Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных бензиламина или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

Известны различные производные бензиламина или их солей, обладающие биологической активностью.

В частности, известен способ получения аминогалогенбензиламинов общей формулы где один из Х и Y вЂ” хлор или бром, а другой вЂ” незамсщснная аминогруппа;

R u Ri вЂ” прямой пли разветвленный, ненасыщенный пли насыщенный ациклический алпфатичсский углеводородный радикал с

1 вЂ” -6 атомами углерода нли циклоалкил, аралкнл или арил, или вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которос может быть замещено алкилом с 1 вЂ” 6 атомами углерода, или их солей. Способ заключается в том, что моно- или дигциламиногалогенбензил общей формулы Б где один из В или С вЂ” хлор или бром, а дру1 гой вЂ” R" вЂ” NвЂ” - Ac, где Ас вЂ” ацилгруппа;

R" вЂ” водород или ацилгруппа;

10 На1 вЂ” хлор или бром, подвергают взаимодействию с амином формулы Ri вЂ” NH вЂ” R, где R и К имеют вышеуказанные значения, с последующим отщеплением ацилгруппы пу15 тем гидролиза и выделением целевого продукта известными методами.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных бензиламина общей формулы 1

20 где Ri вЂ” водород, алифатичсский или незамещенный пли замещенный ароматический ацильный радикал;

Rg вЂ” Водород, хлор и ill бром;

Кз вЂ” фтор, неразветвленный плп развет527134

3 вленный алкил с 1 вЂ” 4 атомами углерода, трифторметил, циано-, карбамоил-, карбокси-, карбалкокси-, алкокси-, ацетилгруппа, или аминометилгруппа формулы Ia

;Ее

-СН -И, 1а

К где Re и К вЂ” одинаковые или различные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо;

R и R; вЂ” одинаковые или различные водород, неразветвленный илн разветвленный, незамещенный илн замещенный одной или двумя оксшруппами алкнл с 1 вЂ” 5 атомами углерода, a I 0 n c 2 вЂ” 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппамп цпклоалкил с 5 вЂ” 7 атомами углерода, бензил- или морфолинокарбонилметилгруппа, пли вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперндиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое;

N-метнлпиперазиновос или камфидиновое кольцо, или их солей, обладающих высокой биологической активностью.

Согласно изобретению предложен способ получения производных бензиламина общей формулы I илн их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II H,OH н 11

L где Rl, Rg u Rg имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амидом общей формулы III где R< и К имеют вышеуказанные значения, R вЂ” алкил, арил или аралкил.

Взаимодействие проводят преимущественно в растворителе, таком как тетралин, при температурах 100 вЂ” 250, предпочтительно 120вЂ”

180 С. Взаимодействие можно проводить и без растворителя.

Если получают соединение общей формулы

I, где Rg означает цианогруппу, то это соединение путем частичного гидролнза, например водно-спиртовым раствором едкого натра можно переводить в соответствующее карбамоильное соединение общей формулы I, и/или ели получают соединение общей формулы I, где R означает атом водорода и R., R-„, R. u

R,-, за исключением содержащего реакционноспособный атом водорода радикала, имеют вышеуказанные значения, то его в случае не4 обходимости можно дополнительно ацилировать. Это взаимодействие проводят преимущественно с реакционноспособным производным кислоты, таким как галогенид кислоты, 5 ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в присутствии обезвоживающего средства, такого как М,N -дициклогексилкарбодиимид.

Полученные соединения общей формулы 1

10 неорганическими илн органическими кислотамн можно переводить в нх соли с одним, двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используются так.lQ, как соляная, бромпстоводородная, 15 серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая или фумаровая.

Примененное в качестве исходного вещества соединение общей формулы II голучают, например, восстановлением соответствующего

2р альдсгнда нли омылснисм соответствующего бснзилгалогснида.

Пример 1. 2-Амино-3-бром-5-карбокси-Мцнклогскспл-Х-мстилбензиламин.

2,5 г 2-амино - 3 - бром-5-карбоксибензилово25 го спирта и 10 г N-циклогсксил-Х-метилацетамида в течение " час нагревают до 170 С.

Избыточный амид отгоняют и остаток хроматографичсски очигцают метанолом на силикагеле. Из растворителя путем добавления

30 соляной кислоты в эфире н сгущения получают гидрохлорид с точкой плавления 230вЂ”

240 С.

