Способ получения производных цефалоспорина или их солей в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Мспублик (11) 544376

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14.02.75 (21) 2105526/04 (23) Приоритет — (32) 18.02.74 (51) М. Кл1 С 07 0 501/04

С 07 О 501/60

ФА61 К 31/545 (31) P 2407715 4

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретеннй н открытий (33) фр1 (43) Опубликовано 25,01.77. Бюллетень № 3 (45) Дата опубликования описания 25.07,77 (ЬЗ) УДК 541,869.1.0 / (088.8) Иностранцы

Вильфрид Шрек, Ганс — Бодо Кениг, Михаель Прейсс, Карл — Георг Метцгер и Михаель Вальковиак (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Байер АГ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

В ВИДЕ СМЕСИ ДИАСТЕРЕОИЗОМЕРОВ ИЛИ ИХ ОТДЕЛЬНЫХ

ДИАСТЕРЕОИЗОМЕРОВ

А — К N — C05HCHC05H

В 0 П я .

С00Н

Изобретение относится к способу получения новых цефалоспорановых производных, которые обладают антибактериальными свойствами и цоэтому могут найти применение в фармацевтической промышленности, Известны уреидозамешенные цефалоспорановые соединения, обладающие антибактериальной активностью, и способ полученпя 7 — (а — уреидофегде А — водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, фенил или группа R, — Х, в которой Х вЂ” группа СΠ— или SO> à R> незамешенный или замещенньш амино — или цианогруппой алкнл с числом атомов углерода от 1 до 4, фенил илн алкоксил с послом атомов от 1 до 4, если

Х означает группу СΠ—;

2 нилацетамидо) — или 7 — (0-2- уреидо-í- Валерамядо)- цефалоспорановой кислоты ацилированием соответствующих аминосоединений соответствуюшим реакционноспособным функциональным производным (т ) .

С целью получения новых производных цефалоспорина общей формулъ1

В-фенил, оксифенил, Е-водород,ацетоксигруппа;

С-ассиметричный центр, или их солей в виде смеси днасгереоизомеров или отдельных днастереоизоме ров.

Предлагаемый способ заклкгчается в том, что цефалоспорин обшей формулы ж

«) NC1l», A iI — -=---! . у », о j Я (. G 9ß где В, Е, .«имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением об»цей формулы где А имеет указаные значения; W — галогек, азидо-, .фенокси-, нитрофенокси-, диннтрофенокскгруппа, в среде растворителя в присутстви основания и при температуре от - 20 до + 50 с. последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли, в виде смеси диастересизомеров или отдельнь»х иэомеров.

Процесс желательно вести при С вЂ” 20 С.

K указанным кетсксич»»ь»м,, фарма»»евтически пеоекосимым солям coåäèíaêiè формулыI относя ся соли кислой карбоксильной грулпь», например натриевые, .калиевые, маг»п»евь»е, калы,левые, алвьакиевые и аммсниевые соли. и иетоксичкые замеше:-»ные иммоьАевь»е сои с аьь»»»aMB такими как ди- и тринизшие алкиламины (гредпочп;тельно с 1-4 атсмами углерода на каждую алкильную груп), прскаин, дибекзиламин, N,N - дибензилэтилекдиамин, N- бекзил-f>- феиилэтиламин, N- мстили N-этилморфолин, 1 — эфенамин, дегидроабиетиламик, N,й -бис- дегидроабиет>»лэтилекд»»ам»»»», М-низший алкилпиперидин и другие применяемые в фармацевтической химии амины,такие, например, которые применяют и для образования солей пекицилЛИНОВ.

Новые предлагаемые соедине»п»я имеют значительно сильнее анп»бактериальное действие, в частности против бактерий из ремейства E pie».o ho с1е»»осес»е»А Рбец,дс»,»т.аг»«з do»,cec«e, чем известные из уровня тех»»ики цефалоспорины цефалоглицин и цефалотин.

