Способ получения производных аминопропанола,их солей, рацематов или оптически-активных антиподов

 

О П И С А Н И Е (tt) 560528

ИЗОЫ ЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Ресвублий

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 07.10.74 (21) 2064398/04 (51) М. Кл СО?С 91/34//

//А 61К 31/13 (23) Приоритет — (32) 11.10.73 (31) P 2351027.2 (33) ФРГ

Опубликовано 30.05.77. Бюллетень ¹ 20 есударственны комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.435.07 (088.8) Дата опубликования описания 23.07.77 (72) Авторы изобретения Иностранцы

Эрнст-Отто Рент, Антон Ментруп, Курт Шромм и Александер Валланд (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АМИНОПРОПАНОЛА, ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ

ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

0 Н

5 у 1 ц Сц-СН,ОН

r-1 1НК1

ОН

СН,— СН- СОВ, П

Fi

l (1

1 5H — В

Изобретение относится к способу получения новых, не описа нных B литературе производных аминопропанола, их солей, рацематов или оптически-активных антиподов, которые обладают биологической активностью и могут в связи с этим найти применение в медицине.

В литературе описаны различные способы получения производных аминоспиртов, таких ка к эфедрин, мезатон, которые обладают биологической а,ктивностью (1 и 2).

В частности, известен способ получения гидрохлорида DZ-1- (м-оксифенил) -2-этиламиноэтанола (фенатол), заключающийся в том, что окись м-нитростирола подвергают взаимодействию с гидрохлоридом этиламина, tlloлученный 1- (м-нитрофенил) -2-этиламиноэтанол,последовательно восстанавливают, обрабатывают нитритом натрия в сернокислой среде и разлагают образующуюся сернокислую соль диазония до сульфата 1- (м-оксифенил)2-этиламиноэтанола с последующей обработкой аммиаком и спиртовым раствором хлористого водорода и,выделением целевого продукта, который также обладает биологической активностью (3).

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных аминопропанола общей формулы где Ri — водород, галоген, окси- или трифторметилгруппа, или алкил-, или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода;

1р К. — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода или бензилгруппа, которые в отличие от,известных аналогов, указанных выше, обладают более высокой биологической активностью.

15 Описывается способ получения, производных аминопропанола общей формулы 1, их солей, рацематов плп оптически-BKTHBHblx антиподов, заключающийся в том, что соединение обшей формулы

20 где Ri имеет указанные значения;

R 2 имеет значения, указанные для радикалов R, или представляет собой ацилгруппу с

30 1 — 4 атомами углерода пли бензоилгруппу;

560528

К вЂ” незамещенная или замещенная алкокспгруппа, подвергают восстановлению комплексным гидридом металла, например алюмогидридом лития, боргидридом кальция, боргидридом лития, боргидридом натрия или бис- (2-метокси)— алюмогидрндом натрия (SDMA).

Процесс проводят в среде органического растворителя, например в тетрагидрофуране, этаноле, толуоле, при температуре от — 10 С до температуры кипения используемого растворителя.

Ы случае, если R > означает ацильную группу, восстановление идет до соответствующего углеводородного радикала Rz, если используют при этом очень активный гидрид, например алюмогидрид лития, SDMA. Если используют более слабый восстанавливающий гидрид, например боргидрид лития, боргидрид натрия, то он практически,не действует на амидную группу, в этом случае ацильную группу отщепляют обычными методами, так что получают соединения, в которых Rz означает водород.

Получаемые в форме рацематов продукты реакции можно разделить на оптические ант:,поды обычными методами.

Основания формулы 1 переводят в случае необходимости обычными методами в соли, используя для этого, например, такие кислоты, «ак соляную, броь!истоводородную и другие, плп в случае, если соединения находятся з зп!å "îëè, в соли других кислот или в свободныi . Осi-!ования., ля полу ч"-нпя исходных веществ использу;от пззестпые способы.

