3. 1-(4-Амино-3-фторфенил)-2ц:ьклопропилами|ноэтанол.

Т. пл. гидрохлорида 157 — 158 С (разложе,ние), получают из 4-амино-3-фторфенилтлиоысальгидрата и циклопрогиламина аналогично примеру 2.

Пример 4. 1-(4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенил) - 2 - (циклопропплметиламино)эта нол

Т. пл. гпдрохлорида 186 — 187 С (разложение), получают из 4-ам",íî-3-хлор-5-трифтсрметилфенилглиоксальгидрата и циклогропилметиламина аналогично примеру 2, iH р и м е р 5. l-1-(4-Амино-3-фторфенил)2-трет-бутилами ноэтанол и d-1-(4-амино-3фтор фонил) -2-трет-бутиламиноэтанол

А. l-1- (4-Ацетиламино-3-фторфенил) -2- (INбензнл-N-трет-бутил)-анино-0-(N — карбобензокси-1 -аланил)-этанол и d-1-(4-ацетиламино3-фтс рфенил)-2-(N-бензил-N - трет — бутил),,мино-0-(N-карбобензоксп-1 -аланпл)-этяпол.

К раствору из 15 г N-.êàðáooåíçîê ñè-1ала нина в 300 мл абсолютного тетрагидрофуряна добавляют 14,5 г N,N -,êàðáîíèëäèèìè. -;3îëà и размешивают в течение 3 ч. при

lo

6о

á5 комнатной температуре. Затем прибавляют раствор из 1О г d,È-(4-ацетиламино-З-фторфенил) -2- (N-бензил-N-трет-бутил) - аминоэтанола в 200 мл абсолютного тетрягидрофурана и кусочек натрия,Båëè÷è íoé с горошину и размешивают в течение 12 дней при комнатной температуре. По истечении этого времени

В Вакуу ме сгущают досуха и остаток pacirripeделяют между хлороформом и водой. Хло роформ ную фазу сушат сульфатом натрия и в вакуу1ме сгущают досуха. Полученные таким образом ка к смесь 2 .диастерео мерных эфира показывают различные показатели R» при тонксслойной хроматографии (силикагель G фирмы Мерк; хлороформ: ацетон = 10: 1).

Вышеуказанный остатск упаривания очищают хроматографией:па колонне с силикагелем, причем диастереомер пые эфиры не разделяют (500 г силикагеля; элюонт — хлороформ: ацетон = 10: 1).

Содержащие вещество фракции в,вакууме сгущают досуха,и перакристаллизовывают из п ростого эфира. Получают бесцветные кристаллы, состоящие,из чистого l-1-(4-ацетила мино-3-ф горфенил) -2- (N-бепзил-N-трет — бутпл)-airrrrro-0-(N-карбобепзокси - 1 - аланил)этянола. а,, = 101 С (с = 2,0; метанол); показатель R; = 0,27.

Вышеуказанный маточ ный раствор в вакууме сгущают досуха. С помощью колонны для хроматографии (100 г силикагеля; элюент— хлороформ: ацетон = 20: 1) изолируют диастереомерный эфир с большим показателем Rr (К» = 0,33). Получают бесцветное масло, состоящее из d-1-(4-ацетиламино-3фтсрфе нил) -2-(N-бензил-N-трет-бутил) - амиио-0- (N-карбобензокси-1 -алапил) -этанола., а -,= — 65 С (c = 2,0; мета. нол); показатель Я» = 033.

Б. 1-1-(4-Лмино-3-фторфенил)-2-трет - бутиляминоэтанол

2 г l-1-(4-ацетиламино-3-фторфенил) - 2(X-бензил-N-трет-бутил) - амино-О- (N-карбобензокси-L-аланил) -эта ноля растворяют в

60 мл этанола. К раствору добавляют 20 мл

5 и. гидроокиси натрия и в течение 4 ч нагревают с обратным холодильником. После Охлажде ния распределяют между хлороформо t и водой и водную фазу еще 4 разя экстрагируют хлороформом. Соединенные хло роформные растворы, сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Остаток, состоящий из l-1-(4-амино-3-фторфенил)-2-(N - бензил-Х-трет-бутил) -аминоэтанола, растворяют в 50 мл метанола и подкисляют с помощью соляной кислоты в эфире,до значения,рН=6, „:oáàëëÿþò 0,2 г палладия íа угле (!ОЯ -ный) и при ксьиатной температуре и:под давле -::ем 6 ати подвергают гпдрйрсваппю в аппаратуре Парра до окончания, поглощения водорода. После отсасывания .катализатора в вакууме сгущают досуха и твердый остаток, состоящий из гидрохлорида l-1- (4-амино-3518122

65 фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола, добавлением,простого эфира выкристаллизовывают из изопропанола.