Применение в качестве исходных материалов соединений общей формулы II u III являются известными или могут быть получены обычными методами из известных или легко получаемых обычными методами. Соединения об»цей формулы

I I I, в которых Of означает азид, получают из соответствующих соединений общей формулы»11, В котсръ»х Of Означает галОген, напримеп хлор, »»ocpcgcT»»oM взаимодействия с a3»»par a щелочного металла. Соединения об»цей формулы I I. =- которых Of означает незамешенный или замешенный фенильный радикал или оекзилтиорадикал, получают из соединений оощей формулы 1!, в которых

Л означает галоге»», и иэ cooTBpTcTB>".o»цих фенолов ли бензилмеркаптаиа, или гутем взаимодействия

В качестве добавляемых при предлагаемой реакции органических оснований целесообразно использовать третичные алифатические или аромат»гческие амины, .например пиридин или низшие триалкилампиы, например триэтиламин, или трудна апилируемые из — за стерического затруднения вторичные алифатические или ароматические амины, например дициклогексиламин. Число применяемых

oсноваш»й поэтому почти не ограничено.

В качестве неорганических оснований приме»и»ют прежде всего гидроокиси щелочных и щелочно — земельных металлов, например гидроокиси натрия, калия и кальция.

Количество применяемых оснований определяется, например, гутем желаемого поддержания определенного значения рН. В том случае, если не

Опрсде»»>»»от з»»аче»»ия рН»., добавляют предпочтитель-, 5

»0

И

М

Я

4» 1 соответствую иих нмидазолов с соответствующими сложными эфирами хлоруголькой кислоты или хлортиоугольной кислоты.

В качестве раэбавителей предлагаемой реакции соединений общей формуль" ". » с соединениями обшей формулы Г11 годятся смеси воды с такими органическими растворителями, которые можно смесить с водой, как кетоны, например ацетон и метилэтилкетон, эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, низшие алкилнитрилы, например ацетонитрил, диметилформамид„алкильные спирты, например изопропанол и или диметклсульфоксид, а также эти Органические растворители (отдельно или в смеси) беэ добавки водь», Если из — за наличия ,воды возможно определение рН вс время предла гась»ой реакции, то значение рН реакционной смеси можно поддерживать 6,5 — 7,5 посредством добавления оснований или посредством применения буферных смесей. Предлагаемую реакцию можно проводить и при других значениях рН, например 4,5-9,0 или 2,0 — 4,.5. Кроме того, можно проводить реакцию в несмел»ваемых с водой растворителях, таких как галогенированные углеводороды, например хлороформ или хлористый метилен, с добавле»»кем орта»шческих аминов, предпочтительно триэтиламина, »иэтиламина или N - этилпиперидина.

Кроме того„реакцию можно проводить в смеси из воды и несмсшпваемого с водой растворителя, такого как, например, эфиры (диэтиловый эфир), гологенированкые углеводородь», например хлороформ, хлористый метилен, сероуглерод, не смешиваемые с водой кетоны, например изобутилметилкетои, сложные эфирь», например этиловый эфир уксусной кислоты, углеводороды, например бензол, причем целесообразно, интенсивно размешивать и поддержать значение рН 4,5 — 9,0 или 2,0—

3 0 посредством добавле»»ия основания или применения буферных растворов. Реа»саню можно прово;.,:»ть и в воде, т.е. в отсутствии органических растворителей, в присутствии органического или неорганического основания или добавляя буферные вещества.

544376

10 но 1 — 5 (в частности примернс 2, М эквивалента основания.

Как буферные смеси можно применять, капример, фосфатные буферы (фосфат натрия/ фссфор. ная кислота), ацетатные буферы (ацетат натрия/ уксусная кислота), цитратные буферы (цитрат натрия/ лимонная кислота), .причем для поддержания желаемых значений рН легко можно определять соотношения компонентов смеси.

Взаимодействие можно проводить при нормальном, пониженном или повышенном давлениях. В основном работают при нормальном давлении, При проведении предлагаемого способа реагенты можно оставлять реагировать, например, в эквимолярных количествах. Может оказаться целесообразным применение одного из реагентов в избытке для облегчения очистки цефалоспорина или получения его в чистом виде.

