Способ получения производного индоло (2,3-а)хинолизина или его солей

 

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (1ц 535909

Союз СоветскнхСоииалистическик

Республик сю:

3 )

6 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 05.09.73 (21) 1956238/04 (51) М. Кл С07D471/04//

А 61К 31/33 (23) Приоритет — (32) 06.09.72 (31) RI — 485 (33) BHP

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

Опубликовано 15.11.76. Бюллетень № 42 (53) УДК 547.759.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 18.01.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чаба Сантай, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Янош Крайдль, Бела

Штефко, Тибор Кеве, Иштван Полгар и Петер Турчаньи (BHP) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

ИНДОЛО(2,3-а)-ХИНОЛИЗИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ (г N к, НЕ (me

I н к, та, СОО С,Нь

1 к — с — сн -сн — Сн х

2 2

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производного яндоло (2,3-а)хинолизина или его солей формулы Ia или 1в где RI — этильная группа, S — кислотный остаток, которые являются промежуточными продуктами в синтезе биологически активных соединений.

В литературе известен способ получения .1этил - 1,2,3,4,6,7 - гексагидро - 12(и) - индоло(2,3-а)хинолизина, заключающийся в том, что диэтиловый эфир этил-у- бромпропилмалоновой кислоты гидролизуют бромистым водородом при кипячении и декарбоксилируют, затем этерифицируют диазометаном, .полученный .метиловый эфир 2-этил-5-бромвалериановой кислоты конденсируют с триптамином при кипячении, полученный 1-(3-индолилэтил)-3-этилпиперидинон-2 обрабатывают хлорокисью фосфора в среде растворителя,при температуре кипения реакционной среды (1).

Но поскольку для процесса взаимодействия триптамина с метиловым эфиром 2-этил-55 бромвалериановой ки олоты необходимо 70-часовое кипячение,;происходит термическое разложение образующегося:производного индола, что уменьшает общий выход целевого продукта.

10 Кроме того, гидролиз диэтилового эфира этил-у- бромпропилмалоновой кислоты с помощью бромистого водорода вызывает коррозию металлов, поэтому осуществление его в .промышленности связано с определенными труд15 ностями.

Предлагаемый способ получения производного индоло (2,3-а)-хинолизина или его солей формулы Ia или Iв заключается в том, что соединение формулы II

25 где RI имеет указанное значение, Rs — цианид- или карбэтоксигруппа, Х вЂ” атом галоге535909

Соон !

Р— С - СНр- Сн р — C |1;. 0 lf соон

45 на, в,присутствии воды подвергают взаимодействию с основанием; образующуюся реакционную смесь подкисляют, полученное соединение формулы III ! где R< имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с триптамином в расплаве или в;присутствии растворителя, и полученное индолцроизводное, формулы IV снг снг мн он

) н C=- o Сн, 1 н,— сн сн, б

Сн, где К имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с одним или несколько кислородсодержащим или,галоидсодержащим соединением фоофора и выделяют целевой .продукт в свободном виде или в виде соли.

Индольные производные формулы II можно растворять или суспендировать в растворителях, причем в качестве растворителя можно использовать хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, трихлорметилметан, тетрахлорэтан, хлорбензол или при применении жидкого реагента использовать его избыток при температуре 50 — 250 С, предпочтительно при 110 — 160"С и .вводить во взаимодействие с реагирующим с водой фосфорным соединением.

В качестве реагирующего с водой фосфорного соединения применяют кислородсодержащие или галоидсодержащие соединения фосфора.

При применении кисло родсодержа щих фосфор ных соединений целесообразно работать в присутствии галогена или галоидводорода.

Пригодными соединениями являюпся, например пятихлористый и треххлористый фосфор, хлорокись и пятиокись фосфора в присутствии соляной кислоты, трехокись фосфора в п рисутствии бро ма. Фосфо р ное соединение используется в эквимолекулярном количестве, но предпочтительно в избытке. В последнем случае избьиок фосфорного соединения после реакции удаляют, например путем кипячения с водой или.со спиртом.

После взаимодействия с фосфорным соединением к реакционной смеси добавляют основание и смесь выдерживают при комнатной, повышенной (предпочтительно при 30 — 80 С) или при температуре кипения системы. Из полученной таким образом реакционной смеси изолируют основание, соответствующее общей

Формуле Ia, или лучше его соль, соответствующую общей формуле 1б.

В качестве основания можно .применять как,гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов, так и соли щелочных .металлов. Пригодны, например гидроокиси нат5

Зо

65 рия, калия, кальция и бария, карбонат нат рия, тринатрийфосфат.

Основание можно применять как в твердом состоянии, так и в виде водного раствора или суспензии.

Пример 1. Получение этил-у-гидроксипропилмалоновой кислоты.

