Способ получения азотосодержащих полициклических соединений или их солей

 

О П И С А Н И E рц ьо2тон

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистическиз

Республик

Н ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2409.75 (21) 2175252/04 (23) Приоритет (32) 27,09 74 (31) Bl-54б (33) (51) М. Кл.

С 07 9 47 1/06 //

A 61 К .31/47

Гоораротоанныр иояатат

Совата Манаотроо QCQP оо )(алая оаобротаааа о отнрытаа (43) Опубликовано т0,т 177„Бюллетень )ф44 (М) УЙК 547.831.7.07 (0&8.8) (45) Дата опубликования описания 281277

Иностранцы

Чаба Сантай, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Эгон Карпати и Ласло Спорни (ВНР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТСОДЕР%ЩИХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ОСНОВАНИИ

Изобретение отноЖтся к способу получения новых аэотсодераащих полициклических соединений (производных алкалоида эбубнаменина) общей формулы I

16 где В4- алкил и И - . карбоксильная группа или ее функциональное протазводное, например сложнозфирная группа или группа, легко превращаемая в карбоксильиую группу или ее функциональные производные, например циано. группа и Х-аннов кислоты, а такхсе их оснований.

Известны некоторые производные алкалоида збурнаменина Щ, однако 26 способ получения предлагаеоеох новых производных неизвестен.

Соединения формулы Й, описываеьые в изобретении, являются ценными промеауточнывя продуктами для синтеза

2 многочисленных фармакологически вавных проиэведных збурнаменина.

Способ получения соединений фор" мулы (заключается в том, что соеди кение общей формулы ф или его соло

Я где Я4 имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соеди нением общей формулы До

Ca! C-aВ у где Вя имеет укаэанные значения, 3 - галоид, и полученные соединения формулы Х где В4 и R имеют указанные значения. а Х - ион галоида, обрабатывают кислотой и (или) соединения формулы I, где Х - кислотный остаток, обрабатывают основанием, и (или) гидролизуют соединение формулы Х гДе таа и Х имеют вышепРивеДенные значеният

582765 а 14 - сложноэфирная группа илн цианогруппа.

В соединениях общей формулы алкильная группа Q, может быть прямой или разветвленной алкильной груп. пой, предпочтительно Ка — низшая алкильная группа, содержащая 1-6-атомов углерода, например метил, зтилН -пропил, изопропил, м -бутил, изобутил, трет-бутил, амил-, изоамилили гексильная группа, однако пред10 почтительнее этильная группа.

В качестве сложноэфирной группы R могут рассматриваться, например, алкоксикарбонильные группы, содержащие предпочтительно 1-6 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи алкоксильной ее части, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н -пропоксикарбонил, м — бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, амилоксикарбонил, изоамилоксикарбонил, ® «гексилоксикарбонил и изогексилоксикарбонильная группа, а также арилалкоксикарбонильные группы, содержащие 7-20 атомов углерода, арилалкоксигруппа, часть которых состоит из одного или нескольких ядер, например бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, фенилпропоксикарбонил, фенилбутоксикарбонил, нафтилметилокси- З0 карбонил, нафтилэтилоксикарбонил, нафтилбутилоксикарбонильная группа.

Анионный остаток Х может быть анионом любой неорганической или органической кислоты, например анионом 35 галоида, фторид, хлорид, бромид или иодид-анионом, сульфо-анионом, фосфатанионом, а также анионом галоидной надкислоты, например перхлорат или пербромат-анионом, ацетат, пропионат, 40 оксалат, цитрат, бензоат, нафтоат, малеинат, сукцинат, салицилат, п -толуолсульфонат-ионом и т.д.

Предпочтительными из соединений общей формулы >I являются такие, 45 у которых Rg -низшая алкильная группа, R - алкоксикарбонильная группа с низшей алкоксигруппой или цианогруппа, Х - остаток кислоты. Особенно предпочтительными являются соеди- @ нения общей Формулы 3, где х - этил или М -бутильная группа, Ц -метоксикарбонил, этоксикарбонил или цианогрупна, Х - перхлорат-анион.

Исходные соединения общей форму- И лы П могут быть получены, например, путем гидролиэа кипячением с бромистым водородом диэтилового эфира этил-бромпропилмалоновой кислоты, легко синтезируемого иэ малонового эфира, с последующим декарбоксилиро- Э ванием и затем конденсацией метилового эфира 2-этил-5-бромвалериановой кислоты (образующейся при этерификации вышеуказанного диэтилового эфира этил- Г -бромпропилмалоновой кислоты 66 с триптамином. Получаемый таким образом 1- (3-индолил-атил) — 3-зтилпиперидин-2-он далее обрабатывают хлороокисью фосфора .

