Способ получения бензиламинов или их солей

 

и IF9,у1 р

1 С к. и,4 аЯ

=--. . -:-:.-. у;- д на

ОП ИСАН

И Е

Союз Советских

Социалистических

Республик (ll) д Э Э 3 Э Э

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

И ПА е ЕНТУ (61) Дополнительный к патенту—

«963879/ (22) Заявлено 10.10.74(21} /2065406/04

02. 04, 73 (23) Приоритет- (32} 26 04 73

Р 2316325.9 17 Pg 73 (31) Р 2320967.8 (ЗЯ} ФРГ

Р 2346743,8 (43) Опубликовано25.10.76.Бюллетень №39 (51} М. Кл.

С 07 С 87/28//

//A 61 К 31/13

Государственный комитет

Сонета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.554,07 (068,8) (45) Дата опубликования описания21.02.77

Иностранцы

Иоганнес Кек, Зигфрид Пюшманн, Герд Крюгер и Клауо-Рейнгольд Ноль (ФРГ) (72} Авторы изобретения

Иностранная фирма

"l1-р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

СН вЂ” N

-к, A где К и R< имеют указанные значения, один иэ 2, или А — нитрогруппа, а дру» гой — хлор или бром, 10 подвергают восстановлению с последукьшим выделением целевого продукта иэвест» ными методами (11.

Однако в литературе отсутствуют сведе ния о способе поуг чения бензиламинов о5

1шей! формулы 1 R

СН2 — Ы

Х Y где один из Х и Y - хлор или бром, а другой - незамешенная аминогруппа;

R u R — прямой или разветвленный, 4

Нисышенный или ненасыщенный, ацикличес кий, алифагииеокий углеводородный радикал йй

1-6 атомами углерода, или циклоалкил, каралкил или арил или вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членное гетероциклиа. ческое кольцо, которое может быть также замешено алкилом с 1-6 атомами углерода, хйй

СН2 Н-В (На 1) ОН где Нос

Р, 1

К хлор или бром; водород, хлор илн бром; морфолинокарбонилме тил, разветвленнь,й алкыл с 3-5l

Предлагается способ получения не описа 1ньх в литературе бензиламинов, обладающих биологической активностью, в связи с чем они могут быть использованы в медицине, Известны различные производные бензил аминов, которые обладают биологической ак

1 тивностью, в частности известен способ (j получения аминогалогенбензиламинов обшей формулы

2 и нх солей, заключакхпийся в том, что галогеннитробензиламин общей формулы

533333 атомами углерода, который может быть замешен 1-3 гидроксипьными группами, или группа формулы la

9 3 где К - водород, оксигруппа ипи алки . с 14 атомами углерода, ll цепов число 0,1 или 2;

А иБ водород ипи вместе означают ! группу (R< -C -%„) гдв К - водород ипи низший апкип с

1-2 атомами углерода; тп цепов число 1 или 2;

Ю - целое число 1 ипи 2, !

2Î ипи их солей, которые обпадают бйопо, гической активностью, Предпагается способ получения бензип аминов обшей формулы 1 ипи их солей, за нпючаюшийс1я в том, что соединение обшей ормупы Й ! где На1, R, R и 6 имеют указанные значения;

A - группа - СН » ипи -СО-, ЭЬ

t ,подвергают гидропиэу известными методами,, ю

Если A означает группу -CH —, то гифропиз проводят,преимущественно в присут ствии кислоты, такой как соляная, серная нпи уксусная кислота, целесообразно, op i ®

go без кислоты s таком полярном раствоителе, как вода, метанол/вода ипи диок н/вода, и при температурах между 0 С .температурой кипения примененного раство" ителя.

Если А означает группу -С0-, то гидt ропиз целесообразно проводить в присутст вин киспоты, например соляной ипи серной,, или преимущественно в присутствии основа+ !

} ия, например гидроокиси натрия ипигидро- Ю ркиси калии, в подходящем растворителе, например в эганоле, иэопропаноле, грег-бу канопе, ацетоне ипи диоксане, и при темпе !

° ратурах до температуры кипения применен ного растворителя.

Используемые в качестве исходных ве цвств соединения общей формулы(2 в коt 1 торой Л означает группу -СО-, получают, например, путям гапогенирования соотвегсч ьуюших бензоксазинов. 69

Соединение общей формулы 2, а котороЦ

Р означает группу -CH -, получают путем

j 1 конденсации соответствующих фенола и ами. и с избытком формапьдегида, Ивлевые продукты выдепяют известными, способами в виде основании или попучениы соединения общей формулы 1 с ломощьл ор ганических или неорганических кислот могу

ыть переведены в сопи, например, с помо ью таких кислот, как соляная, фосфорная, ромистоводородная,. серная, молочная, вин ия или малеиновая кислоты, Пример 1 . 3,5-@ибром2оксй - И -(транс-4-оксицикпогексил)бензипамин

1,0 r 6,8-дибром-З- (транс-4-оксицик погексип)-3,4-дигидро-2Н-1,3-бензоксаэий-она в смеси иэ 30 мп грег;буганопа и

5 мп 2 н,раствора едкого натра в те тени о час кипятят с обратным холодильником. ;месь охпаждают, добавляют сначала 30мп:

М н, соляной кислоты и затем избыточный раствор кислого карбоната натрия, Спирт ртгоняюг в вакууме и водную фазу два раз

1 кстрагируют смесью из тетрагидрофурана

° простого. эфира (1: 1), Органический эк тракт сушат сульфатом магния и в вакууе сгущают до небольшого обьема, В ropsr ем.сосгоянии смешивают с петропейным иром до помутнения и на холоде выкрис пелпиэовывают указанный продукт, который о плавится при 191-193 С, т,пп. гидрохлори ра 212-218 C (разложение), Пример . 2, 3,5йибром-2-оксир ." - (транс 4-оксицикпогексил ) бензипамин., 2 г 6,8-дибром-3,4-пигидро-З- (грансг»4-оксицикпогексип)-2Н-1,3»бензоксазина при комнатной температуре растворяют в

