Способ получения аминофенилэтаноламинов или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (») 522793 (61) Дополнительный к патенту— (Я) М. Кл.

С 07 С 91/16 (22) Заявлено28.11.74 (21) 1974876/

/2078974/04 (23) Приоритет 12.12.73 (32) 18.12.72;

12.10.73 (31) Р 22 61 914.3 (33) фр

P 23 51 28 1.4 (43) Опубликовано25,07.76,Бюллетень № 27

Государственный комитет

Сааета Министров СССР на делам изобретений н открытий (53) УДК 547.435..07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 06.06.77

Иностранцы

Гюнтер Энгельхардт, Иоганнес Кекк, Герд Крюгер

Клаус-Рейнхольд Нолл и Гельмут Пипер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Д-р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОФЕНИЛЭТАНОЛАМИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, PAUENATOB ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

А НТ ИПОДОВ

Изобретение относится к способу получения новых аминофенилэтаноламинов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти приме- 5 нение в медицине.

Известны способы получения всевозможных производных аминофенилэтаноламинов, которые благодаря своей фармакологической активности находят широкое применение в 10 медицинской практике, в частности известтен способ получения 4-амино-3,5-дигалогенфенилэтаноламинов взаимодействием соответствующего галоидпроизводного с амином. 15

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения аминофенилэтанола.минов общей формулы Е

QH

CH-СН -Я

Н,й

t я„

1 2 где R< — хлор, бром или йод;

Р— фтор, неразветвленный или раз- 25 в етвленный алкил с 1-5 атомами углерода, оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, трифторметил, алкоксил, нитро- циано, карбокси-карбалкокси или карбамоилгруппа;

R> и Rq, одинаковые или различные,— водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или незамещенный или замещенный аралкил, или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, обладающих высокой биологической активностью, Предлагается способ получения аминофенилэтаноламинов общей формулы 1 или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, заключающийся в том, что соединение общей формулы П

QH н,н i

С„CH „1 1 З я, И где R - R имеют указанные значения, подвергают галогенированию известными приемами.

522793

Взаимодействие проводят при применении галогенирующего средства, например хлора, брома, йода, трибромфенолбромаили фенилйодидхлорида, предпочтительно в растворителе, например 50-100%-ной уксусной кислоте или тетрагидрофуране в присутствии третичного органического основания, в случае необходимости, в присутствии соли тяжелого металла, как окись ртути и целео сообразно при температуре 0-50 С. На

1 моль соединения общей формулы K„которое применяется в качестве основания или соли, например моно-, ди- или тригидрохлорида, целесообразно применяют 1 моль галогенирующего средства или незначительный избыток. В случае, если при взаимодействии получается галогеноводородная соль, она может быть выделена непосредственно как таковая или, очищена дальше через основание.

Полученные соединения общей формулы l можно разделять на их оптически активные антиподы путем расщепления рецематов или разделения смеси диастереомерных соединений общей формулы IV

OR6

CH — СН

2.

HN

I 5 2 в которой R I, R2 R q u R q имеют указанные значения;

R5 — атом водорода или ацильный радикал, 3Е

Р Б — асимметричный ацильный радикал, с последующим отщеплением радикалов, R> и Rr, приусловии, чтоR>означает ацильный радикал и Rq — з1 мещенный при необходимости бензильный радикал.

49

В качестве асимметричного ацильного радикала при этом, в частности, используют защищенные у атома азота оптически активные (-аминоацильные радикалы, например N -бензилоксикарбонил- 7 — @

-аланилрадикал, или оптически активные терпенилоксикарбонилрадикалы, например (-)-ментилоксикарбонилрадикал. Разделение смеси диастереомерных соединений формулы IV на чистые диастереомерные соединения целе-., сообразно проводят фракционной кристаллизацией и/или хроматографией на колонне на инертном носителе. Последующее отщепление радикалов Rg H Rg целесообразно осуществляют гидролизом или сольволизом в присутствии воды или спирта, такого как метанол, при необходимости в присутствии основания о или кислоты при 0-100 С. Отщепление радикала 2g можно проводить также при помо—