Пример 2. 2-Амино-3-бром-5-карбамоилN,N -диэтилбензиламин.

35 11 г 2-амино-З-бром-5-цнано-N,N -диэтилбензиламина в 70 мл этанола и 100 мл 5 н. раствора едкого патра кипятят с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют 100 мл воды и экстрагируют хлорофор40 мом. Хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия, сгущают и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают

2-амино - 3 - бром - 5- карбамоил-N,N -диэтилбензиламин с точкой плавления 140 вЂ” 142 С.

45 Пример 3. 2-ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-М,N-диэтилбензиламин.

1 г 2 - амино - 3 - бром-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламина растворяют в 2 мл хлористого ацетила и в течение 1 час нагревают до

50 50 С. Хлористый ацстил упаривают в вакууме, остаток разделпот на холодный разбавленный аммиак и хлороформ, хлороформный раствор упаривают, продукт очищают хроматографией на снликагеле (растворитель уксусчый

55 эфир), остаток от упаривания элюата растворпот в изопропанолс и добавлением соляной кислоты в изопропаноле и простого эфира гидрохлорид 2-ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-И,N-диэтилбснзиламипа доводят до

60 кристаллизации. Точка плавления 190 вЂ 1 С.

Пример 4. 2-Ацетамино-З-бром-N,N-диэтил-5-метилбензиламин.

1,53 г гидрохлорида 2-амино-3-бром-1,iiI-диэтил-5-метилбензнламина при температуре

65 75 C растворяют в 50 мл ацетангидрида. Б

527134

5 вакууме сгущают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. Полученный гидрохлорид 2-ацетамино-3-бром-N,N-диэтил5-метилбензиламина плавится при 170 вЂ” 172 С.

Пример 5, 2-Ацетамино-З-бром-N, 5-диметил-Щтранс-4 - оксициклогексил) вЂ” бензиламин.

2,2 г 2-амино-3-бром-М, 5-диметил-N-(транс4-оксициклогексил) -бензиламина растворяют в 100 мл метанола и нагревают до кипения, В течение 2 час добавляют 75 мл ацетангидрида и отгоняют образовавшийся метиловый эфир уксусной кислоты. В вакууме сгущают досуха и после добавления метанола снова упаривают. Полученный остаток растворяют в этаноле и соляной кислотой в этаноле переводят в гидрохлорид 2-ацетамино-3-бром-N, 5-диметил-N-(транс-4-оксициклогексил) - бензиламина, точка плавления 246 вЂ 2 С.

Пример 6. 3-Бром-2-бутириламино-5карбэтоксп-N,N-диэтилбензиламин.

3 r 2-амино-З-бром-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламина растворяют в 30 мл. бензола и 3 мл хлорида масляной кислоты в течение 30 мин нагревают до температуры 50 С.

B вакууме сгущают досуха и остаток хроматографически очищают бензолом вЂ” уксусным эфиром (6:1) на силикагеле; получают

3-бром-2-бутириламино-5-карбэтокси-N N вЂ” диэтилбензиламин, который с помощью соляной кислоты в этаноле переводят в гидрохлорид с точкой плавления 134 С.

Пример 7. 2-Ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-N-циклогексил-N-метилбензиламин.

Точка плавления гидрохлорида 220 вЂ 2 С.

Получают из 2-амино-3-бром-5-карбэтокси-Ициклогексил-N-метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 6.

Аналогично примерам 1 вЂ” 7 получают следующие соединения: дигидрохлорид 4-бром-2,6-бис-(пирролидинометил) -ацетанилида; т. пл. 319 С (разложение); дигидрохлорид-4-бром-2,6-бис - (морфолинометил)-анилина; т. пл. 251 вЂ” 257 С (разложение); дигидрохлорид 4-бром-2,6-бис- (пиперидинометил)-ацетанилида; т. пл. 308 вЂ” 312 С (разложение);

N-(2-амино-5 - метоксибензил) - пиперидин, масло;

5-ацетил-2-ацетиламино-N,N - диэтилбензиламии; т. пл.: 100 вЂ” 103 С. гидрохлорид 5-ацетил-2-амино-3-бром - iNциклогексил-N-метилбензиламина; т. пл. 229вЂ”

231 С; дпгидрохлорид 2-амино-5-бром-3-диметиламинометил-М,N-диметилбензиламина; т. пл.