Реагенты общей формуль; 1Т можно, например, применять в избытке 01-0,3 М эквивалентов, и этим достигать более слабого разложения реагентов общей формулы III в содержащей воду смеси растворителей. Избыток реагентов общей формулы

II из — за очень хорошей растворимости в водных минеральных кислотах легко можно удалять при разделении реакционной смеси.

Выгодно применять реагенты общей формулы

ТГ1 в избытке, например 0,1 — 1,0 М эквивалентов.

Так как добавленные в избытке соединения общей формулы I 11 в воде быстро превращаются в нейтральные, азотсодержащие гетероциклы, которые легко можно удалять, чистота пенициллинов при этом не уменьшается.

Разделение исходной реакционной смеси для получения предлагаемых цефалоспоринов и их солей, а также свистку новых соединений проводят известным способом. Получение "вободных кислот формулы I может происходить, например, путем подкисления раствора солей, например натриевых, неорганической или органической кислотой, например разбавленной соляной или уксусной. Свободные кислоты общей формулы I могут быть переведены в соли с нетоксичными основаниями обычным способом, например путем добавки соответствующего основания к эфирному раствору кислот формулы I I.

Спектрь ЯМР цефалоспоринов сняты в растворе СОз00, если не указано иначе в примерах. При этом буквы в скобах означают:

S — синглет m — мультиплет

d — дублет А — система АВ

t — триплет AX — система АХ с). -квартет А2В2 — система А2 В, ИК вЂ” спектры цефалоспоринов сняты в суспензии нужола.

Содержание P — лактама в цефалоспоринах определяют с помощью экстинкции полос P — лактамкарбонила ИК вЂ” спектра и спектра ЯМР.

Пример 1. Суспензию из 1,3 вес.ч. дигидрата цефалоглицина в 15 об. ч. 80 7-ного в«диого тетрагидрофурана с помощью триэтиламина устанавливают на значение рН 7,5 и порциями в течение 10 мин при 10-20 С смешивают с 0,5! вес.ч. l-хлоркарбонил — 2 — оксоимидазолидина, причем значение рН выдерживают при 7--8. Затем смешивают с 20 об. воды, перегоняют тетрагидрофуран* при комнатной температуре в ротационном испарителе, и водный раствор один раз экстрагируют уксусным эфиром, отфильтровывают. добавляют 20 об. ч. уксусного эфира и при охлаждении льдом подкисляют 2 н. HCP до значения рН 2, причем свободная кислота цефалоспорина, которая труднс растворяется в воде и уксусном эфире, вьшадает в виде кристаллического осадка. Его отсасывают и промывают уксусным эфиром. Продукт короткое время сушат в ротационном испарителе и растворяют в 5 об. ч. диметилацетамида и смешивают с 3 — об. ч. l, М, раствора, 2 — этилгексаноата натрия в содержащем немного метанола простом эфире, Раствор, размеишвая и охлаждая льдом, добавляют в 30 об. ч. смеси из простого эфира и метанола (объемное соотношение 10: 1) . Оставляют остаивать, декантируют растворитель, взмучивают простым эфиром и отсасывают досуха. Сушат в вакуум — эксикаторе над Р, О, и парафиновыми стружкаьж в течение 24 час.

Выход 7- D-а-, (2 — оксоимидазолидин-1 ил).карбониламино) - фенилацетамидо)-3- ацетоксиметилцеф-3-ем- 4-карбоксилата натрия 80%.

Полосы HK — спектра при 3250, 3060, 1765, 1723, 1652, 1607, 1540, 1274, 1235 и 1032 см . Сигналы ЯМР при Г =2,55(S,SH) 4,27+495 (АХ, 1H+)H), 4,5 ($,1Н), 5,2 ($,2H), 6,05-6,8 (АХ,4Н)

6,5 + 6,8 (АВ,2H), и 7,9 ч. млн. (S,SH) (в D, 0) .