Ю щи комплексного гидрида металла, такого как алюмогидрид лития, в растворителе, например простом эфире, тетрагидрофуране или диоксане, и целесообразно при температуре о от -20 до +20 С. Если при этом в соединении обшей формулы IV R означает цианогруппу, то последнюю можно также восстанавливать. В зависимости от заместителей

R> и R ее отщепление может осуществлять ся ступенями или также в одной стадии реакции. Если 11 означает замешенный при необходимости бензильный радикал, то его отщепление от соединений, в которых R2 не означает нитрогруппы, проводят гидрогенолизом в присутствии катализатора, например палладия на угле или сульфате бария, в растi 0 Jll те, 1е например ь спирте, таком как метанол, этанол или уксусная кислота при необходимости с,-1обавлением минеральной кислОты, такой кс:к ссляцая кислота и при необходимости под повышенным водородным о давлением и предпочтительно при 20-50 С.

Если при этом R- в соединении формулы3Г означает цианогруппу, тс последняя одновременно 10жет Оыть также восстановлена. Отщепление радикала 211 можно проводить до и после отщепления радикалов R и Rg.,Расщепление рацемата с(, t -формы в соединении формулы Х предпочтительно Осуществляют путем фоакционной кристаллизации смеси его диастереомерных солей с Оптичес. ки активной кислотой, например И (-)винной, 1 (+) винной, дибензоил- 3 -винной, дибензоил- (. -винной, (+)-камфор-10-сульфо-, 1 (-)-яблочной,((+)-мицдальной,C{

-а-бром-камфор-3" -сульфо- или 1-хинной

Ф кислоты. Ращеплсние рацемата можно также проводить хлорматографией на колонне при помощи оптически активного носителя, например ацетилцеллюлозы.

Если получают соединение обшей формулы 1, в которой >z означает цианогруппу, то последнюю можно переводить в соответствующее карбамоильное соединение, и/или карбамоильное или карбалкоксисоединение и их гидролизом можно переводить в соответствующее карбоксильное соедлнение формулы 1. Получаемсе соединение неорганическими или органическими кислотами можно переводить в соли„ причем применпот 1,2 или 2 экв. сооiветствующей кислоть . В качестве кислоты используют такие кислоты, как соляная, Ором1(стоводородная серная фосфорная, мс.-;-1ная, лимонная, винная, малеиновая или 1,",» 1вая. Примененные в качестве исходи.;т ве1цеств соединения получа10т zi B00TIIII и 0110006QMII. Соединения 06 щей формулы H гюлучают взаимодействием соответствующих 2-гало генацетофенов с соответствующими аминами с последующим

522793

lO

l5 восстановлением полученных кетонов, например боратом натрия. Соединение общей формулы 1И в которой Rg — ацильный радикал и R< — атом водорода, получают предпочтительно путем восстановления соответствующего производного ацетофенона, например боратом натрия. Применяемые исходные продукты не обязательно следует получать в чистом виде, их можно также использовать в качестве сырых продуктов.

Пример 1. Гидрохлорид 1-(4-амико-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-пентиламиноэтанола.

0,37 r гидробромида 1-(4-амино-3-трифторметилфенил)-2-трет-пентиламиноэтанола и 0,2 мл пиридина растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и охлаждают до О С. Добавляют 0,3 г фенилйодидхлорида, поддерживают указанную температуру в течение

2 час и еше раз добавляют 0,1 r фенилйодидхлорида. Через 20 час при 4 С упаривают раствор, распределенный между уксусной кислотой и водой. Водный экстракт при помощи 2н. аммиака подшелачивают и экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают и добав* ляют несколько капель 4н. соляной кислоты в изопропаноле. Выделившийся гидрохлорид указанного соединения отсасывают и промыо вают простым эфиром. Т. пл. 176-178 С (разложение).

Пример 2. Дигидрохлорид-1-(4амино-3-бром-5-метилфенил) 2-трет-бутиламиноэтанола.

