Способ получения производных 3-тиолированной 7- ациламиноцефалоспорановой кислоты, их солей или сложных эфиров

 

в 1 т .

О П-И(:-=-A-й И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (ii) 54!437

Союз Советских

Социалистически

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополн ительный к патенту (22) Заявлено 17.09.73 (21) 1960591/04 (23) Приоритет — (32) (51) М. Кл. - С 07D 501/20, /

А 61К 31/545

Государствеииый комитет

Совета Мииистров СССР оо делам изобретений и открытий (3I) (33) Опубликовано 30.12.76. Бюллетень ¹ 48

Дата опубликования описания 17.05.77 (53) УДК 547.618.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Такаюки Наито, Юн Окумура и Хадзими Камати (Япония) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Бристоль Мейерз Компани» (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ТИОЛИРОВАН НОЙ

7-АЦИЛАМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ИХ СОЛЕЙ ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ нрн!! (Ц) и с 24Н

О

М=

I сн — S

С00Н

8 ,-Х=1 г

Х вЂ” М

СН„-3 Х

СООН

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-тиолированной 7-ацилгде и — 1 или 2, в виде свободных соединений, нетоксичных солей или легкогидролизуемых сложных эфиров, которые обладают сильной антибактериальной активностью по отношению к широкому многообразито грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Известны способы получения многочисленных цефалоспориновых антибиотиков основанные на реакции ацилирования 7-аминоцефалоспорановой кислоты и ее производных, в частности известен способ получения 3-тиолированных 7-ациламиноцеф-3-ем-4-карбоновых кислот, основанный на взаимодействии 3тиолированной 7-аминоспорановой кислоты с ацилирующим агентом, аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы 1

Однако в литературе отсутствуют какие-ли5 оо сведения о синтезе и свойствах сосдин общей формулы 1.

Согласно изобретению описывается способ получения новых соединений формулы 1, обладающих ценными антибнотпчсскпми свойст10 вами, заключающийся в том, что соединение формулы II

541437 или его соль, или легкогидролизуемый сложный эфир, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом — производным кислоты, имеющей формулу III

I iI„— ИНВ

1И (Н,,! и О10Ч

10 где  — аминозащитная группа, например, используемая обычно в пептидном синтезе, такая как трет-оутоксикарбонил, 1-карбэтокcII-1-пропенил-2, карбобензилокси, формил, где ll имеет указанные выше значения, с о-нптрофенилсульфенил, P,P,р-трихлорэток- 15 ооразованием соединения формулы IV

IV,ХГ где В и п имеют указанные выше значения, или его соли, или легко гидролизуемого сложного эфира, с последующим удалением аминозащитной группы В известными приемами.

После завершения реакций ацилирования и деблокирования, указанных выше, получают целевые продукты формулы 1, Х=Х вЂ” И

Н8 илп его солью и прп необходимости полученное таким образом соединение формулы которые при необходимости могут быть преобразованы в натрийдиметансульфонатные соли известными приемами, предпочтительно по способу, заключающемуся в реакции цвиттериона формулы V с натрийформальдегидб исульфитом или его источником, таким как, например, бисульфит натрия формалин, и водой в присутствии сильного натриевого основания, например натрий 2-этилгексаноата.

Согласно изобретенгио исходное соединение формулы II или его соль или легко гидролизуемый сложный эфир получают реакцией 7аминоцефалоспорановой кислоты или ее соли с тиолом формулы VI сикароонил, 4-оксо-2-пентенил-2- и I. д., а 72 имеет указанные выше значения, таким как галоиданпидрид кислоты, смешанный ангидрид или активированный эфир и другие, пре5 имущественно соединение формулы имеющие цвиттерионную природу, отвечаю20 щую формуле V

II превращают известными методами в соответствующие соль или сложный эфир.

Отсюда очевидно, что соединения формулы

1 могут быль также получены с помощью пер25 воначального ацилирования 7-аминоцефалоспорановой кислоты или ее соли с последующим взаимодействием образовавшейся 7-ациламиноцефалоспорановой кислоты с тиолом формулы VI, что приводит к замене 3-ацеток30 си группы 7-ациламиноцефалоспорановой кислоты на 6-меркаптотетразоло- (4,5-бис) -пиридазин с получением целевого продукта формулы 1.

Пр имер 1.

З5 7-Амино-3 - (тетразоло (4,5-Ь) пиридазин - 6илтиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота (соединение формулы П).