200,г (0,76 моля) этил-у-хлор пропилмалонового эфира (п о 1,4450), 100 г (2,5 моля) гидроокиси натрия и 600 мл 50 /о-ного водного спирта кипятят при перемешивании в течение получаса. Затем спирт отгоняют и реакционную смесь кипятят полчаса. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, ее значение рН устанавливают с помощью соляной кислоты равное 1. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и затем высушивают. Получают 130 r этил-у-гидроксипропилмалоновой кислоты, что соответствует 84 о/о теоретического выхода. T. пл. 129 — 130 С (скорость нагрева 4 С/мин) .

Вычислено, /о. С 50,53; Н 7,37.

СзН нОь/М = 190,1) .

Найдено, о/о. С 50,35; Н 7,30.

ИК-cneKrp: v»ace. 1700 H 1725 cM (кислота, С=О).

5) . Получение 2-,(N- (2-этил-5-,гидроксивалероил) -2-аминоэтил) индола.

16 г (0,1 моля) триптамина и 25,6 г (0,2 моля) этил-у-гидроксипропилмалоновой кислоты осторожно плавят.в токе азота при перемешивании. Расплав выдерживают в течение 6 ч при 140 — 150 С, затем охлаждают и сырой продукт перекристаллизовывают из хлороформа. Получают 24,5 r 3:(N-(2-этил-5-гидроксивалероил) -2-аминоэтил) индола, что соответствует выходу 85 /о .по отношению к триптамину. T. пл. 72 — 74 С (скорость нагрева

4 С/мин) .

Найдено, /о . С 70,52; Н 8,43; N 9,25.

СпНуК О (М=288,38).

Вычислено, /о. С 70,80; Н 8,39; N 9,71.

ИК-спектр (KBr): 3260 см — (индол — NH)

1620 см- (амид кислоты С=О)

В). Получение 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндоло (2,3-а) -хинолизинийперхлората.

К смеси 288 г 3-,(N- (2-этил-5-гидроксивалероил) -2-аминоэтил) индола и 200 мл хлорбензола добавляют при,перемешивании 270 мл хлорокиси фосфора и выдерживают 1,5 — 2 ч при 115 — 120 С. Затем к реакционной смеси добавляют 100 мл воды и 400 мл хлороформа.

Реакционную смесь охлаждают до 20 С и водную фазу отделяют. К органической фазе добавляют 100 мл воды и 200 мл хлороформа, ее .рН при 50 С устанавливают с помощью водного раствора едкого натра до 11 — 14. Фазы разделяют, органическую среду выпаривают в вакууме и маслоподоб ный остаток растворяют в 100 мл метанола. С помощью хлорной кислоты устанавливают рН раствора, равное

5 — б. Получают 27,5 r 1-этил-1,2,3,4,6,7-,гексагидроиндоло (2,3-а) хинолизинийперхлората, о35909

Соон

R — С вЂ” С 4г- Снг — Сн — ОН

Соон

10 и а, П сн,-сн, 1

NH 01L и

1 с=о сн, 1

R — Сн снг

Снг

Соо Сгн, 1

R-С-Сн -Сц — Сн -Л г г 2 B Составитель T. Якунина

Техред Е. Петрова Корректор Л. Брахнина

Редактор Л. Емельянова

Заказ 133/1 Изд. № 1808 Тираж 581 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 который плавится при 176 — 177 С (скорость нагрева 4 С/мин). Выход соответствует 79% от теории.

Найдено, о о; С 57,58; Н 6,20;,N 8,00.

С и Н„И О., С1 (M = 352,81) .

Вычислено, о о: С 57,87; Н 6,00; N 7,94.

ИК-спектр (КВг): 3280 см — (индол — NH)

1622 см- (С=¹)

УФ-спектр (в метаноле) Хмаис 363 нм

1g Е=4,2095.

Формула изобретения

1. Способ получения производного индоло(2,3-а1хинолизина или его солей формулы

1а или l б: где R< — этильная группа, S — кислотный остаток, на основе производного эфира малоновой кислоты и триптамина с последующим взаимодействием полученного производного индола с соединением фосфора в среде органического растворителя при температуре кипения реакционной смеси, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения тех1нолагии процесса, производное малонового эфира формулы II где R> — имеет указанное значение, К вЂ” цианид- или карбэтоксигруппа, X— атом галогена, в присутствии воды подвергают взаимодействию с основанием, образую5 щуюся реакционную смесь подкисляют, полученное соединение формулы Ш где К1 имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с триптамином и .полученное индолпроизводное формулы IV

25 где R> имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с кислородсодержащим или галоидсодержащим соединением фосфора.

30 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при использовании кислородсодержащего соединения фосфора, процесс проводят в присутствии галогена или галоидводорода.

Источник информации, принятый во внима35 ние при экспертизе:

1. Wenkert Е., Wicxberg В. «General metods

of Sintesis of Indol alkaloid», JACK, 87, 1580, 1965 г (прототип) .