2, 6 гидрохлорида 1-(4-амино-3-метилфенил) 2-трет-бутиламиноэтанола растворяют в 90 мл 50%-ной уксусной кислоты и о при 0-5 С добавляют 1!6 г брома, растворенного в 5 мл ледяной уксусной кислоты

1 мл воды. По истечении 15 мин не прореагировавший бром разрушают гидросульфитом натрия. Разбавляют водой и удаляют нерасторимые побочные продукты фильтрацией над углем. Фильтрат, охлаждая, подщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют хлорофором, После сушки над сульфатомнатрия хлороформный раствор при помощи угля фильтру:от и сгущают в вакууме досуха. Полученное основание растворяют в изопропаноле и подкисляют соляной кислотой. Сгушают немного в вакууме, охлаждают и отсасывают дигидрохлорид 1- (4-амино-5-метилфенол)-2-трет-бутиламиноэтанола .и перекристаллизовывают из изопропанола/простого эфира. Т. пл, начиная с 48 С (разложение) .

Пример 3. 1-(4-Амино-5-бром-3-окс иметилфенил } -2-трет-бутиламиноэтанол.

2,0 г 1-(4-амино-3-оксиметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяют в 18 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды и каплями добавляют 1,3 r брома. Затем реакционную смесь сгущают, остаток растворяют в воде, при помощи 2н. аммиака подщелачивают и 4 раза встряхивают с хлороформом. Органическую фазу после сушки при помощи сульфата натрия сгущают и очищают остаток на колонне с силикагелем при помощи этанола в качестве элюента. Содержащие вещество фракции соединяют и сгущают в вакууме. Остаток, остающийся после упаривания выкристаллизовывают отстаиванием под ! о простым эфиром. Т. пл. 121-124 С.

Пример 4. 1-(4-Амино-5-бром-3-оксиметилфенил) -2-диметиламиноэтанол. (т. пл. 87-92 С) .

Получают бромированием 1- (4--амино-3-окс иметилфенил) -2-диметиламино этанола аналогично примеру 3.

Пример 5. 1-(4-Амино-5-бром-3-диметиламинометилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол (т. пл. 127-129оС).

Получают путем бромирования 1-(4-амино-3-диметиламинометилфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола аналогично примеру 3.

Пример 6. 1-(4-Амино-5-бром-3-диметиламинометилфенил) -2-диметиламиноэтанол.

Получают путем бромирования 1-(4-ами1 но-3-диметиламинометилфенил f -2-диметиламиноэтанола аналогично примеру 3. Структурный анализ при помощи спектра ЯМР (СПИ. С9 0B):2,2 ч./млн. синглет (6 протонов, Я (CHg) ), 2,35 ч./млн. синглет(6 протонов, Й (СЯ ) ), 1,8-3,0ч./млн мультиплет (2-протона, СН.! ), 2,45ч./млн. синглет (2 протона, С Я ), 4, 4-4, 8 ч. /млн, мультиплет (1 протон, CH), 6,9 ч./млн дублет и 7,4 ч./млн. дублет (2 ароматических протона).

Пример 7. Гидрохлорид-1-(4-амино-3-фтор-5-йодфенил)-2-изопропиламиноэтанола, 5, 1 5 r 1- (4-амино-3-фторфенил) -2-изопропиламиноэтанола растворяют в 300 мл уксусной кислоты, добавляют 80 r йода и

4,0 окиси ртути (Д ) и в течение 2 час

30 мин при комнатной температуре интенсивно размешивают, Затем отфильтровывают от твердой фазы, темно-коричневый фильтрат обесцвечивают пои помоип насыщенного раствора бисульфита натрия и водой разбавляют примерно до 1 л. Охлаждая при помощи 10 н, гидроокиси натоия подшелачивают и экстоагируют хлороформом. Хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Остаток растворяют в метаноле и подкисляют солянои кислотой в эфире до значения рН 4,5. Раствор в вакууме сгущают досуха и твердый

522793 остаток перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Т. пл. 203-205 С. о