А. К горячему раствору (50 — 60 С) 9,65 г (0,062 моль) 6-меркаптотетразоло (4,5-Ь) пи40 ридазипа и 10,42 r (0,124 моль) бикарбоната натрия и 300 мл воды добавляют осторожно

16,86 (0,062 моль) 7-АЦК и смесь нагревают

54!437

5 при 80 — 85 С в течение 30 мин. Около 7 г бикарбоната натрия добавляют к реакционной смеси для растворения нерастворимого материала. Раствор обрабатыватот активпрованным углем, фильтруют и фильтрат подкисляют oо рН 5 разбавленной соляной кислотой.

Осадок отделяют при фильтрации, промывают водой, сушат на воздухе и окончательно в вакууме над Р О, получают 14,17 r (64%) продукта; Т. пл. 248 — 250 С (с разложением).

Б. Перемешиваемый раствор 16,8 r (0,11 моль) 6-меркаптотетразоло (4,5-b) пиридазина и 18,48 г (0,22 моль) КаНСОз в 1 л

0,1 М фосфатного буферного раствора (рН

6,4) нагревают при 50 С и к раствору добавляют порциями 30 г (0,11 моль) 7-ЛЦК.

Смесь нагревают при 80 С в течение 2,5 час, в течение которых все еще оставался нерастворенный материал. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осажденное соединение формулы II собирают при фильтровании, тщательно промывают 200 мл воды и сушат на воздухе. Дополнительное количество продукта формулы II получают из фильтрата и смывок при подкислении до рН

5 разбавлечной НСI. Полный выход составляет 32,9 r (83%); т. пл. 245 — 250 С (с разло«кеттием) .

ИК-спектр: v,"„ 1800, 1615, 1538, 1360 см

УФ-спектр: Хт," "" 3237 нм (е 19500)

275 нм (е 12000), 310 нм (острый) (в 5700) .

ЯМР-спектр: 64о о ксо 3,35 (1Н, дв, 18 гц, 2- — Н (3,76) I Н, дв, 18 гц, 2Н), 4,00 (I Н, дв, 10 гц, 3 — CH ), 4,48 (IН, дв, 10 гц, 3 — СН 1, 4.,93 (IН, дв, 4 гп„6 — H5, 5,32 (IH, дв, 4 гп, 7Н), 7,46 (IH, дв, 10 гц, пиридазиновыи H), 8,18 (IH, дв, 10 гц, пиридазиновый Н).

Вычислено для Ст НттК70з82, %: С 39,44;

Н 3,03; N 26,83; S 17,55.

Найдено, %: С 39,19, Н 2,71, N 26,84, S

17,35.

Пример 2.

7-(о-трет - Бутоксикарбониламинометилфенилацетамидо)-3 — (тетразоло (4,5 - Ь! пиридазин-6-илтиометил) (соединение формулы IV, В-трет-В и ОСО-) - 3 — цефем-4-карбоновая кислота.

К раствору 20,26 r (0,047 моль) 2,4-динитрофенил (о-трет - бутоксикарбониламинометил)фенилацетата в 150 мл тетрагидрофурана добавляют в виде одной порции раствор 14,40 г (0,039 моль) соединения формулы II и 19,19 г (0,19 моль) ТЭА в 150 мл 50%-ного водного тетрагидрофурана при 0 — 5 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 час и концентрируют при пони>кеннохт давлении для удаления тетрагидрофурана ниже 30 С. Водный концентрат промываюг двумя порциями по 200 мл эфира, подкисляют до рН 2 разбавленной соляной кислотой и экстрагируют пятью порциями этилацетата по 200 мл. Соединенные экстракты промывают двумя порциями воды по 100 мл, сушат безводным сульфа10

З5

55 б0

65 то iт натрия, обрабатывают актттвттрованттьт.,т углем и фпльтрутот. Упарттватт.",е раствор;.ттеля дает с;або-желтое масло. которое затпэают с эфиром с полу:"..-tïå. 13,89 г (58 / ) соеди тсния 1", (В-трет-ВиОСО); т. пл. 166 — 173 С (с раложснием) .

ИК-спектр: v,",„",, 1770, 1710, 1690, 1535, 1370, 1255, 1170 с -

Вычислено для С-,:Н.тХ О,,Б. Н,О, % .. С

49,51; Н 4,79; М 17,77; S 10,17.

Найдено, % . .С 49,58; 49,65; Н 4,19; 4,59;

N 17,41, 17,66; S 10,14.

7- (о-Аминометилфенплацетамидо) — 3 - (тетразоло (4,4-б) пиридазттн — 6 — плтиометил) -3цефем-4-карбоновая кислота (соединение формтлы I, п=1).