Пример 2. 7- (О--1х-)2 — Оксоимидазолидин-l-ил) - карбониламино, — фенилацетамидо -,-метилцеф-3 ем-4- карбоновую кислоту получают аналогично примеру . из 1,83 вес. ч. моногидрата цефалоксина и 0,82 вес. ч. 1-хлоркарбонил-2- оксоимидазолидина в виде кристаллической свободной цефалоспориновой кислоты. Выход 86%. Полосы

ИК вЂ” спектра при 3335, 3270, 3040, 1782, 1724, 1663, 1530, 1310 и 1240 см .

Сигналы ЯМР при Г=0,6 (d,lH),0,8 (d,)H), 2,3 (s, l Н) 2,6 (s, SH), 4,0-4,4 (m,2Н), 5,0 (q,)H), 5,9 — 6,9 (m,6Н),,17,9ч.намлн. (ЗН), (и

DMCO — d6) . Электрофореграмма показывает лишь одно пятно с антибиотической активностью.

Пример 3. 2,2 вес. ч. цефалоглицина с помощью необходимого количества триметиламина растворяют в 30 об. ч. 80% -ного водного тетрагидрофурана. При 20 С, размешивая, добавляют

0,85 вес. ч. 1--хлоркарбонил- "-оксо-3- метилимидазолидина. Путем добавки соответствующего количества триэтиламина при этом и после этого значение рН поддерживают при 7,0. Донолнитслы1о размешивают пока дчя поддерживания p)) 7.0 больше не требуется добавлять триэтиламнн (примерно в течение часа). Затем разбав.1я1от 1см жс объ.мом

544376

7 воды, значение рН устанавливают 6,5, тетрагидрофуран удаляют в вакууме, В оставшийся водный раствор приливают смесь из простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты (1:1) размешивая и немного охлаждая, подкисляют до рН 2, отделяют органическую фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магния и с помощью 1 М раствора 2-этилгексаноата натрия в содержащем метанол простом эфире выделяют натриевую соль цефалоспорина, Натриевую соль получают в виде гелеобраэного осадка, который, однако, можно отсасывать. После промывки простым эфиром сушат ее в эксикаторе.

Выход 2,1 вес. ч. натриевой соли -(О-а- ((3 — метил- 2-оксоимидазолидин-1-ил) — карбониламино)- @ — фенилацетамидо) -3-ацетоксиметилцеф- 3- ем- 4-карбоновой кислоты.

Содержание р-лактама примерно 75%. Полосы

ИК вЂ” спектра лри карбониле <1 780, 1720, 1650, 1610 и

1540 см (в нужоле) . Сигналы SIMP при С = чп

=-2,4-2,8/SH/, 4,15-4,35/I H/, 4,9-5,2 (4Н), 6,2-6,8 (6Н) — 7,2 (ЗН) и 7,95 ч. на млн. (ЗН). Применяемый в качестве исходного соединения 1-хлоркарбонил- 2- оксо- 3- метили мидазолидин получают из 1-метил-2-оксоимидаэолидина и фосгена.

T. пл. 94-95 C .

Пример 4. Натриевую соль цефалоспорина. получают аналогично примеру 3 из 2,2 вес. ч, цефалоглицина и 0,8 вес. ч. 1- хлоркарбонил-2-оксоЗ-этилимидазолидина, Выход 1,9 вес.ч. натриевой 80 соли 7-(О-а- ((3- этил-2- оксоимидазолидин- 1-ил)—

-карбониламино) — фенилацетамидо (-3-ацетоксиметилцеф-3- ем-4- карбоновой кислоты. Содержание Р -лактама примерно 82%. Полосы ИК вЂ” спектра при карбониле 1780, 1720, 1675, 1610 и 1540 см, Натриевая соль цефалоспорина содержит примерно 2 моля воды и загрязнена примерно 0,5 молями

2-этилгексаноата натрия. Это учтено при вьючитанных результатах анализа.

Вычислено, %,.С 49,0; Н 5,5; N 10,2; S 4,7 46

Найдено, %: С 48,7; Н 5,5; N 10,4; S 4,9

Пример 5. Натриевую соль цефалоспорина получают аналогично примеру 3 из 2,1 вес. ч. цефалексина и 1,0 вес. ч. 1-хлоркарбонил- 3-оксо-3-этилимидазолидина и выделяют в виде свободной кислоты. Цефалоспориновая кислота при подкислении выпадает в виде слизистого, нерастворимого в фазе из простого и уксусного эфиров осадка.

