Способ получения производных 2-аминометилфенола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОЬГЕтЕНИЯ

Е ПАТЕНТУ (jj) 5I8123

Сента Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) M Кл г С 07С 91/30 (22) Заявлено 28.02.74 (21) 2005831/04 (23) Приоритет — (32) (31) i(33)

Опубликовано 15.06.76. Бюллетень № 22 (53) УДК 547.435 07 (088.8) Дата опубликования описания 07.12.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эдвард Джетро Грэгои (младший) и Эверетт Мэйнард Шульц (США) Иностранная фирма

«Мерк энд Ко, ИНК» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-АМИНОМЕТИЛФЕНОЛА

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных 2-аминометилфенола, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описаны различные производные аминофенолов, обладающие биологической активностью.

В частности, описан способ получения

2-аминометилфенолов общей формулы

С1И1В

Х

СНРН, Х1 4

В х н,ын, (I) 20 где XI — метил, этил, метокси- или этоксигруппа;

Хг и Х, — хлор HaII ором;

Хз — водород, метил, этил, метокси- или этоксигруппа, заключающийся в том, что соединение общей формулы

Государственный комитет

Совета Мнннстров СССР ло делам изобретений и открытий где Хь Хг, Хз и Х, имеют вышеуказанные зна10 чения;

R — ацил, подвергают обработке кислотой или основанием.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных 2-аминометилфенола общей формулы 1

25 где Х вЂ” низший алкил с 1 — 7 атомами углерода или циклоалкил с 5 — 6 атомами углерода;

518123

ОН вЂ” CH 35 R (D1

Х2

ОН

ОН

Х1

Ic

10Н снрн, Х1 и Х2 имеют вышеуказанные значения, R — ацильный радикал, например (С ; алканоил), формил; галоидацетил, такой, как хлорацетил, карбамоил, одноядерный ароил, З0 такой, как бензоил и оксизамещенный одноядерный ароил, такой, как о-оксибензолил или тригалоидметилкарбонил, такой, как трихлорметилкарбонил;

R — анион вышеуказанных кислот. 35

Целевой продукт выделяют известными методами в свободном .виде или в виде соли.

Пример 1. Получение 2-аминометил-4трет.-бутил-6-трифторметилфенола в виде хлористоводородной соли. 40

A. Получение 2-трихлорметил-4-трет,-бутилфенол а.

Смесь 2-трифторметилфенола (25 г; 0,15 моля); трет,-бутилового спирта (12 г; 0,16 моля), трифторуксусной кислоты (100 мл) и 96%-ной 45 серной кислоты (2 мл) перемешивают при температуре около 10 С в течение 48 час.

Затем смесь упаривают насколько возможно

Х вЂ” тригалоидметил, которые обладают высокой биологической активностью.

Предложен способ получения производных

2-аминометилфенола общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II где Xi и Х имеют вышеуказанные значения;

R — ацил, подвергают кислотному или щелочному гидролизу в водной среде.

Низший алкил — это преимущественно метил, этил, н-пропил, н-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил или 1-метилгексил.

Циклоалкил — это преимущественно циклопентил или циклогексил.

Триталоидметил — это преимуществснно трифторметил или трихлорметил.

Гидр олиз предпочтительно проводят минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, серн ая кислота, йодисто-водородная кислота, кроме того, помимо минеральных кислот, можно иопользовать основания, например основания, образованные щелочным металлом, такие как гидрат окиси натрия или гидрат окиси калия. Растворителем может служить любой, инертный или по существу инертный по отношению к реагирующим веществам, такой как этанол, уксусная кислота. Реакцию |возможно проводить при температуре,,выбираемой в приблизительном интервале от 20 до 110 С в течение пример,ного промежутка времени от 15 мин до 5 час. ,Предпочтительно реакцию проводят при температуре действия обратного холодильника, соответствующей температуре кипения того или иного конкретно применяемого растворителя в течение 1 — 1,5 час.

Реакция протекает r! о следующей схеме где НК вЂ” одна из вышеуказанных минеральных кислот: при .пониженном давлении, температуре 35—

40 С. Остаток растворяют в бензоле (500 мл), и раствор промывают:водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, после чего высушивают над без водным сульфатом магния. Высушенный раствор вновь упаривают под уменьшенным давлением, повышая температуру к концу операции до 140 — 150 С при остаточном давлении 65 мм с целью удаления непрореагировавшего 2-трифторметилфенола.