1-1еобходимые для способа эфиры а-аминокислоты !ожно, например, получать через соответствующие азлактоны или путем взаимодействия соответственно замещенных бензилгалогснидов с уксусными эфирами ацетамидоциана пли с малоновыми эфирами ацетамидопиа»а.,"i р п м е р 1. Гидрохлорид-2-бепзпламино-3(3 окс -4-метоксифенил)-1-пропанола. !

3 г метилового эфира N-бензоил-3-(3-окси4-мстоксифенил)-аланина (т. пл. 114 †1 С) растворяют в абсолютном тетрагидрофуране и вкапывают в размешанную суспензию, содержащую 9 г алюмогидрида лития в 450 мл абсолютного тетрагидрофурана. Кипятят в течение 6 час с обратным холодильником, оставляют стоять в течение ночи и разлагают водой.

Отсасывают, экстрагируют два раза с имеющим температуру 60 С диметилформамидом и оба органических растворителя выпаривают досуха.

Остаток растворяют в 2 н. соляной кислоте, кстрагпруют уксусным эфиром и опять подщелачизают путем добавления углекислого калия.

После сушки через сульфат натрия растворптель отгоняют в вакууме.

Зо

4

Остаток растворяют в ацетонитриле, смешивают с рассчитанным количеством соляной кислоты в эфире и отсасывают.

Выход 6 г (47 /О от теории), т. пл. 128 С.

Пример 2. Гидробромид 2-бензиламино-3(3,5-диоксифенил) -1-пропанола.

15,7 г (0,05 моль),метилового эфира N-бензоил-3- (3,5-диоксифенил) -аланина (т. пл.

168 С) растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и медленно вкапывают в размешанную суспензию, содержащую 15,2 г (0,4 моль) алюмогидрида лития в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят в течение 3 час с обратным холодильником и оставляют стоять;в течение ночи. Избыточный алюмотидрид лития разлагают, отсасывают и остаток экстрагируют теплым диметилформамидом. Органическую фазу упаривают в вакууме. Остаток растворяют в разбавленной бромистоводородной кислоте, фильтруют через активированный уголь и затем выпаривают досуха. Полученный гидробромид 2-бензиламино-3- (3,5-диоксифенил) - 1 - пропанола (т. пл. 117 — 119 C) перекристаллизовываютиз ацетонитрила.

Выход 56 /О от теории, По предлагаемому способу с аналогичными выходами получают следующие соединения: гидробромид 2-амино-3- (3,5-диоксифенил)1-про панола, т. пл. 165 С; гидробромид 2-бензиламино-3- (3-окси-4-метил)-1-.пропанола, т. пл. 191 С; гидробромид 2-амино-3- (3-окси-4-метилфенпл)-1-пропанола, т. пл. 115 †1 С; гидробромид 2-амино-3-(3-окси-5-метилфенил) -1-пропанола, т. пл. 160 С; гидрохлорид 2-амино-3- (3-окси-4-метоксифенил)-1-пропанола, т. пл. 181 — 182 С; гидробромид 2-амино-3- (3-окси-5-трифторметилфенил) -1-пропанола, т. пл. 206 — 207 С; гидробромид 2-бензиламино-3- (3-окси-5-трифторметилфенил) -1-пропанола, т. пл. 155156 С; гидробромид 2-амино-3-(2-хлор-5-оксифенпл) -1-пропанола, т. пл. 174 — 175 С; гпдробромид 2-этиламино-3- (3,5-диоксифе-! и л)-1-,пропанола, т. пл. 167 †1 С; гидробромид 2-,метиламино-3- (3,5-диоксифеппл)-1-!!ропанола, т. пл, 183 — 186 С; гядробромид 2-амино-3- (3-окси-2-метилфенил)-1-пропанола, т. пл. 166 С; гпдробромид 2-бензиламино-3- (3-окси-2-метилфенил) -1-пропанола, т. пл. 153 С; гидробромид 2-а мино-3- (3-окси-6-метилфенил) -1-пропанола, т. пл. 143 С; гидробромид 2-бензиламино-3- (3-окси-6-метилфенил)-1-пропанола, т. пл. 166 †1 С; гидробромид 2-бензиламино-3-(3,5-диоксифенил)-1-пропанола, т. пл. 117 †1 С;

Пример 3. Гидробромид-2-амино-3- (3-оксифенил) -пропанола-1.