0 мп метанола и добавляют 5 мл воды, усгя 15 мин добавляют еще 10 мп метанола, отсасывают образовавшийся криотаппический осадок и промывают его мета-". нолом, Основание растворяют в абсолютном этанопе, подкиспяют соляной кислотой в этаноле и выкристалпизовываюг гидрохпорид 3,5 дибром-2-окси- н -(гране-4-окси- циклогексил)бензипамина, г.пл, 212-218 0 (разпожение), Пример 3. 3,5-йибром- И -(ди-1 о кси- грет бутип)-2-оксибензипамин, 3 r 6,8-дибром-3,4-дигидро-Ç-(дисков -трет-бугил)-2Н-1,3 бензоксазина расгво» ряют в 30 мп метанола и добаэпяют 10 мп ! оды. При этом начинаегся выделение осад . . Спустя 1 час отсасывают осадок и про-

ывают,небольшим количеством метанола, снование растворяют в небольшом коли честве абсолютного эганопа, подкисляют опяной киспогой в этанопе и дпя крис алзацни гидрохлорида 3,5-дибром- < -(Ш&!

533333

«и. - целое число О, 1 или 2:

А и В водород или вместе означают . группу (R+ C - R+) i где R, - водород или низший алкил с

Ь 1-2 атомами углерода;

- целое число 1 или 2;

- целое число 1 или 2, t или их солей, о т л и ч а ю щ и,й с я ем, что соединение общей формулы 2

5 кси-трет-бу тил)-2-оксибензиламина добаво. ,ляют простой эфир, т.пл. 187-189 С, Пример 4. 3,5-йибром- Н -(rrrr» окси-трет»бу тил)2-оксибензиламин, 1,8 r 6,8-дибром-3,4-дигидро-Э-(диок-4 ! ситрет»бутил)-2Н-1,3-бензоксазин»2 она в смеси из 50 мл трет-бутанола и 40 мл н, раствора едкого натра в течение 1 чав кипятят с обратным холодильником. Смесь охлаждают и добавляют 50 мл 2 н. солян щ кислоты, спирт отгоняют в вакууме и при ют избыточный раствор кислого карбона;та натрия, Выделившееся основание отсасыф

Ьают и промывают водой. Остаток раство-), ряют в абсолютном этаноле, подкисляют р оляной кислотой в этаноле и гидрохлорид

3 5-дибром- и -(диокси-трезбутил}-2 . оксибензиламина, добавляя простой эфир, оводят до кристаллизации, т.пл. 187-—

89 С,; 20

Пример 5, 3-Бром-2-окси- g

t-(транс-4-оксициклогексил) бензиламин.

Соединение получают из 6-бром-Э. -(транс-4-оксициклогексил) 3,4-дигидро» ,:-; 2Н-1,3бвнзоксазин.2-она аналогично Ь 26 примеру 1 или иэ 6-бром-3-(транс-4-оксМциклогексил)-2Н-1,3-бвнзоксазина анало-

1 ичко примеру 2, гидрохлорид его плавитс пои 194-196 С (разложение), П р и м в р .6, 3,5-Дибром-2-оксиt- Й -третпентилбензиламин, Соединение получают из 6,8-дибром-3 трет»пвнтил-3,4- дигидро-2Н-1,3»бензокзин-2-она аналогично примеру 1 или из 6,8-дибром-3-трет пентил-2Н-1,3-бензок Ж сазина аналогично примеру 2, оно плавитс при 202-206 С (разложенив).

Формула изобретения

1, Способ получения бензиламинов об цей формулы

R©) — ь (Наяд О

П риоритет по признакам:

4О 02.04.73 при H0 » »хлор или .бром;

Я< — водород, хлор или бром;

R< - группа формулы 1а;

6 — целое число 1 или, 4Ь 23

А - группа -СО- (и ходное соединение формулы 2);

26,04,73 при и - морфолинокарбониМ

60 метил;

17.09,73 при R — разветвленный агав ил с 3»5 атомами углерода, который мож т

ыть замещен 1-3 гидроксильными группа-

: ми;

ЬЬ А — группа -CH — (исходное соединение формулы 2), Источники информации, принятые во вни мание при экспертизе:

1, Патент Великобритании ¹ 1052509, ® (M. Krr. С 07 с 87/28, 1966 r. (прототип).

К 2 н 2

;(Нац ОН (СН2) где Ha8 — хлор или бром; водород, хлор или бром;

М . - морфолинокарбонилметил, разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3. гидроксильными группами, или группа фор, мулы la л где R - водород, оксигруппа или алки с 1-4 атомами углерода; где На 8 R, Я и имеют указан»

1э ные значения;

Д - группа -СН - или -СО-, подвергают гидролизу с последующим . ыдвлвнивм целевого продукта известным пособом в свободном виде или в виде соли.

2, Способ яо и., 1, о т л и ч а ю)ц и и с я тем, что процесс проводят в растворителе, например спирте, воде, аце",тоне или диоксане.;

Э. Способ по пп,:1 и 2, о т л иР а ю шийся тем, что в случа8, если А - группа- СО -, гидролиз проводят в йтрисутствии кислоты или основания при теф пературе до точки кипения растворителя., 4. Способ no rm. 1 и 2, о т л и н а ю шийся тем, что в случае если

A- группа- CH —, гидролиз проводят в прй сутствии кислоты при температуре между о

0 С и точкой кипения растворителя,