Пример 8. d -1-(4-Амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол. 0,26 г гидрохлорида d -1-(4-ами- б но-3-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола и 0,2 мл пиридина растворяют в 30 млтето рагидрофурана и охлаждают до 0 С. Добавляют 0,3 г хлористого йодбензола, выдерживают в течение 2 час при указанной тем- lO пературе и повторно смешивают с 0,1 r хлористого йодбензола. Через 20 час прис мерно при 4 С упаривают раствор, распределяют между уксусным эфиром и водой, водный экстракт при помощи 2н. аммиака lS подшелачивают и еще раз экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают и в вакууме сгущают досуха. Остаток растворяют в абсолютном этаноле, нейтрализуют соляной кислотой в щ этаноле и добавлением простого эфира гидрохлорид указанного соединения доводят до о кристаллизации. Т. пл. 210-211 С (разложение) . (А ) =139,6 (C =2,0; мета20 о

36LI нол)

Пример 9. с(-1-(4-Амино-3-бром-5-фторфенил ) -2-трет-бутиламиноэтанол.

0,26 г Й -1-(4-амино-3-фторфенил) — 2-трет-бутиламиноэтанолгидрохлорида раство- $Q рчют в 30 мл 50%-ной уксусной кислоты и о при 0-5 С каплями дооавляют 0,16 r брома, растворенного в 5 мл ледяной уксусной кислоты и 1 мл воды. По истечении 1 5 мин реакционную смесь сгущают, остаток раство- ц ряют B воде, при помощи 2 н. аммиака подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сушат сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Остаток растворением переводят в этанол, нейтрализаци- р ей при помощи соляной кислоты в этаноле и добавлением простого эфира — в гидрохлорид о указанного соединения. Т. пл. 234-235 С о (разложение). (аС ) = 132, 0 (с =2,0, метанол).

Пример 10. 1-(4-Амино-3-хлор-фторфенил) -2-изопропиламиноэтанол. T. пл о гидрохлорида 152-154 С (разложение). Получают из гидрохлорида 1-(4-амино-3-фтор- 59 фенил)-2-изопропиламиноэтанола и хлорааналогично примеру 1.

Аналогично примерам 1,2 или 7 получают следующие соединения: гидро хлорид 1- (4-амико-3-хлор-5-фтор- 65 фенил)-2-циклопропиламиноэтанола с т. о пл, 175-177 С (разложение); гидрохлорид l-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола с т.пл. 206208 С (разложение); о

60 гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил) -2-трет-пентиламиноэтанола с т.цл. 1 87о

188 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил) -2-изопропиламиноэтанола с т.пл. 1 7 1о

173 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола с т.пл. 207о

208 С (разложение ); гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил) -2-циклобутиламиноэтанола с т. пл. 164-166 С (разложение); о гидрохлорид 1- (4-амино-3-фтор-5-йодфенил) 2-циклопропил-аминоэтанола с т. о пл. 199-201 С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-пропиламиноэтанола с т.пл. 187189 С; гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-45-цианофенил)-2-втор-бутиламиноэтанола с т. пл, 190-191 С;

1- (4-амино-3-хлор-5-цианофенил) -2о

-трет-бутиламиноэтанол с т,пл. 125-133 гидро хлор ид 1- (4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-(окси-тоет-бутиламино)-этанола с т. пл, 228-230 С (разложение); гидрохлорид 1- (4--амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-трет-пентиламиноэтанола с т. пл. 218-220 С (разложение), гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-цианофенил) -2-циклопентиламиноэтанола с т. пл. 138-144 С; гидрочорид 1-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил ) -2- (I- (3, 4-метилендиоксифенил )—

-2-пропиламино) -этанол с т.пл. 189-192 С; гидрохлорид 1- 4-амино-3-бром-5-циаI нофенил)-2-изопропиламиноэтанола с т. пл. 186-189 С; гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола с т. пл. 2 1 3-2 1 5 С; гидрохлорид 1-(4-амино-бром-5-цианофенил) 2-циклобутиламиноэтанола с т.пл. 215216 С (разложение);

1-(4:-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил) о

-2-изопропиламиноэтанол с т.пл. 104-106 С, гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола о с т. пл. 205-207 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил) -2-циклобутиламиноэтанола о с т. пл. 177-178 С; гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-пентиламиноэтанола с т. пл. 176-178 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил) -2-изопропиламиноэтанола о с т. пл. 177-179 С (разложение);

1- (4-амино-3-хлор-5-нитрофенил)-2о

-трет-бутиламиноэтанол с т. пл. 148-149 С

522793

1О

1-(4-aMmo-3-бром 5 нитрофенил)-2о

-трет-бутиламиноэтанол с т. пл. 151-152 С.