Т. пл. 199 — 200 С (разложение) ., a/ Д4

= — 123,3 (с = 1,0; метанол).

В. d-1- (4-Амино-3-фторфенил) -2-трет — бу— тиламиноэтанол

Вышеуказанный ма|сляный d-1- (4-ацетиламино-3-фторфенил)-2-(N.áåíçHë-N-трет - бутил) -амнно-О- Р1.карбобензокси — L - аланил)этапол растворяют в 30 мл этанола. К этому раствору добавляют 10 мл. 5 н гидроокиси натрия,и в течение 4 ч,нагревают до те|мпературы обратного холодильника. После охлаждения расг ределяют между хлороформом и водой и водную фазу еще 4 раза экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные растворы сушат над сульфатом натрия и в ва кууме сгущают досуха. Остаток, состоящий,из d-1- (4-амино-3-фторфенил) -2- (N-бензил-N-трет -бутил) -аминоэтанола,:растворяют в 25 мл метанола и подки сляют с помощью соля ной .кислоты IB эфире сдо значения pH=6, добавляют 0,1 г палладия на угле (10%-ното) и при комнатной теипературе,и под давлением 5 ати подвергают гидрированию в аппаратуре Парра до окончания поглощения водорода. После отсасывания катализатора в вакууме сгущают, досуха и твгрдый остаток, состоящий,из гидрохлорида d-1- (4-амино-3фто рфенил)-2-трет -бутиламиноэтанола, добавлением простого эфира выкристаллизовывают из изопропанола.

Т. пл. 198 — 200 С (разложение), /a/,",4 =

= +124,4 (с = 1,142„,ìåòàíîë).

Пример 6. d-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет -бутиламиноэтанол и

l 1- (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил) - 2трет -бутил ами ноэтаHол.

A. d, l-1- (4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфепил)-2-трет-оутилам14но-О- ((— ) - ментоксикарбонил)-этано 7.

K .раствору из 8,8 г d, l-1-(4-амино-3-хлор5-трифторметилфенил) - 2- трет- бутиламиíоэтанола в 50 мл пиридина, размешивая, и грп 20 С п рика пывают 56,6 мл 0,5 М раствора (— ) -ментплового эфира хлормуравьиной кислоты в то Ióîëå. По,истечении 2 ч раствор в .вакууме упаривают досуха. Ра стирают масляный остаток сперва с водой и после дакантирования отстоящегося наверху раствора поглощают г.,ро"тым эфиром. Промывают эфирный раствор последовательно водой, 2 н. аммиаком (причем выделившийся между фазами осадок растворяется),и опять водой. Высушечный с помощью сульфата магния эфирный раствор 4 н. соляной кислоты,в изопропаноле доводят,до значения рН=6. При этом смесь гидрохлоридов указа нных диастереомэр ных соединений выкристаллизовывается.

От сасывают и промывают п ростызм эфиром.

При тонкослойной хроматографии,с силикагелгм G фирмы Мерк,,с бутилацетатом:цик5

Зо

60 ло.-гксаном =9: 1 кристаллизат показывает 2

o„-HHàêîâî сильных пятна с показателями R/ г.риблизительно = 0,45 и 0,55.

Б. Разделение d- u l-1-(4-амино-3-хлор-5трифторметилфенил) - 2 - трет.-бутиламино-О((— )-ментоксика рбонил)-этанола.

3,0 г вышеприведенной смеси гидрохлоридов d- H l-1-(4-амино-3 - хлортрифторметилфенил) -2-трет.-бутилами|но-О-((— ) — ментоксикароонил)-этанола суспе ндируют в небольшом количестве воды, нас IBHiBBIQT:простым эфиром, добавляют 5,0 мл 2,н. аммиака и встряхивают до того,,пока не.все будет растворено.

Отдаляют эфирную фазу,,п ромывают ее водо I, сушат над сульфатом,мапния и упаривают в "-акуумс. Масляный остаток на колонне с си.7икагглгм (6,5 см диаметра, 107 см длины, 2,2 кг силикагеля),со смесью из бутилацгтата и циклогексана (19: 1) подвергают хроматографии (окорость истечения 120 мл/ч).

Соединяют фракции с чистым веществом с показателем Rt=0,55 и в вакууме освобождают от растворителя. Остаток выкрпсталлизс зь:BB)oT из пгтролейного эфира (т. пл. 40—

60 С) . Получают d — 1- (4-амппо-3-хлор-5-трпфт "м тилфенил)-2-трет.-Оутилах4ино-О- ((— }мгнтоксикарбонил)-этанол.

