Способ получения производных бензиламина

 

О П И С А H И Е Ii!1532338

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Спеетскик

Ссциалистическик, Республик.

К йАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.10.74 (21) 1963879, 2065434/04 (23) Приоритет 19.10.73 (32) 02.04.73

26.04.73

17.09.73 (33) ФРГ (51) М. Кл." С ОТС87,!-28//

А GI К 31/13 (31) P 2316325.9, P 2320967.8, Р 2346743.8

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытнй (53) УДК 547.554.07 (088.8) Опубликовано 15.10.76. Бюллетень ¹ 38

Дата о. .», б.!!!!w01!BHllH опис i lill53 20. 12, i 6 (72) Лв оры изобретения

11i! остр а и цы

Иоганнес Кек, Зигфрид Пвшманн, Герд Крюгер и Клаус-Рейгольд Ноль (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛАМИНА

И о 1 с l!„ !!!! c о сносится к сиосооу ."Oтучеиия новых, ис описаиных в литературе производных беизиламина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описаны различные производиыс 6cH31IJ13MI!HQB, обладающие биологической активностью.

В частности, известен способ получения амипогалогенбензиламииов общей формулы где один из X или Y — хлор или бром, а другой — незамещениая аминогруппа;

R u Ri — прямой или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный ациклический алифатический углеводородный радикал с 1—

6 атомами углерода или циклоалкил, аралкил или арил, или вместе с атомо;i азота образуют пяти или шестичлениое гстероциклнческое кольцо, которое может быть также замещено алкилом с 1 — 6 атомами углерода, или

i:х солей, заключающийся в том,:то галогеииитробснзиламии обици формулы где К и К, имеют указанные значения;

10 один из Z или А — нитрогруппа, а другой— хлор или бром, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта

: звестными методами (1).

Однако, в литературе отсутствуют сведения

15 о способе получения производных бсизилампиа общей формулы 1 где Hal — хлор или бром;

25 Ri — водород, хлор или бром;

Ro — морфолииокарбонилметил, разветвленный алкил с 3 — 5 атомами, углерода. который может быть замс532338 (сн, „

R, R, щен 1 — 3 гидроксильными группами, или группа формулы (1 а)

А где R — водород, оксигруппа или алкил с 1 — 4 атомами углерода;

n=0 — 2;

А и  — водород или вместе образуют группу:

I (К5 — С вЂ” R5) т, I где R„— водород или низший алкил с 1—

2 атомами углерода; т=1 — 2;

R4 — неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкенил с 2—

4 атомами углерода или циклоалкил с 3—

4 атомами углерода, или может быть водородом в случае, если R> имеет вышеуказанные значения, кроме водорода, или Rz — разветвленный алкил с 3 — 5 атомами углерода, которой может быть замещен 1 — 3 гидроксильными группами;

l=1 — 2, обладающих высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных бензилампна общей формулы 1 или их солей, заключается в том, что в соединении общей формулы II (На1) е OY где R, К, На1 и l имеют указанные значения;

Х вЂ” защитный радикал для аминогруппы или имеет значения, указанные для R4, Y — защитный радикал для гидроксильной группы или атом водорода, причем по меньшей мере один из радикалов Х или Y означает защитный радикал, отщепляют один или два защитных радикала известными методами.

Если Х и/или Y означает любой ацильный радикал, например ацетил-, бензоил- или итолуолсульфонильный радикал, то отщепление этих радикалов проводят гидролитически в присутствии растворителя, например соляной кислоты в этаноле или водно-спиртового раствора едкого натра, при температурах до точки кипения примененного растворителя.

Если Х и/или Y означает бензпльный радикал, то отщепление этого радикала проводят гидрогенолитически, например водородом в присутствии катализатора, предпочтительно в растворителе, в таком как этанол — метанол (соляная кислота, вода) соляная кислота и при комнатной температуре. При взаимодействии вышеуказанные алкенильные радикалы

G0

65 для R4 одновременно могут быть переведены в соответствующие алкильные .радикалы.

Если Y означает алкильный, арильный или аралкильный радикал, то отщепление этих радикалов проводят предпочтительно бромистым водородом или йодистым водородом при повышенных температурах. Отщепление может быть также осуществлено галогенангидридом кислоты, галогенокисью фосфора, пентагалогенидом фосфора, галогенидом алюминия, серной кислотой или металлоорганическими соединениями.

Если Y означает радикал карбоновой кислоты, например ацетильную или бензоильную группу, то отщепление этого радикала можно также осуществлять комплексными гидридами металла, например борапами натрия в пиридине или алюмогидридом лития в инертном растворителе, например простом эфире или тетрагидрофуране, при температурах между 0 С и точкой кипения примененного растворителя. Если при этом Х означает формильный или ацетильпый радикал, то его одновременно восстанавливают в метильную или этильную группу.

Применяемые в предлагаемом спо "îáå в качестве исходных веществ соединения или известны из литературы, или могут быть получены известными в литературе способами.