Выход 3,1 вес.ч.7- 0-a ° ((3 - этил-2- оксоимидазолидин- 1-ил) -карбониламино) — фенилацетамидо3.1 ЙО

-3-метилцеф-3-ем-4- карбоновой кислоты. Содержание P — лактама примерно 81%. Сигналы ЯМР при à — 2,4-2,8 (SH)

4,1 — 4,4 (2Н), 4,9-5,1 (1Н), 6,1 — 69 (8H), 7,8-8,0(ЗН) и 8,7-9,0 ч. на млн. (ЗН), Полосы .(К вЂ” спектра при карбониле 1770, 1710, 1650 и 1530 см .

Пример 6. 7-tD а, ((2-Оксо-3-мезилимидазолидин- 1-ил) — карбониламино) -фенилмацетамидо3-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилат нат- бО рия получают описанным в примере I образом иэ

1,3 вес,ч. дигидрата цефалоглицина и 0,77 вес.ч.

1-хлоркарбонил-2- оксо-3- меэилимидазолидина с выходом 71%.

Полосы ИК-спектра при 3230, 1760, 1727, 1654, 1598, 1518, 1250, 1230, 1157, 1120, и 973см .

Сигналы ЯМР пр,j t -2,3 — 2,7 (m,SH),, 4,25+4,95 (АХ, IН+!Н),4,4(SIH), 5,1 (d,2H), 6,05 (814Н), 6,6 (mpH), и 7,9 ч. на млн. /ЗН/, Электрофореграмма показывает лишь одно пятно с антибиотической активностью.

Пример 7. 7-)О-а- (2 — Оксо-3- фенилсульфоннлимидазолидин-1-ил) -карбониламино)-фенилацетамидо (-3- ацето к симетилцеф-3- ем-4- карбоксилат, натрия получают описанным в примере 1 об» разом из 1,3 вес. ч. дигидрата цефалоглицина и 1,0 вес. ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-фенилсульфонилимидазолидина с выходом 64%. Полосы ИК вЂ” спектра при 3250, 1760, 1728, 1670, 604, 1515, 1240, 1170 и 1118 см . Сигналы ЯМР при

=0,5/d,IÍ/, 1,25 /d,lH/, 1,7-2,0 (+H), 2,0-2,3 (m)14, 2,3-2,8 /mPH), 4,1-4,5 (гпДН), 4,8 5,1 (п ЗН), 6 05/ широкий S2H), 6,6 (щ2Н ) и 7,9 ч. на млн. (S,ЗН) (в DMCO-dq). Содержание Р-лактама по спектру ЯМР и ИК вЂ” спектру 80 — 90%.

П р и ме р 8. Цефалоспорин получают описанным в примере 1 образом из 1,5 вес. ч. дигидрата цефало; глицината и 0,95 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-меt гиламино сульфонилимидазолидина.

Выход 7- (О- a- ((2- оксо- 3- метиламиносульфонилимидазолидин -1-ил) -карбониламино) - фенилацетамидо)-3-ацетоксиметилцеф-3- ем-4- карбонокси- лата натрия 52%, Полосы ИК--crreyTpa при 3220, 1760, 17 18, 1665, 1600, 1518. 1252, 1230 и 1175 см . Сигналы ЯМР при и -2,4- 2,9 (m,SH), 4,35+5,05 (АХ, IH+IH), 4,45 (S,IH), 5,1 (d,2Н, 6,15 (S,4H), 6,6 (АВ, 2H) и 8,0 ч. на млн. (ЗН).