284 вЂ” 287 С (разложение); гидрохлорид 2-ацетиламино-5-бром-М,N-диэтил-3-метилбензиламина; т. пл. 192,5 вЂ” 194 С; гидрохлорид 2-амино-5-бром-N-циклогексилN, 3-диметилбензиламина; т. пл. 206,5вЂ”

207,5 С (разложение);

iN-(2-ацетиламино-5-бром-3 - метилбензил)морфолин; т. пл. 105 вЂ” 110 С;

2-амино - 5 - бром - N, 3-диметил-N- (транс-4оксициклогексил) -бензиламин; т. пл. 122вЂ”

123,5 С;

2 - ацетиламино - 5 - бром-N, 3-диметил-N(тракс-4-оксициклогексил)-бензиламин; т. пл.

136,5 вЂ” 138 С; гидрохлорид 2-ацетиламино-N,N, 3-триметилбензиламина; т. пл. 162 вЂ” 164 С; дигидрохлорид N- (2-амино-5-бром-3-метилбензил)-пиперидина; т. пл. 176 вЂ” 179 С (разложение); дигидрохлорид 4-амино-5-бром-3-трет-бутилN,N-диэтилбензил ам и на; т. пл. 201 вЂ” 204 С (разложение); гидрохлорид 2-ацетиламино-5-бром-3-третбутил-N-циклогексил - N - -метилбензиламина; т. пл. 231 вЂ 2 С; гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-трет-бутил-Nциклогексил-N-метилбензиламина, т. пл. 214вЂ”

215 С (разложение); гидрохлорид N- (2-амино-5-бром-4-трет-бутилбензил)-пирролидина; т. пл. 190 С (разложение);

N- (2-ацетиламино-5-бром-4-трет - бутилбензил)-пиперидин; т. пл. 132 вЂ” 134 С;

2-ацетиламино-5-бром-N вЂ” циклогексил - Nметил-3 - (N вЂ” метилциклогексиламинометил)бензиламин; т. пл. 194 вЂ” 199 С;

2-ацетиламино-5-бром-4-трет - бутил - N,Nдиэтилбензиламин; т. пл. 88 вЂ” 91 С; гидрохлорид 2-амино-5-бром-4-трет-бутил-Nциклогексил-N-метилбензиламина; т. пл. 202вЂ”

202,5 С (разложение); дигидрохлорид N- (2-амино-5-бром-4-третбутилбензил)-морфолина; т. пл. 194 вЂ 1 С (разложение); дигидрохлорид N- (2-ацетиламино-5-бром-4трет-бутилбензил) -N -метилпиперазина; т. пл. от 250 С (разложение);

2-амино-5-бром-N-(транс - 4 - оксициклогексил) -N-метил-3-(N-метил - (транс-4 - оксициклогексил а мино) -4-м етил1-б ензпл а мин, т. пл.

179 вЂ 1 С;

2-амино-N,N-диметил - 5 - метоксибензиламин; гидрохлорид N-(5-ацетил - 2 - аминобензил) -гексаметиленимина; т. пл. 205 вЂ” 207 С (разложение);

5-ацетил-2-амина-З-бром-N,N - диметилбензиламин; т, пл. 92 вЂ” 95 С; гидрохлорид 5-ацетил-2-амино-N,N-диметилбензиламина; т. пл. 209 вЂ” 215 С (разложение); гидрохлорид N-этил-2-амино-3-бром-Х-цик логексил-5-фторбензиламина; т. пл. 176вЂ”

178 С; гидрохлорид N-этил-2-амино-5-бром-N-циклогексил-3-фторбензпламина; т. пл. 193 вЂ 1 С; гидрохлорид 2-амико-5-бром-N-циклогексил.

3-фтор-Ы-метилбензиламина; т. пл. 226вЂ”

228 С (разложение); гидрохлорид 2-амино-5-бром-3-фтор - N(транс-4-оксициклогексил)-бензиламина; т. пл.