Остаток перегоняют при остаточном давлении 65 мм. Получают 2-трифторметил-4-трет.бутилфенол (13,6 г) при температуре 120—

132 С в виде светлого маслообразного продукта, имеющего розовую окраску. По данным газожидкостного хроматографического анализа данный продукт имеет степень чистоты 98% и может применяться непосредственно для последующей операции.

Следуя описан ной выше методике, но применяя эквивалентное количество изопропило518123

Формула изобретения

СН„ЬН, (I) 15

Х1

011 !

СНР1В II)

30

Составитель Т. Власова

Корректор T. Гревцова

Техред Е. Подурушина

Редактор H. Белявская

Заказ 2353/8 Изд. ¹ 1622 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретений и открытий

113035, Москва, Я-35, Раушская паб., д. 4/5 нр. Сапунова, 2

Типография, вого спирта, вторичного бутплового спирта или циклогексилового спирта вместо третичного бутилового спирта, получают эквивалентные количества 2-трифторметил-4-изопропилфенола, 2-трифторметил-4-втор.-бутилфенола или же 2-трифторметил-4-циклофенола.

Б. Получение 2-аминометил-4-трет.-бутил-6трифторметилфенола в виде солянокислой соли.

2-трифторметил-4-трет.-бутилфенол (15,6 r;

0,062 моля) растворяют в смеси «ледяной» уксусной кислоты (200 мл) и 96% -ной серной кислоты (150 мл) . Смесь перемешивают и добавляют к ней N-оксиметил-2-хлорацетамид (8 г; 0,065 моля) в форме тонкоизмельченного порошка малыми порциями при температуре 20 — 25 С. Затем продолжают перемешивание 5 час, после чего смесь выливают в воду (3 л), 2- (2-хлорацетамидометил) -4-трет.— бутил-6-йодофенол, выделившийся в виде осадка, собирают и высушивают путем отсасывания. Получают твердое вещество (19 г, температура плавления около 85 — 100 С).

Твердое вещество, являющееся 2-хлорацетальными,производными 2-аминометил-4-трет.бутил-6-трифторметилфенола в виде хлористоводородной соли, растворяют в смеси эта ола (75 мл) и 12-н. раствора хлористоводородной кислоты (25 мл). Смесь нагревают в течение час, при действии обратного холодильника охлаждают до температуры 20 С и разбавляют 12-н. раствором хлористоводородной кислоты (150 мл). При охлаждении до температуры минус 20 С выделяется продукт (14 г). После кристаллизации из смеси этанола с 12-н. раствором хлористоводородной кислоты (1: 4) получают чистую хлористоводородную соль 2-аминометил-4-трет.-бутил-6трифторметилфенола, имеющую температуру плавления 202 †2 С.

Вычислено, %: С 50,80; Н 6,04; N 4,94.

Найдено, %: С 50,75; Н 6,01; N 4,72.

Следуя приведенной выше методике, но применяя эквивалентное количество 2-трифторметил-4-изопропилфенола, 2-трифторметил-4- втор.-бутилфенола или 2-трифторметил4-ffèêëoãåêñèëôåHoëà вместо 2-трифторметил4-трет.-бутилфенола, получают эквивалентные количества 2-аминометил-4-изопропил-6-трифторметилфенола в виде хлористоводородной соли или 2-амино-метил-4-циклогексил-6-трифторметилфенол также в виде хлористоводородной соли.

1. Способ получения производных 2-аминометилфенола общей формулы 1

10 дН

20 где Xf — низший алкил с 1 — 7 атомами углег рода или циклоалкил с 5 — 6 атомами углерода;

Ха — тригалоидметил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

35 где Х и Хз имеют вышеуказанные значения;

R — ацил, под1вергают кислотному или щелочному гидролизу в водной среде с последующим выде40 лением целевого продукта .в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят минеральной кислотой.

3. Способ по п. 1, отличающий ся тем, 45 ч" о гидролиз проводят гидроокисью щелочного металла.

4. Способ по п. 1, отличающий ся тем, что гидролиз проводят в инертном растворителе, например этаноле или уксусной кислоте.