12,7 г хлористого кальция растворяют в

360 мл этанола при комнатной температуре.

К раствору добавляют 11 г метилового эфира

2-амино-3- (3-оксифенил) -пропионовой кисло560528

Формула изобретения аминоОН

ОН

СН2- СН вЂ” CORЗ

I 58- В2

Составитель т. Власова

Текред О. Тюрина

Корректор Н. Аук

Редакто» Т. Иикольская

Заказ 1389/12 Изд. М 505 Тираж 560 Гlодписнос

LlI II1HHII Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-З5, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 ты. Охлаждают до — 10 С и при этой температуре по порциям осторожно добавляют11 r боргидрида натрия. По окончании добавки размешивают еще .в течение 1 час при — 10 С, в течение часа при — 5 С и еще в течение

2 час при 0 С. Этанол отгоняют в вакууме.

Остаток растворяют в тетрагидрофуране и осторожно смешивают с водой. Выделившийся осадок декантируют и полученный раствор упаривают в вакууме досуха. Остаток поглощают в ацетонитриле и вводят газообразный бромистый водород до нейтральной реакции.

После стояния в течение суток кристаллический осадок отсасывают и перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты.

Выход 52% от теоретического количества; т. пл, 150 — 152 С.

Лналогичный результат получают, если в качестве восстановителя вместо 11 г боргидрида натрия используют 6,5 г боргидрида лития.

Выход 53% от теоретического количества.

Заменой боргидрида натрия 10 г боргидрида кальция получают продукт с выходом 48% от теоретического.

Пример 4. Гидрохлорид 2-бензиламино-3(3-окси-4-метоксифенил) -пропанола-1.

13 г метилового эфира 2-бензамидо-3-(3-окси-4-метоксифенил) -пропионовой кислоты растворяют в 200 мл толуола. Прп .комнатной температуре, размешивая, добавляют каплями 300 мл 70%-ного раствора бис-(2-метокси)алюмогидрида натрия,в толуоле. Кипятят с обратным холодильником в течение 6 час, оставляют стоять на ночь и осторожно смешиBBIoT с водой. Полученную смесь декантируют, остаток опять размешивают с толуолом и повторно декантируют. Органическую фазу упаривают в вакууме досуха. Остаток смешивают с водой, подкисляют 2 н, соляной кислотой и экстрагируют уксусным эфиром. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и опять экстрагируют уксусным эфиром. После сушки над сульфатом натрия растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в ацетонитриле и смешивают с рассчитанным количеством соляной кислоты в эфире. Кристаллический осадок отсасывают, промывают ацетонитрилом и сушат.

Выход 6 г (47 % от теоретического количества); т. пл. 128 С.

1. Способ получения производных пропанола общей формулы

5 где R1 — водород, галоген, окси- или трифторметплгруппа, илп алкил-, илп алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода;

R2 — водород, алкпл с 1 — 4 атомами углерода пли бензилгруппа, их солей, рацематов илп оптически активных антиподов, отличающийся тем, что соед пение общей формулы

20 где RI имеет указанные значения;

R 2 имеет значения, указанные для радика7а R»:.7è представляет собой ацилгруппу с

1 — 4 атомами углерода, или бензоилгруппу;

30 R3 — незамещенная или замещенная алкоксигрупла, подвергают восстановлению комплексным гидридом металла в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, при температуре

35 от — -10 С до температуры кипения используемого растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, рацемата пли оптически-активного антипода. 0 2. Способ по п. 1, отл ич а ю щи и ся тем, что в качестве комплексного гпдрпда металла используют алюмогидрид лития или боргидрид натрия.

45 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Рубцов М. В. и Байчиков Л. Г. «Синтетические хпмпкофармацевтические препараты».

М., «Медицина», 1971, с. 39 — 45.

50 2. То же, с. 45 — 49.

3. То же, с. 49 — 51.