Содержание р-лактама по ИК вЂ” спектру и спектру

ЯМР 85 — 90%. Пример 9. 2,2 вес. ч. дигидрата цефалоглицина суспендируют в 30 об.ч. хлористого метилена, смешивают с 1,3 вес. ч. триэтиламина, охлаждают до

-20 С, затем добавляют раствор 1,0 вес,ч. 1 — хлоркарбо нил - 3- пиано ме тилкарбонили мидаэолидинона-(2) в 6 об.ч. хлористого метилена. Размешивают в течение 30 мин при -10 С и в течение 30 мин при

20 С и затем отгоняют хлористый метилен. Переработку в 7-(D-а- ((2 — оксо-3- цианацетил-имидазолидин - 1- ил) - карбониламино)-фенилацетамидо)-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4- карбоксилат натрия проводят аналогично примеру 1. Содержание

-лактама 70 — 75%. Характерные полосы ИК вЂ” спектра: 2210, 1760, 1679, 1610 см .

П р и M е р 10.. 2,2 вес. ч. дигидрата цефалоглицина описанным в примере 9 образом смешивают с

1,1 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3- ш анопропионилимидазолидинона (2). Получают 3,2 вес.ч. продукта реакции (71%) с т. разл. 203 с содержанием

P — лактама 90%. 7-ID -а- ((2 — Оксо-3- 13- цианопропио544376

9 нилимидазолипи н - 1- ил) - карбониламидо) - фенилацетамидо) 3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4- карбоксилат натрия.

Вычислено,% С 50, 32; Н 4,06; N 13,54; S 5,17

Найдено:% с 49,6; Н 4,2; N 13,6; S5,2.

Характерные полосы ИК вЂ” спектра: 2250,. 1765, 1735, 1675, 1610 см .

Пример 11. Реакцией 2,2 вес.ч. дигидрата цефалоглицина описанным в примере 9 образом с

1,3 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3- цианиметилсульфонилимидазолидинона- (2) получают 7- (D- a-((2 — оксо-3- цианометилсульфонилимидазолидин-1-ил)-карбониламино) - фенилацетамидоЗ- 3 - ацетоксиметилцеф-3- ем-4- карбоксилат натрия (содержаниие Р-лактама из ИК вЂ” спектра 70 — 75%) . Характерные полосы ИК вЂ” спектра: 2210, 1760, 1735, 1675, 1610 см .

Пример 12. 7-)О-а- ((— Оксо-3- метоксикарбонилимидазолидин- 1-ил)-карбониламино)- фенилацетамидо -3-ацетоксиметилцеф-3- ем-4-карбоксилат натрия описанным в примере 1 образом получают из 1,55 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3-метоксикарбонилимидазолидина и 3,0 вес.ч. цефалоглицина с выходом 23%. Полосы ИК вЂ” спектра при

3270, 1760, 1750, 1670, 1610 и 1525 см (в нужоле) . Сигналы ЯМР при t =2,3-2,9/5H/, 4,25 (1Н), 4,43 (1Н), 4,95 (1Н), 5,3 (2Н) 5,9-6,4(7Г)

6,6(2Н) и7,8ч, на млн. (ЗН), (в D О).

Пример 13. 7ф-п- ((2-Оксо-3- бензоилимидазолидин- 1-ил)-карбониламино) - фенилацетамиgoj-3-ацетоксиметилцеф-3-ем- 4-карбоксилат натрия получают описанным в примере 1 образом из

1,9 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо- 3-бензоил- имидазолидина и 3,0 вес.ч. цефалоглицина. Выход

67,5%. Полосы ИК вЂ” спектра при 3300, 1750, 1730, 1665, 1615 и 1505 см (в нужоле) .

Сигналы ЯМР при t =.2,2-2,9 (10!!),4,25(1H), 4,4(1Н), 5,0(1Н), 5,3(2H), 5,8-6,3(4H), 6,5 (1Н), 6,9(1Н) и7,8 ч.на млн (ÇH), (в DgО), Пример 14. 7-)LD-а- ((-Оксо-3 ацетилимидазолидин-1- ил ) -карбониламино фенилацетамидо1

-3-ацетоксиметилцеф:-3 " ем-"4-карбоксилат натрия получают описанным s примере 1 образом из 1,43 вес.ч. 1-хлоркарбонйл-2-оксо -З-,ацетилимидазолидина и 3,0 вес.ч. цефапоглицина. Выход 65%.