T. гл. 95,5 — 96,5 С, /а/.- ",, = +74,1 (c=1,0: хлоп оформ) .

После выделения фракций, которые содержBT ггсмгтричеоки изомерные соединения и которые с целью разделения .могут подвергаться дальнейшей хроматографии, содержащие почти чистое вещество,с показателем

Я,=0,45 фракции соединяют и упаривают в вакууме. Однократной перекристаллизацией

"o:»учгнкoto остатка из петролейного эфира получают хроматографически чистый /-1-(4амино-3-хлор-5-трифторметилфенил) - 2-третбутп,7аяино-О-((— ) - ментоксикарбонил) - этанол.

7. пл. 102 — 104 С,, а/;", " = — 273,5 (с=1,0; хлороформ).

В. 6 - 1-(4-ампно-3-хлор-5-трифторметплфснил)-2-трет -бутиламиноэтанол

1,6 е d-1-(4-амппо-З-хлор-5-трпфто,-метилфе7 пл)-2-трет-бутиламппо-0-((†) — ментоксикарбонил)-этанола ра" творя|от в 16 мл мстанола и в течение 65 ч оставляют стоять lpHмггно при 20 С. У нарывают в вакууме и очищают остаток хроматографией на колоние (=пликаггль; хлороформ: метанол: концентрпрозанпый аммиак=90: 10: 1). Содержащие конечные вещества фракции,соединяют и упаривают в ва куумг. Остаток растворяют в уксусном эфире, к раствору добавляют рассчитанcHOB .KOlItRPCTBO 4 H. CO 7HHOÉ,KHC7OTbl II HBOIIpOпаноле, причем гидрохлорнд указанного соединения выкристаллизовывается.

Т. пл. выше 194 С (мадлен ног разложен г), /а/ „,, = —, 154,9 (с = 1,0; метанол).

Г. l-1- (4-Амина-3-хлор-5-трифторметилфеHèH}-2-трет -бутиламиноэтанол.

518122!

Получают из 1, 58 г 1-1- (4-амино-3-хлор5-трифторметилфенил) — 2 - трет - бутиламино0-((— ) -ме нтоксикарбонил)-этанола сольволизом с помощью метанола и хроматографической очисткой аналогично примеру для энантиомерного coBQHIHBHHH.

Т. пл. гидрохлорида выше 194 С (медленное разложение), /а/,,,"4 = — 154,8 (c=1,0; метанол) .

П р и м е ip 7. d-1- (4-A>I!I!Ho-3-бром-5-фторфепил) -2-трет-бутиламипоэтанол и l-1- (4-амицо3-бром-5-фторфенил) -2 - трет -бутиламиноэтанол.

205 г d, l-1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил)2-трет-бутиламиноэтанола и 118 г дибензоил

D-винной кислоты растворяют в 2,5 л горячего этанола, фильтруют н с целью кристаллизации оставляют стоять,в течение дня при комнатной температуре. Полученный продукт шесть раз пе рекристаллизовывают из метанола/чростото эфира, .получают чистый d-(1-(4амино-3-6 ром-5-фторфанил) - 2 - трет - бутиламлноэта пол)-дибензоил-D-тартр ат. т. пл. 20б — 208 С (разложение).

= + 332,9 (с = 2,0; метанол).

Нагревая, соль растворяют в метаноле и концентрированном аммиаке и основание добавлением,воды, доводят до кристаллизации.

Получен ное основание растворяют в абсолютном эта ноле, нейпрализуют доба вле нием соляной,кислоты в абсолюпном этаноле и заiKB.нчивают кристаллизацию гидрохлорида d1-(4-ами но-3-бром-5-фторфенил) -2-трет - бутиламиноэтанола добавлением .простого эфира.

Т. пл. 234 — 235 С (разложение), /а/ Д =

= +132,0 (с = 2;0; метанол).

Маточные растворы осадка d-(1-(4-аминоЗ-.б ром-5-фт о рфенил) - 2-трет- бутиламиноэтанол)-дибензоил-D-та р врата и м аточ ные,растворы:первой перекристаллизации соединяют, сгущают до меньшего объема и добавлением концентрированного ам|миака и воды выделяют основание. 140 г получен ного таким обр а зом 1- (4-а мино-3-бром-5-фтс1рфенил) -2-третбутиламиноэтанола (/-форма обогащения) растворяют в 1,8 л абсолютного этанола и к этому добавляют раствор .из 82 г дибензоил1-,винной кислоты в 500 мл,абсолют ного этанола, сгущают до объема 1 л и с целью кристаллизации оставляют стоять в течение 3 д ней при комнатной температуре. Полученный .продукт шесть раз перекристаллизовывают из метанола!IIipo!cmI.о эфира. При этом получают l-(1- (4-амипо-3-бром-5-фторфенил)—

2-трет-бутилами ноэтанол) -,ди бензоил-1 - та ртрат в чистом,в иде.