Пример 1. 1-(4-Амино-3-бром-5-цианофенил) 2-диметипаминоэтанол (точо. ка гидрохлорида 187-190 С), 5

Получают из гидрохлорида 1-(4-амино-5-цианофенил)-2-диметилам:л1лоэтанопа и брома аналогично примеру 2.

Пример 12. А -1-(4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенип ) -2-трет-бутиламиноэтанола и f -1- (4-амико-3-хлор-5-трифторметипфенил-)-2-трет-бутиламиноэтанол

a) Й, (-1-(4-Амино-3-хлор-5-трифтор- ц метилфенип) -2-трет-бутиламино-0 =1(-)

-ментоксикарбонип -этанол.

К раствору из 8,8 r 4, (-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметипфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола в 50 мл пиридина, размешио вая, при 20 С прикапывают 56,6 мл 0,5М раствора (-)ментилового эфира хлормуравьиной кислоты,в толуоле. Через 2 часраствор в вакууме упаривают досуха. Растирают масляный остаток сначала водой и после декантирования отстоявшегося наверху раствора поглощают простым эфиром. Промывают эфирный раствор последовательно водой 2н. аммиаком (выделившийся между фазами осаgoK растворяется) и опять водой. Высушенный при помоши сульфата магния эфирный раствор 4 н. соляной кислоты в изопропаном доводят до значения рН 6. При этом смесь гидрохлоридов диастереомерных соединений выкристаллизовывается. Отстаивают и промывают простым эфиром.

При тонкоспойной хроматографии с силикагелем 9 фирмы Мерк с бутипацетатом: циклогексаном= 9:1 кристаллизат показывает 2 одинаково сильных пятна с Й = О,й5

И 055у б) разделение С1- и f - 1-(4-амино- 3-хлор-5-трифторметилфенип)-2-трет-бутиламино-0- ((-) ментоксикарбонил) этанола. 3,0 г смеси гидрохпооидов g — и 3 -1-(4-амино-3J ф

-хлор-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиНо-0- ((-) ментоксикарбонил)-этанола сус» пендируют в небольшом количестве воды, наслаивают простым эфиром, добавляют 5,0 мп

2 н. аммиака и встряхивают до полного растворения. Отделяют эфирную фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Масляный остаток на колонне с сипикагелем (диаметр 6,5 см, длина 107 см, 2,2 кг силикагеля) со смесью из бутипацетата и циклогексана (19:1 ) подвергают хроматографии (скорость истечения 120 мл/час). Соединяют фракции с чистым вешеством с Rg = 0,55 и в вакууме освобождают,оа растворителя. Остаток выкристаллизовываютиз петролейного эфира (т. пл. 40-60 С). Получают д -1(4о

-амико-3-хлор-5-трифторметилфенип- (2-трет-бутиламино-0- (-) -ментоксикарбонил -этанол. Т. пл, 95,5-96,5 С. (А) = 74,1 (С = 1,0; хлороформ), После выделенияфракции, которая содержит геометрически изомерные соединения и может подвергаться дальнейшей хроматографии, содержашие почти чистое вешество с % = 0,45 фракции соединяют и упаривают в вакууме.

Однократной перекристаллизацией полу ченного остатка из петролейного эфира получают хроматографически чистый (-1-(4-aMHHo 3-хлор-5-трифторметилфенил) -2-трет-бутиламино-0- t(- ) ментоксикарбонил о 20 о этаноп. Т. пл. 102-104 С. (-) „=273,5 (С вЂ” 1,0; хлороформ); в) Cf -1-(4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенил ) -2-трет-бутиламиноэтанол.