Полосы ИК вЂ” спектра при 3260, 1750, 1735, 1680, 1615, 1520, 1315, 1260, 1240 1215, и 750 см (в нужоле) .

Сигналы ЯМР при t, 0,35 (1Н) 0,9 (1H), 2,3-2,8 (SH), 4,1-4,55 (2Н) 5,03 (ЗН), 6,2 (4Н), 6,65(2H), 7,5(ÇH) и 7,9 ч. на млн (ЗН). (в диметилформамиде - d,) .

Вычислено%: С 49,5; Н4,1; N 12,0; S5,5

Найдено%: С 48,7; Н 5,3; N11,4; S5,6

Пример 15. 7-(О-а- ((2-Оксо-3- фуроил-(2) -имидазолидин-1 ил) - карбониламино)- фенилацетамидоЗ-3-ацетоксиметилцеф- 3 ем-4-карбокси лат натрия получают описанным в примере 1 образом иэ 1,82 вес,ч. 1-хлоркарбонил-2 оксо-3-фуро5

1О

Ж

45 ил- !2)-имипазолидина и 3,0 вес.ч. цефалоглицина.

Выход 78.6%.

11олосы ИК спектра при ЗЗ !О, 3250, 1775, 1750, 1730, 1660, 520, 1325, 260- 1220, и753-738см (в Нужоле) .

Сигналы ЯМР при t О 55 (1H) 1,О(! Н), 1.93 (1H), 2,4- 2,75 (6Н), 3,2 (! Н), 4.1-4 6 (2Н), 5,05 (ЗН), 6,1(4Н). 6,7 (2Н) и 7,98 ч. на млн. (ЗН). диметилформамиде - д,) .

Пример 16. 7-10-а- ((2-Оксо-3 бензоилимидазолидин-1-ил) -карбониламино) -фенилацетамидо -3-метилцеф-3-ем -4-карбоксилат натрия получают описанным в примере 1 образом из 2,3 вес.ч.

1-хлоркарбонил-2- оксо-3- бензоилимидахолидина и 3,0 вес.ч. цефалексина. Выход 79%.

Полосы ИК--спектра при 3300. 1740, 1660, 1600, 1500, 1320, 1250 и 1230 см (в нужоле) .

Сигналы ЯМР при Г .0,6 (1Н), 1,0(! Н), 2,1-2,88(10H), 4,05-4,6(2Н), 5,07 (1Н), 6,0(4H) .

6,85(2Н) и 7,95 ч. на млн (ЗН).

Пример 17. 7-ID-a- ((2-Оксо-3 -сульфамилимидазолидин -1-ил)- карбониламино) - фенилацетамидо)3-ацетоксиметилцеф- 3-ем-4-карбоксилат натрия получают описанным в примере 3 образом из

2,2 вес.ч. дигидрата цефалоглицина и ",2 вес.ч.

1-хлоркарбонил-2- оксо-3- сульфамилимидазо п дина (который добавляют в растворенном в 5 об.ч . ацетонитрила) с выходом 0,5 вес.ч. Одновременно получают свободную кислоту того же цефалоспорина с выходом 2,4 вес.ч. Если эту свободную кислоту растворяют в 7 об.ч. диметилформамида и этот раствор прикапывают в смесь из 4,8 об.ч. 1 М раствора 2;этилгексаноата натрия в содержащем метанол простом эфире, 120 об.ч. простого эфира и

12 об.ч. этанола, то получают еще 1,8 вес.ч. натриевой соли цефалоспорина.

Полосы ИК-спектра (при карбониле) при !755, 1720, 1655, 1600 и 1520 см (в нужоле) .

Сигналы ЯМР при Т = 2,3-2,75(5H), 4,1 — 4,45 (2Н), 4,9 — 5,2 (ЗН), 5,9 — 6,2 (4Н), 6,5-6,65(2H), и 7,9 ч. млн. (ЗН), (С0,00).

Из спектра ЯМР видно, что вещество содержит примерно 3,7 моля Н,О и 0,7 моля диметилформамида.