Бензиламины общей формулы II получают. например, взаимодействием соответствующего бензнлгалогенида с соответствующими аминами и в случае необходимости последующего ацилирования.

Целевые продукты выделяют известными методами в свободном виде или в виде соли, используя для этого такие кислоты, как соляная, фосфорная, бромистоводородная, серная молочная, винная или малеиновая.

Пример 1. N-этил-N-циклогексил-3,5-дибром-2-оксибензиламин.

0,15 г 2-ацетокси-N-этил-N-циклогексил-3,5дибромбензиламина в течение 1 ч кипятят с

10 мл 4 н, соляной кислоты в этаноле. Охлаждают, выливают на лед, подщелачивают концентрированным аммиаком, экстрагируют хлороформом путем встряхивания, хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и путем добавления соляной кислоты в этаноле гидрохлорид доводят до кристаллизации. Т. пл. 193 — 194 С (разложение).

П р и м ер 2. 3,5-Дибром-2-оксиЛ-(транс-4окспциклогексил) бензиламин.

4,7 г N-бензил-3,5-дибром-2-окси-N-(транс4-оксициклогексил) бензиламина растворяют в

350 мл метанола и 6 мл 2 н. соляной кислоты и в присутствии 350 мг палладия (10О/о) гидрируют на угле. Гидрирование после поглощения 1 моля водорода прерывают, отфильтровывают от катализатора и фильтрат сгущают в вакууме, Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают гидрохлорид 3,5-дибром2-окси-N-(транс — 4 - оксициклогексил) бензиламина с т. пл. 212 — 218 С (разложение).

532338

П р и м ер 3. N-этил-N-циклогексил-3,5-дибром-2-оксибензиламии.

0,2 г гидрохлорида, -этил-N-циклогексил3,5-дибром-2-метоксибензиламина с 3 мл

40%-ного раствора бромистого водорода в течение 3 ч кипятят в ледяной уксусной кислоте. Охлаждают, выливают на лед, подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом, хлороформиый экстракт сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и после добавления соляной кислоты в этаноле гидрохлорид кристаллизуется. Т. пл. 193 — 194 С (разложение) .

П р и»t е р 4. Х-Этил-N-циклогексил-3,5-дибром-2-оксибензиламин.

1,2 г 2-Ацетокси-N-ацетил-N-циклогексил3,5-дпбромбеизиламииа в течение 1 ч кипятят с 0,5 алюмогидрида лития в 100 мл абсолютного тетрагидрофураиа; избыточный алюмогидрид лития разлагают путем осторожного добавления воды. Образовавшийся осадок отсасывают и промывают тетрагпдрофураном.

Объединенные водосодержащие растворы тетрагидрофурана сгущают, оставшийся водный остаток экстр агируют хлороформом. Хлороформиый раствор сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученное таким образом масло растворяют в этаноле и после добавления соляной кислоты в этаноле получают гидрохлорид N-этил-N-циклогексил-3,5-дибром-2оксибензиламина с т. пл. 193 †1 С (разложение) .

Пример 5. 3,5-дибром-2-окси-N-(транс-4оксициклогексил) бензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 212 — 218 С (разложение) . Получают путем отщепления гидрохлорида 3,5-дибром-Х- (транс-4-оксициклогексил)2-метоксибеизиламина 40% -ным раствором бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте аналогично примеру 3.

Пример 6. 3,5-Дибром-4-окси-N-(аис-3оксициклогексил) бензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 216 †2 С (разложение) . Получают путем обезбензилирования гидрохлорида iU-бензил-3,5-дибром-4-окси-N(аис-3-оксициклогексил) бензиламина с водородом в присутствии палладия на активированном угле аналогично примеру 2.

Пример 7. 3,5-Дибром-4-окси-N- (аис-3оксициклогексил) бензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 216 — 218 С (разложение). Получают путем отщепления гидрохлорида 3,5-дибром-N- (uuc-3-оксициклогексил) -4метоксибензиламина 40% -ным раствором бромистого водорода B ледяной уксусной кислоте аналогично примеру 3.

Пр им ер 8. 3,5-Дибром-4-окси-N-(транс-3оксициклогексил) бензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 215 — 215,5 С (разложение) . Получают путем обезбензилирования гидрохлорида N-бепзил-3,5-дибром-4-окси-N(транс-3-оксициклогексил) беизиламииа с водородом в присутствии палладия на активированном угле аналогично примеру 2.

6

П р.", м е р 9. 3,5-Дибром-4-окси-N-(транс-3с:: ицпклогсксил)бензиламин, T. пл. гидрохлорида 215 †2,5 С (разложение) . Получают путем отщепления гидрохлорида 3,5-дибром-N- (транс-3-оксицпклогекспл)4-метоксибеизиламииа 40% -ным раствором бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте аналогично примеру 3.

Пр и м ер 10. 3,5-Дибром-N-(дпоксп-трет.бутил) -2-оксибензиламин.