1, 6,:ф-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенип)-2-трет-бутиламино-0- 1(-) ментоксикарбонил -этанола растворяют в 1 5 мл метанола и в течение 65 час оставляютстоять примерно при 20 С. Упаривают в вакууме и очищают остаток хроматографией на колонне (силикагель: хлорофор/метанол/концентрированный аммиак = 90:10:1). Содержашие вещество фракции соединяют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире, к раствору добавляют рассчитанное количество 4н. соляной кислоты в изопропаноле, причем гидрохлорид указанного соединения выкристаллизовь.вается. Точка о плавления выше 194 С (медленное разложео ние) . (Х) = 1 54,9 (. С = 1,0; метаъ6М нол); г) f -1- (4-Амино-3-хлор-5-трифторметипфенип)-2-трет-бутиламиноэтанол.

Получают из 1,58 г f -1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил) -2-трет-бутипамино-0- 1(-)-меитоксикарбонил1 -этанола соль воплзом при помощи метанола и хроматогра. фической очисткой аналогично примеру для энантиомерного соединения. Точка плавлео ния гидрохпорида выше 194 (медленноеразложение) . (А) 6,, = 154,8 (С = 1,0; метанол) .

Пример 13. ct -1-(4-Амино-3-бром-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол и (-1-(4-амико-3-бром-5-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол.

205 г 3 3 -1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанопа и

118 г дибензоип- П -винной кислотырастворяют в 2,5 л горячего этанола, фильтруют и для кристаллизации оставляют стоять в течение дня при комнатной температуре, Полученный продукт шесть раз перекристал

522793

12 лизовывают из метанола/простого эфира, причем получают чистый с(ф-(4-амино-3-бром-5-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанол) дибензоил- П -тартрат с т. пл. 206208 С (разложение). о

b () 64 = 132,Оо (С = 2,О; метанол).

Нагревая, соль растворяют в метаноле

И концентрированном аммиаке и основание р добавлением воды доводят до кристаллизации, Полученное основание растворяют в абсолютном этаноле, нейтрализуют добавлением соляной кислоты в абсолютном этаноле и заканчивают кристаллизацию гидрохлорида Д, -1- (4-амино-бром-5-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола добавлением простого эфира, Т. пл. 234-235 (разложение). о (<) q = 132 0 (= 2 0; метанол).

Маточные растворы осадка -(1-(429

-амино-3-бром-5-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол -дибензоил- Д -тартрата и маточные растворы первой перекристаллизации соединяют, сгущают до меньшего объема и добавлением концентрированного аммиака и воды выделяют основание. 140 r полученного 1- (4-амино-3-бром-5-фторфенил ) -2-трет-бутиламиноэтанола ((— форма обогащения) растворяют в 1,8 JI абсолютного зтанола и к этому добавляют раствориз 82 г дибензоил- Х -винной кислоты в 500 мл

ЭО абсолютного этанола, сгущают до объема

;I и для кристаллизапии оставляют стоять в течение 3 дней при комнатной температуре. Полученный продукт шесть раз перекриста-.лизовывают из метанола/простого эфира.

Пои этом получают l -1-(4-амино-3-6роМ-5-фторфспил) 2-трет-бутиламиноэтанол-ди::"..чзоил- Р. -тартрат в чистом виде.Т.пл.204206 C (разложение). (4) 4 =- -330,2о(20; метанол), Нагревая, соль растворяют в метаноле и концентрированном аммиаке и выделяют основание добавлением воды. Полученчое основание растворяют в абсолютном этаноле, нейтрализуют добавлением соляной кислоты в аосолютном этаноле и добавлени45 ем простого эфира гидрохлорид f -1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола доводят до кристаллизации. Т. пл. 218-220 С (разложение). (k) <4=133 O С (С = 2,0; метанол) .

Пример 14. g -1-(4-aMmo-3-хлор-5-фторфенил) -2-трет-бутиламино этанол. Точка плавления гидрохлорида 210211 С (разложение); (4) „= 139,7 (С = 2,0:, метанол). Получают из CL, t -1-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации дибензоил- 3 -тартрата аналогично цримеру 13.

-1- (4-A мино-3-хлор-5-фторфенил ) -2-трет-бутиламиноэтанол. Точка плавления о гидрохлорида 209-210 С(разложение) .