К 20 мл трифторуксусной кислоты добавляют в виде одной порции 13,80 г (0,022 моль) соединения IV (В-тпет-Вт.ОСО) и смесь перемешттвают 45 мин пртт 0 — 10 C.. К реакштонной смеси добавляк т 300 м, "-:ôt. а для пол1..ения соединения формулы I (n= I) в виде трпфторацетата, который собирают при фильтровании и промывают эфиром. Трифторацетат растворяют в 20 мл воды;т доводят рН до 5 с по.,тощью гттдро"..êèñtt а "...". тя с по:тг тсппем пвпттериона в в",oå с толообразттого масла, которос отдслятот дскантпрозанпем п 3"i rt..ð3ют с водой. Твср,ый продукт собирают с помощшо фп,п трогаппя, промьтватот 20 мл воды и 200 м7,а п то ттттоттла дат за дтт готт и сушат в ват .уу; с itoo Р;О-,. с по-;у тенттс.т 5,10г (45 "/тт) ттродт кта,:т :.стого, по амортlтпого.

Аморфный продукт в Bttoc порошка (3,50 г) растворяют и 400 т,т 50", в-ного водного раствора тстрагп,трофурат!а прп нагревании до

60- — 70 С и рп . ттс» c;питтом пере, тетттттватттттт.

Раствор обрабатывают нсоолшпим количеством актпвированHого угля. +;tët Tðàт î Yëаждатот, затиратот и вы.тержпвают в течение тточп в холодглт.ттттке с г.олучшптем 2,27 r продукта в вттде тонких игл: т. пл. 190 — 193 С (с разло>кенттем).

Вычислено для С" Н- ь ;О:S 1,5 Н О, о/о.

С 46,74; Н 4,30: Х 20,77; S 11.89.

Найдено, %.. С 47,18, 47,37: Н 4.08, 3,88; М

?n оз. 00 93 S 19 03

Попмср 3.

7- (о-N,N-Бпс- (ттатт;ттттс лт фомстттл т — амп «иметилфеттттлаттета.,тттдо1-3 - (тстоазоло(4,5- bl ппрпдазттн - 6 - плтттомстпл) - 3 — цефем - 4ттаттбоксттлат ттатттття.

Смесь 1 г (1,95 моль) 7-(о-ампнсметплфенилацетамттдо1 - 3 — (тетразоло (4,5-Ь) пиридазин - 6 - илтпометил) — 3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,52 г (10 тхтоль) моногпдрата натрийгидроксимегаттстльфоната, 6 мл (6 моль) IМ раствора 2-этплгексанозта натттття в этплацетате, 10 мл изопропанола и

10 мл воды перемешивают при комнатной температуре 30 мин с пол чением кристаллического продукта, который собирают фильтрованием, промывают тремя порциямп абсоттотттого этапола по 50 мл и сушат над РрО;, 541437!

665, 1600, 50, К Х!

СН вЂ” 8

СООТГ где и — 1 илп 2, при 45 — 52 С» давлении 1 мм рт. ст. в течение 20 час с получением 1,5 г 7-(о-N,N-бис(натрийсульфаметил) - амиHометплфенилацетамидо) — 3 — (тетразоло(4,5-b) пиридазин-6илтпометпл)-3-цефем-4-карбоксилата натрия, который легкорастворим в воде (выше 1 г/мл); т. пл. выше 270 С.

ИК-спектр: л „кв,, 1760, 1660 †16, 1604, 1540, 1400, 1200, 1040 см

УФ-спектр: v "-о 242 нм (с 18000), 271 нм (е 11600, острый) 312 нм (в 5100, острый).

ЯМР-спектр: б 4 Д„3,34 (IН, дв, 18 гц, S—

СНг), 3,76 (IН, дв, 18 гц $ — СНг) 3,85 (2Н, острый, СΠ— СНг — 1 4,04 (4Н, N — СНг — и

3 — СНг — S), 4,30 (4Н, острый, N — СНг—

SOgNa), 4,92 (I H, дв, 4,5 гц, 6 — Н), 5,42 (IН, дв, 4,5 гц 7 — Н), 7,05 — 7,30 (4Н, фен ильный

Н), 7,40 (I Í, дв, 10 гц пиридазиновый Н), 8,11 (I H, дв, 10 гц, пиридазиновый Н).

Пример 4.

А. 7- Ер-(о-трет-Б утоксикарбониламинометилфенил) -пропионамидо) — 3 - (тетразоло (4,5-b) пиридазин-6-илтиометил) - 3 - цефемкарбоновая кислота.