2,5 г гидрохлорида Х-бензпл-3,5-дибром-N(диокси-трет.бутпл) -2 — оксибензиламина растворяют в 200 мл метанола и гидрируют в присутствии примерно 0,1 г палладия (10%) иа угле. После поглощения рассчитанного количества водорода гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и раствор сгущают. После двухкратной перекристаллизации из абсолютного этанола: простого эфира получают чистый гидрохлорид 3,5-дибром-N(диокси-трет.бутил) -2-оксибензиламина с т. пл.

187 †1 С.

Пример 11. N-Этил-iU-циклогекспл-3,5-дибром-2-оксибензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 180 — 181 С (разл.). Получают из 4-пропионилокспЛ-этил-N-циклогексил — 3,5 - дибромбензпламина аналогично примеру 1 или 4.

Пример 12. 3-Бром-2-окси-N - (транс-4оксициклогексил) бензиламин.

Т. ил. гидрохлорида 194 — 196 С (разложение). Получают из N-бензил-3-бром-2-оксида (транс-4-оксициклогексил) бензиламина аналогично примеру 2.

Пример 13. 3-Бром-5-хлор-N-циклогексил4-окси-N-метилбеизиламин.

Т. пл. 136 — 138 С. Получают из 4-беизилокси-3-бром-5-хлор-N -циклогексил - N - метилбензиламина аналогично примеру 3.

Пример 14. 3,5-Дихлор-N-(диокси-трет.бутил) -4-оксибензиламин.

Т. пл. гидр охлорида 166 — 169 С (разложение) . Получают из 4-бензоплокси-3,5-дихлорN- (диокси-трет.бутпл) бензиламина аналогично примеру 1 пли 4.

Пример 15. 3,5-Дибром-2-окси-К-трет.пентилбензиламин.

Т. пл. 202 — 206 С (разложение). Получают из 2-бутирилокси-N-бутирил-N-трет.пентил-3,5дибромбеизиламина аналогично примеру 1.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензиламина общей формулы 1 где Hal — хлор или бром;

Rt — водород, хлор или бром;

R> — морфолинокарбонилметил, разветвленный алкил с 3 — 5 атомами уг532338

21п

R3

R, СН, у

"1 / Х (Halte ОY

Составитель T. Власова

Текред М. Семенов

Корректор Jl. Котова

Редактор Л. Емельянова

Заказ 2688/5 Изд. № 1824 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 лерода, который может быть замешен 1 — 3 гидроксильными группами, или группа формулы 1а где Кз — водород, оксигруппа или алкил с

1 — 4 атомами углерода;

n=0 — 2;

А и  — водород или вместе образуют груп1 пу (Ка — С вЂ” R5), где Ка — водород или низ1 ший алкил с 1 — 2 атомами углерода; т — целое число 1 или 2;

R4 — неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкенил с 2—

4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или

4 атомами углерода, или может быть водородом, в случае если Ra имеет вышеуказанные значения, кроме водорода, или R2 — разветвленный алкил с 3 — 5 атомами углерода, который может быть замещен 1 — 3 гидроксильными группами;

l — целое число 1 или 2, или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что в соединении общей формулы П где Ri, R2, На1 и 1 имеют вышеуказанные значения;

Х вЂ” защитный радикал для аминогруппы или Х имеет значения, указанные для R4, Y — защитный радикал для гидроксильной группы или атом водорода; причем по меньшей мере один из радикалов Х и Y означает защитный радикал, отщепляют один или два защитных радикала, с последующим выделением целевого продук5 та известными методами в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся

10 тем, что в случае, если Х и/или У вЂ” ацпльный радикал, отщепленпе проводят гидролитичес<и

4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в случае, когда Х и/или Ъ вЂ” бензил, 15 отщепление проводят гидрогенолитически.

5. Способ по пп. 1 и 2, о тл и ч а ю шийся тем, что, в случае, когда Y — алкил, арпл или аралкил, отщепление проводят бромистым или йодистым водородом, галогенангидридом кис20 лоты, галогенокисью фосфора, пентагалогенидом фосфора, галогенидом алюминия, серной кислотой или металлоорганическим соединением.

6. Способ по пп. 1 — 2, отличающийся

25 тем, что, в случае, когда Y — остаток карбоновой кислоты, отщепление проводят комплексным гидридом металла.

Приоритет по признакам:

02.04.73 при На! —; R1 — во30 доРод, хлоР или бРом; Кз — гРУппа фоРмУлы (1 а); R4 — неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкенил с 2 — 4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или может быть во35 дородом; l — целое число 1 или 2.

26.04.73 при R — морфолинокарбонилметил.

17.09.73 прп Кз — разветвленный алкил с

3 — 5 атомами углерода, который может быть замещен 1 — 3 гидроксильными группами.

40 Источник информации, принятый во внимание прп экспертизе:

1. Пат. Великобритании ¹ 1052509, кл.

С 07с 87/28, 1966 г (прототип).