20 (A) 3g4 = 139,2 (С =2,О: метанол), Получают из d, f -1-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации дибензоил— о -тартрата аналогично примеру 13.

Пример 15. Й -1-(4-Амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанол. Точка плавления гидрохлорида 197199 С (разложение). (С),, =59,9 (С = 2,О; метанол).

Получают из:d 3 -1-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации дибензоил- Э -тартрата аналогично примеру 13. (-1- (4-А мино-3-хлор-5-цианофенил) -2-трет-бутиламиноэтанол. Точка плавления о гидрохлорида 199-202 C (разложение) . (K) 364 =-59,85o (С = 2,О; метанол).

Получают из Ct ) -1-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола путем .фракционной кристаллизации дибензоил-тартрата аналогично примеру 13.

Пример 16. 1-(4-AMmo-3-бром-5-карбамоилфенил)-2-диметиламиноэтанол.

2 r 1-(4-амино-3-бром-5-цианофенил) -2-диметиламиноэтанолав течение4 часакипятят с раствором 5 г гидроокиси натрия в 1 20 мл

50%-ного этанола. Отгоняют этанол, разбавляют остающийся водный раствор 100 мл воды и трижды экстрагируют хлороформом.

Хлороформный раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток затвердевает и его затем перекристаллизовывают из хлороформа. Точка плавления, начиная с 93 С, разложение) . о

1J р и м е i1 1 i -(4-армяно-3-бром-5-карбокс ифени;I ) -2-д име-.ил а мин оэтанол.

2 г 1-(4-ампцо-3-бром-5-цианофенил)-2-диметиламинозтанола в течение 4 час кипятят с раствором 5 r гидроокиси натрия в 120 мл 50%-ного этанола. Отгоняют этанол, разбавляют остающийся водный раствоо 100 мл воды и трижды экстрагируют .-чороформом. Водную фазу нейтрализуют, сгущают досуха, остаток обрабатывают этанолом, отфильтровывают, (pHJlbTpaT сгущают.

Остаток опять обрабатывают этанолом и отфильтровывают. После упаривания последнего фильтрата остается остаток 1- 4-амино-З-бром-5-карбокси,, жнил) -2-диметиламиноэтапола с т.—.л. 24-250 С (разложение).

Его структуру определяют ИК- и УФ-спектрами. ИК-спектр (КЬ|"): С0О при 162Qcr;.

N H + при 2000-3500 см-1 УФ-спектр (этанол): максимально при 220-330/340нм, конечный участок при 250 нм.

522793

ОН (CH CH =. з

И

Составитель Т. Рласова

Редактор Н. Джарагетти Техред С. Габовда Корректор Т Кравченко

Заказ 3835/319 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

1. Способ получения аминофенилэтаноламинов общей формулы 1.

К где R — хлор, бром или йод;

Я вЂ” фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода. окаиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, три- р фторметил, алкоксил, нитро-, циано-, карбокси- харбалкокси или карбамоилгруппа;

Р И К вЂ” одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил, цик- лоалкил, циклоалкилалкил или незамещенный или замещенный аралкил. или их солей рацематов или оптически активных антиподов, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы )(0Н

СН вЂ” СН

2.

Н g

Я

30 й. где g-R,q имеют указанные значения, подвергают галогенированию хлором, бромом, йодом, трибромфенилбромом или фенилиоддихлоридом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

2.Способпоп. 1, отличающийс я тем, что процесс проводят в растворителе, таком как уксусная кислота или тетрагидрофуран.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии третичного органического основания или соли тяжелого металла, например двухвалентной окиси ртути.

4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят при

0-50 С.

Приоритет по признакам:

1 8.1 2.72.

Й - хлор или бром; 2 — фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил,трифторметил, алкоксил, циано-, карбокси, карбалкокси- или карбамоилгруппа;

К и" RI, — одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил, или незамещенный или замещенный аралкил.

12, 1О.73

Rg — йод;

Я вЂ” нитрогруппа;

R йRI -оксиалкил или циклоалкилалкил.