Способ получения 4-амино-3,5-дигалогенфенилэтаноламинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (((549О79 й(оз Советских

Социалистических

Республик (((( (t (I ! (,! с (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25.10.74 (21) 2069690/04 (23) Приоритет — (32) 02.11.73 (31) P 2354959.9 (33) ФРГ

Опубликовано 28.02.77. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 19.04.77 (51) М. Кл 2 С07С91 40//

А 61К 31/13

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.435.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Иоганнес Кекк, Герд Крюгер, Гельмут Пипер и

Клаус-Рейнхольд Ноль (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-3,5-ДИГАЛОГЕНФЕНИЛЭТАНОЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ОН

1. гн

На1-тФ вЂ” СН вЂ” СН вЂ” 5

НгИ- )

Наl

Il

Наl-у — С вЂ” с Но д

15 (Гх

N —  Ia

На1-(4 г- СН вЂ” СНе

-(1ГИзобретение относится к новому способу получения 4-амино-3,5-дигалогенфенилэтаноламинов общей формулы 1 где Hal — хлор или бром;

R — алкил или циклоалкил каждый с 3—

5 атомами углерода, или их солей, которые обладают биологической активностью и могут использоваться в медицине.

Известны различные способы получения

4-амино-3,5 - дигалогенфенилэтаноламинов или их солей, однако выходы целевых продуктов невысокие.

Известен также способ получения соединений общей формулы I, заключающийся в том, что оксазолидон общей формулы Ia

2 где Hal u R имеют вышеуказанные значения, подвергают гидролизу, например с помощью гидроокиси щелочного металла, с по5 следующим выделением целевого продукта известными методами.

Недостатком известного способа является многостадийность получения исходного оксазолидона — (5 стадий), в то время как для

10 предлагаемого способа исходный продукт общей формулы II

На1 где На1 имеет вышеуказанные значения, получают всего в две стадии, и таким образом устраняется указанный недостаток.

Предлагаемый способ получения 4-амино-3,5дигалогенфенилэтаноламинов общей формулы

1 или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы II или его гидрат подвергают взаимодействию с амином общей формулы I I I

Ш Н

Э:(где R имеет вышеуказанные значения, 549079 в спирте, например метаноле, с последующим восстановлением полученного продукта боргидридом натрия в водно-спиртовом растворе, например метаноле — воде, при температуре 20 — 50 С и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Реакция, однако, может быть проведена и таким образом, что восстановлению подвергают и образовавшееся в процессе соединение общей формулы Па где Hal u R имеют вышеуказанные значения.

Полученные соединения общей формулы 1 могут быть неорганическими или органическими кислотами переведены в их соли. В качестве кислот используют, например, такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая или фумаровая кислоты.

Используемое в качестве исходного продукта соединение общей формулы II является новым. Оно может быть получено например, окислением соответствующего ацетофенона двуокисью селена или окислением соответствующего фенацилбромида диметилсульфоксидом.

Пример. 4-Амино-3,5 - дихлорфенилглиоксальгидрат.

40,8 r 4-амино-3,5-дихлорацетофенона, размешивая, порциями добавляют к нагретому до 60 — 70 C растору из 22,2 г двуокиси селена в 200 мл диоксана и 6 мл воды. После кипячения в течение 4 час с обратным холодильником оставляют для охлаждения, добавляют небольшое .количество активированного угля, фильтруют и сгущают в вакууме с водоструйным насосом. Остаток растворяют в уксусном эфире — бензоле (1: 4), добавляют небольшое количество циклогексана до начала помутнения, фильтруют и для медленно начинающейся кристаллизации гидрата 4-амино-3,5-дихлорфенилглиоксаля, оставляют стоять в течение 2 час при комнатной температуре; точка плавления 95 — 98 С.

Пример 2. 1- (4-Амино-3,5-дихлорфенил)2-трет.-бутиламиноэтанол.

К 4,7 r (0,02 моль) гидрата 4-амино-3,5-дихлорфенилглиоксаля в 50 мл метанола добавляют 8,8 r (0,12 моль) трет.-бутиламина. При этом при слабом нагревании образуется сначала прозрачный раствор, позже начинает осаждаться. После размешивания в течение

1 час каплями добавляют раствор из 1,9 г (0,05 моль) боргидрида натрия в 10 мл воды, причем осадок при слабом нагревании растворяется. После размешивания в течение 2 час, для разрушения избыточного боргидрида натрия,к раствору каплями добавляют концентрированную соляную кислоту до сильно кис35 Формула изобретения

Способ получения 4-амино-3,5-дигалогенфенилэтаноламинов общей формулы

Юн

I д1 сн СН2-У

Щ1 Н

На1

45 где Наl — хлор или бром, R — алкил или циклоалкил каждый с 3 — 5 атомами углерода, или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения технологического процес50 са, соединение общей формулы

II

На1- -С вЂ” СНО д

Н М- „) Ча1

55 где Hal имеет вышеуказанные значения, или его гидрат подвергают взаимодействию с амином общей формулы

65 где R имеет вышеуказанные значения, лой реакции, фильтруют и для осаждения

1-(4-амико-3,5 - дихлорфенил) - 2-трет.-бутиламиноэтанола подщелачивают концентрированным аммиаком. Выход 4,8 r (86,6 от теории); точка плавления 110 †1 С. Точка плавления гидрохлорида 174 †1,5 С (разложение).

Пример 3. 1- (4-А мино-3,5-дихлорфенил)2-циклопропиламиноэтанол; точка плавления

10 125 †1 С.

Получают из гидрата 4-амино-3,5-дихлорфенилглиоксаля, циклопропиламина и боргидрида натрия аналогично примеру 1. Выход

80,2 от теории.

15 Пример 4. 1-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)2-циклобутиламиноэтанол; точка плавления гидрохлорида 184 — 184,5 С (разложение).

Получают из гидрата 4-амино-3,5-дихлорфенилглиоксаля, циклобутиламина и боргидрида натрия аналогично примеру 1. Выход 82,77о от теории.

Пример 5. 1-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)2-циклопентиламиноэтанол; точка плавления гидрохлорида 148 †1 С (разложение).

Получают из гидрата 4-амино-3,5-дихлорфенилглиоксаля, циклопентиламина и боргидрида натрия аналогично примеру 1. Выход

85,3 от теории.

Пример б. Пример 1 повторяют, реакцию

З0 восстановления боргидридом натрия проводят при 20 С. Результаты идентичны с результатами примера 1.

540070

Составитель Т. Власова

Редактор А. Герасимова

Техред А. Камышникова Корректор О. Тюрина

Заказ 538/7 Изд, № 264 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 в спирте, например метаноле, с последуюгцим восстановлением полученного продукта боргидридом натрия в водно-спиртовом растворе при температуре 20 — 50 С и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.