231 вЂ” 233 С (разложение); гидрохлорид N- (2-амино-3-бром-5-фторбензил) морфолина; т. пл. 230 вЂ” 232 С;

527134

R,-CO-

1 5

Ц14ИИПИ Заказ 3099/3 Изд. № 1629 Тираж 575 Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2

7 гидрохлорид 2-амино-3-бром-N,N-диметил5-фторбензиламнна; т. пл. 241 вЂ 2 С; гидрохлорид 2-амино-5-бром-М,N-диметил3-фторбензиламина; т. пл. 263 вЂ 2"С (разложение); 5 гидрохлорид 2-амино-5-бром-N,N-диэтил3-метилбензиламина; т. пл. 177 вЂ” 179 С (разложение); дигидрохлорид N-этил-2-амино-5-бром-Nциклогексил-3-метилбензиламина; т. пл. 183 вЂ” 10

187 С (разложение);

2-ацетиламино-5-бром - N - циклогексил - N3-диметилбензиламин; т. пл. 102 вЂ” 104 С;

N- (2-ацетиламино-5-бром-3 - метилбензил)вЂ” пирролидин; т. пл. 123 вЂ” 127 С; дигидрохлорид N- (2-амино-5-бром-3-метил)гексаметиленампна; т. пл. 159 вЂ” 164 С (разложение);

N- (2-ацетиламино-5-бром-3 - метилбензил)пиперидин; т. пл. 119 вЂ” 124 С; гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-карбэтоксиN,N-диэтилбензиламина; т. пл. 165 вЂ 1 С; гидрохлорид М-этил-2-амино-3-бром-5-карбокси-N-циклогекснлбензиламина; т. пл. 227вЂ”

229 С (разложение);

2-амино-5-карбокси-N-циклогексил - N - метилбензиламин; т. пл. 200 вЂ 2 С; дигидрохлорид N-(2-амино-5-карбоксибензил)-гексаметиленамина; т. пл. от 121 С (разложение); 30 гидрохлорпд 2-амино-5-карбокси-N,N - диэтилбензиламина; т. пл. 194 вЂ 1 Ñ; гидрохлорид N-(2-амино-3-бром-5-карбоэтоксибензил)-пирролидина; т. пл. 204 вЂ 2 С; гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-карбокси-N- 35 (транс-4-оксициклогексил)-бензиламина; т. пл.

137 С (разложение); гидрохлорид N- (2-амино-3-бром-5-карбэтоксибензил)-гексаметиленамина; т. пл. 219вЂ”

221 С; 40 гидрохлорид N-этил-2-амино-N-циклогексил-5-метилбензиламина; т. пл. 189 вЂ 1 C (разложение); гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-циан-N-циклогексил-N-метилбензиламина; т. пл. 236 в 45

240 С;

2-амино-3-бром-5-карбамоил - N,N - диэтилбензиламин; т. пл. 140 вЂ” 142 С; гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-карбэтоксиN-циклогексил-Х-метилбензиламина; т. пл. 50

212 вЂ 2 С; гидрохлорид 2-амино-5-бром-N N - диэтил-3трифторметилбензиламина; т. пл. 198 вЂ 2 С; гидрохлорид 2-амино-3-бром-N,N-диэтил-5фторбензиламина; т. пл. 182 вЂ 1 С; 55 гидрохлорид N-этил-2-амино-3-карбокси-Nциклогексилбензиламипа; т. пл. 193 в 197 С; гидрохлорид N-этил-2-амино-5-бром-3карбокси-N-циклогексилбензпламина; т. пл.

130 вЂ 1 С. 60

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензиламина общей формулы 1 где Ri- вЂ” водород, алифатический или незамещенный или замещенный ароматический ацильный радикал, Rg вЂ” водород, хлор или бром;

Кз вЂ” фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 вЂ” 4 атомами углерода, трифторметил, циано-, карбамоил-, карбокси-, карбалкокси-, алкокси-, ацетилгруппа, или аминометилгруппа формулы Ia где Ка и R> вЂ” одинаковые или различные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо;

R4 и R; вЂ” одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1 вЂ” 5 атомами углерода, алкенил с 2 вЂ” 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5 вЂ” 7 атомами углерода, бензил- или морфолинокарбонилметилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое;

N-метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо, или их солей отличающийся тем, что соединение общей формулы II где Ri вЂ” R3 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амидом общей формулы Ill

-де R4 и R имеют вышеуказанные значения, R6 вЂ” алкил, арил или аралкил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, о тл и ч а ю шийся тем, что процесс проводят в растворителе, таким как тетралин.

3. Способ по пп. 1 и 2, отл и ч а ю щи и с я тем, что процесс проводят при температуре

100 вЂ 2 С.