Т. пл. 204 — 206 С (разложение), /а/ „4—

= — 330,2 (с = 2,0; метанол).

Нагревая, соль растворяют в метаноле и концентрированном аммиаке и |выделяют основание,добавлением, воды. Полученное основание растворяют в B6lcолютнои этаноле, нейФормула изобретения

1. Способ получения аминофенилэтанолaxIHIIoв общей формулы 1

ОН Я

СН-СН; N

50

Н2 где Ri — водород, фтор, хлор, бром, йод или цианогруппа, R2 — фтор, неразветвленный,или раз ветBJIGHIHblH алкил с 1 — 5 атома ми угле рода, oK!cH B J! IKH JI, ам иноал кил, диалкила|ми ноалкил, прифторметил, алкоксил, нитро-, пиано-, карбокси-, иарбалко кси- или ка рбаиоилгруппа;

К2 — водород, нераз ветвленный или раз ветвлен ный алкил с 1 — 6 атомами углерода, оксиал кил, циклоал кил, циклоал килал кил, алкенил, BJIIKHHHJI

65 трализуют добавлением соляной кислоты в абсолютпом этаноле и доба вльнием простого эфира гидрохлорид l-! -(4-алино-3-бром-5фторфенил) -2-трет-бутил аминоэтанола доводят;до .кристаллизации, Т. пл. 218 — 220 С (разложение), /а/„",.,,,: =

= 133,9 (c = 2,0; метанол).

П р н м е р 8. d-! - (4-Амино-3-хлор-5-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэта нол.

Т. пл. гидрохлорида 210 — 211 С (разложение), /а/.,, ., = + 1397 (с = 2,0; метанол).

Получают из d, l-1-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизацяи дибензол-D-та ртрата аналогично, примеру 7.

1-1- (4-Амино - 3-хлор-5-фторфенил) -2-третбутил а м и ноэт а пол.

Т. пл. гидрохлорида 209 †2 С (разложение), /а/,",,„= — 139,2 (с = 2,0; мета»лол).

Получают из d, l-1- (4-амина-3-хлор-5-фторфеиил) -2-трет-бутилами ноэтанола путем фракционной кристаллизации дибензоил-1 -тартрата аналогично примеру 7.

25 Пример 9. d-1-(4-Амипо-3-хлор-5-цианофенил) -2-трет-бутиламиноэта нол.

Т. пл. гидрохлорида 197 — 199 С (разложение), /а/,",, 4 =59,9 (с = 2,0; метанол).

Получают из d, l-1-(4-амино-3-хлор-5-цианофрнил) -2-трет-бутилами ноэтанола путем фракционной кристаллизации дибензоил-Dтарпрата аналогично примеру 7.

l-1- (4 - Ам ино-3-хлор-5-циацофенил) -2-третбутила миноэтанол.

Т. пл. гидрохлорида 199 †2 С (разложение), /а/,, 4 = — 59,85 (с = 2,0; метанол) .

Получают из d, 1-1- (4-амияо-3-хлор-5-циа:I2oôcHHë)-2 - трет - бутиламиноэтанола путем фракционной, кристаллизации дибензоил-1тартрата аналогично, примеру 7.

518122

14

СО-МО

Н21 1

Составитель Т. Власова

Техред Е. Подурушина

Корректор И, Симкина

Редактор Т. Девятко

Заказ 925/1218 Изд. № 1676 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Госчдарственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. нред. «Патент» или незамещанный или замещенный а ралкил, или их солей, отличающийся тем, что альдегид общей формулы 11 где R> и R2 имеют вышеуказанные значения, нли его гидрат восстанавливают в присутствии амина общей формулы III где R3 имеет вышеуказанные значения, комплексным гидридом металла, водородом в момс IT выделения или водо родом,в присутствии катализатора с госледующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически а кти в н ого а нт ипо да.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве комплексного гидрида металла используют алюмогидрид лития .или боран нат ия, а в качестве катализатора гидрирования — никель Рецея, платину или палладпй на угле.

3. Способ по гп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс, проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, простой эфир или тетраги дрофуран.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что процесс проводят при (— 20) — 100 С.