1 I

Вычислено,%: С 39,5; Н4,2; N 12,8; S 8,7

Найдено, %: С 40,0; Н 4,2; N 12,3; S 8,2.

Пример 18. 7)0-а- ((2 — Оксо- 3- фенилимидазолидин-1-ил)- карбониламино)- фенилацетамидо-3-ацетоксиметилцеф- 3-ем-4-карбоксилат натрия описанным в примере 3 образом получают из 2,2 вес.ч. дигидрата цефалоглицина и 1,0 вес.ч. 1- хлоркарбонил-2- оксо-3- фенилимидазолидина и подкислением до значения рН 2 получают в виде труднорастворимого осадка свободную кислоту (3,5 вес.ч.) . Ee растворяют в 3,5 об.ч. диметилацетамида от нерастворенной части отфильтровывают через

А1 0э до достижения прозрачности,к фильтрату (добавляют рассчитанное количество 1 М раствора

544376

Н,NCHCCINH

В

E

"1"СЙОН "

А-N N - COW 1Ц

\ б

Составитель C. Полякова

Техред 3. Фанта

Корректор Б. Югас

Редактор Н. Джарагетти

Тираж Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 758/75

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

2-этилгексаноата натрия в содержащем метанол

= простом эфире и эту смесь, размешивая, добавляют в 100 об.ч. простого эфира. Выделившуюся.натриевую соль i отсасывают, промывают смесью из 50 об.ч; простого эфира и 10 об.ч. метанола и сушат.

Выход 1,6 вес.ч, Это вещество кристаллизуется добавлением 1,5 молей . Н О.

Вычислено, %: С 52,4; H 4,5; N 10,9; $5,0

Найдено,%: С 52,4; Н5,5; N 10,9; 85,0

Полосы ИК-спектра (при карбониле): 1760, 1715, 1655, 1600 и 1525 см (в нужоле) .

Сигналы ЯМР при t =2,1-2,9 (10Н1, 4,1-4,5 (2H), 4,9-5,15 (ЗН), 5,9-6,1 (4H), 6,5-6,7 (2Н) и 7,95 ч.

ыа млн (ЗН), в диметилформамиде-d„), (CD, OD) .

Пример 19. 7-$D-а- ((2-Оксо-3 -фенилимидазолидин-1-ил) - карбониламино) - фенилацетамидо).

-3-метилцеф-3-ем-4- карбоксилат натрия получают описанным в примере 18 образом из 2,5 вес.ч. гидрата цефалексина и 1,54 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3- фенилимидазолидина сначала в виде свободной кислоты и затем в виде натриевой соли с выходом 3,5 вес.ч.

Полосы ИК вЂ” спектра (при карбониле) при

1755, 1720, 1670, 1595 и 1530 см (в нужоле). ои

Вещество является кристаллическим и имеется в виде гидрата.

Вычислено,%: С 52,6; Н4,7; 1ч 11,8; S5,4

Найдено,%: С 52,6; Н4,7; N 12,0; S5,4.

Формула изобретения 30 1. Способ получения произво/етых цефалоспори на общей формулы

>

А- и N-соннСнсойн

1 /

1 Зб

СН,E

СООН в которой А означает водород, алкил с числом атомов углерода.от 1,до 4, фенил или группу R1 — Х, в которой Х означает, группу — СО или группу — SO, и R, — незамещенный или замещенный амино- или цианогруппой алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, фенил, злы алкоксил с числом атомов углерода от 1 до 4, если Х означает группу - СО,  — фену, оксифенил и Š— водород или ацетоксигруппа, Сасимметрический центр, или их солей, в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров, о т л и ч а ю щ и йся тем, что соединение общей формулы в которой В, Е и С имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы в которой А имеет указаное значение, W означает галоген, азидо,ефенокси, нитрофенокси или динитрофенок сигруппу, в среде растворителя в присутствии основания и при температуре от -20 — до +50 С с последунпцим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят при 0-20 С.

Источники информации, приятие во внимание при экспертизе:

1. Патент Англии г/ 1337000, кл. С 2 А от

14.11.73.