N,N - дициклогексилкарбодиимид (0,41 r, 2 ммоль) добавляют к смеси р- (о-трет-бутоксикарбониламинометнлфенил) - пропионовой кислоты (0,56 г, 2 ммоль) и 2,4-динитрофенола (0,37 r, 2 ммоль) в 5 мл ТГФ и смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. Осажденную мочевину отфильтровывают. К фильтрату добавляют раствор 7амппо-3-(тетразола (4,5 - Ь)пиридазин - 6-илтиометил) - 3 - цефем - 4- ка рбоновой кислоты (0,73 г, 2 ммоль) и триэтиламина (0,81 r, 8 ммоль) в 100 мл 50 /О-ного водного ТГФ, и смесь перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают эфиром (2)(20 мл) и водный слой подкисляют до рН разбавленной НС! и экстрагируют этилацетатом (3 50 мл). Соединенные экстракты промывают водой (30 мл) обрабатывают активированным углем, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении до масла. Масло затирают с 50 мл эфира с получением 7(о-трет — бутоксикарбониламинометилфенил)пропионамидо-3- (тетразоло(4,5 — b) пиридазин6-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, которое собирают при фильтровании и сушат в ва5

lO

25 зо

45 кууме над пятпокисью фосфора. Выход 0,33 г, 26О/О); т. пл. 110 — 120 С (с разлолкением).

ИК-спектр: л кв 1780, 1710, 1690, 1530, 1370, 1250 см

УФ-спектр: v „,",со 240 нм (с 19400), 270 нм (острый) (в!2500), 310 нм (острый) (е 5000).

ЯМР-спектр: б „ 1,37 (9Н, острый, трет-бутил-H), 4,96 (IН, дв, 4 гц, 6 — Н), 5,55, (IН,дв, 4 и 8rii,7 — Н), 6,99 (4Н,острый, фенильный H), 7,5 (I Н, дв, 10 гц, пиридазиновый

Н), 8,38 (1Н, дв, 10 гц, пиридазиновый Н), 8,69 (I Н, дв, 8 гц, CONH).

Вычислено для C27H3oN806S2 0,5НгО, /О .

С 51,02; Н 4,91; N 17,63.

Найдено, /о. С 51,74; Н 4,83; N 17,88.

Б. 7 - (р-(о-Аминометилфенил)-пропионамидо) - 3 — (тетразоло(4,5-6)пиридазин - 6 — илтиометил) -3-карбоновая кислота.

Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и 7-(P(о-трет - бутоксикарбониламинометилфенил)пропионамидо) - 3 - (тетразоло(4,5-р)пиридазин-6-илтиометпл) - 3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту (0,28 г 0,46 ммоль) смешивают

npm охлаждении при 0 С и перемешивают

30 мин. К смеси добавляют эфир (50 мл) с получением <9торацетата 7- (р- (о-аминометилфени) — пропионамидо) - 3 - (тетразоло(4,5b) пиридазин-6-илтиометил) - 3 — цефем - 4карбоновой кислоты, который отделяют декантированием, промывают эфиром, растворяют в воде (1 мл) и доводят до рН 6 разбавленным NH„OI- Полученный продукт 7- (р- (оаминометилфенил) - пропионамидо) - 3-(тетразоло(4,5-b) пиридазин - 8 - илтиомегил) — 3цефем-4-карбоновую кислоту собирают при фильтровании и сушат в вакууме над РгО .

Выход составляет 0,10 r (42О/О); т. пл. 190—

197 С (с разложением).

ИК-спектр: л „,B„„,,1760, 1535 см — .

Вычислено для СггНггХ8048г 1/2НгО /О .

С 49,33; Н 4,33; N 20,92; S 12,18.

Найдено, о/О. С 49,04; Н 4,26; N 20,17; S

11,96.

Формула изобретения

Способ получения производных 3-тиолированной 7-ациламиноцефалоспорановой кислоты общей формулы 1

541437

10 их солей илп сложных эфиров, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы II лпруюгцим агентом — производным кислоты формулу I I I где  — аминозащитная группа, например

10 трет-бутоксикарбонил- или 1-карбэтокси-1пропенпл-2, а и имеет значения, указанные выше, с образованием соединения формулы IV

СОИ или его соль, или легко гидролизуемый сложный эфир, подвергают взаимодействи1о с ациIV

Составитель С. Плужнов

Редактор Л. Герасимова

Техред К. Камышникова Корректор А. Галахова

Заказ 1624/13 Изд № 191 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 где В и и имеют указанные выше значения, аминозащитиой группы B и выделением целеили его соли ичи легкогидролизуемого 15 ного продукта в виде свободного соединения, сложного эфира, с последующим удалением соли пли сложного эфира.