Исходные соединения формулы П могут быть также получены гутем взаимодействия -алкил- Р -гидроксипентаноилтриптамида с хлороокисью фосфора.

Исходные соединения общей формулы П1, т.е. производные акриловой кислоты, замещенные галоидом в < -положении, известны.

В формулах П и 1П Я1 и К имеют те же значения, что и эти группы в формуле I . В соединениях общей формулы П1 9 может быть атомом любого галоида, например атомом фтора, хлора, брома илн иода, предпочтительнее атом хлора.

По способу, предлагаемому изобре-. тением, соединение,общей формулы ф применяются в форме их солей.

Чаще применяемыми представителями солей являются, например, соли, образуемые галоидными надкислотами типа перхлоратов или перброматов.

Соединения общей формулы Я1, применяемые в форме солей, перед взаимодействием с соединениями общей формулы Ш целесообразно выделить непосредственно из реакционной смеси их соией при помощи основания и затем уже в форме свободного основания вводить н реакцию с соединением общей формулы Ш

Для выделения в свободной форме соединений общей формулы gI целесообразно применять разбавленные водные растворы неорганических оснований.

Наиболее пригодны для этой цели, например, гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или калия и др.; количество основания может превышать примерно на 20-40% эквимолярное количество.

Выделение в свободной форме оснований общей формулы gf из их солей целесообразно осуществлять в среде инертного органического растворителя, не смешивающегося с водой. В качестве таких растворителей, например применяют галогенуглеводороды, такие как хлороформ,тетрахлоруглерод, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен и др. Также предпочтительнее выделение свободных оснований проводить в атмосфере инертного газа, например азота или аргона.

Поскольку; реакционная смесь двухфазна, то нецелесообразно постоянно перемешивать. Основание выделяется в свободной форме через короткий промежуток времени, после 5-20-минутного перемешивания.

Температура при этом процессе варируется в широком интервале, целесо582765 образнее все же работать при комнатной температуре. Затем отделяют и нысу шивают органическую фазу. К высушенному раствору н органическом растворителе прибавляют соединение общей формулы Ш, которое предпочтительнее брать в избытке. На 1 моль соединения общей формулы Л1 применяют обычно

2-8, чаще 4-5 моль соединения общей формулы Ш .

Время и температура реакции не имеют решающего значения, однако все же предпочтительнее работать при комнатной температуре и оставить реакционную смесь при этой температуре на 1-4 дня.

Реакционную смесь обрабатывают обычными способами, Например, если н результате реакции образуется раствор, то его выпаривают предпочтительнее в разряженной атмосфере.

При взаимодействии соединений общей формуль1 П с соединениями общей формулы IH получают соединения общей формулы 1, где Х = иодид. Эти соединения по желанию могут быть обработаны другой кислотой. Реакцию целесообразно проводить таким образом, что соль, образующаяся при взаимодействии соединения формулы Е с соединением формулы Ш „ растворяют н инертном растнорителе, предпочтительнее н алифатическом спирте, например этаноле или метаноле, при нагревании или на холоде (в зависимости от растворимости этой соли) и затем к этому раствору прибавляют соответствующую кислоту.

Из соединений общей формулы g можно при помощи основания выделить соответствующее основание простым способом, В качестве основания целесообразно применять водный раствор неорганического основания, например водный раствор гидроокиси щелочного металла, типа гидроокиси натрия.

Чаще всего соль общей формулы Х судпеидируют в воде, затем к суспензии прибавляют инертный органический растворитель, например, галогенированный углеводород типа дихлорметана, и к смеси прибавляют основание при перемещении, охлаждении и s атмосфер ре инертного газа.

Такого рода соединение общей формулы I где R1 и Х имеют вышеуказанные значения, а R — цианогруппа или сложноэфирная группировка, если нужно, могут быть омылены, причем образуются соединения общей формулы

Б, где R и Х имеют те же вышеуказанные значения, а R@ -карбоксигруппа.

Если при опылении применяют сво.бодные основания соединений формулы

Т, то получают соответствующие нободные основания, у которы Я -. карбоксильная группа.

Омыление проводят н инертно..:,, предпочтительнее протонном органическом растворителе, чаще нсего в алифатнческом спирте, например этаноле; действием основания, предпочтител, о неорганического. В качестве неор:"анического основания можно использовать гидроокись щелочного металла, например едкий натр.

Обработку реакционной смеси и .оизнодят известным способоi;., н.==.бор этого способа зависит от исходных

15 продуктов, целевых продуктов, испол зуемого растворителя и т .д. Если, например, продукт реакции высаживается н результате реакции, то отдепение проводят путем Фильтрации, если он остается в растворе, то растЮ нор досуха выпаривается, чаще всего под разряжением. При обработке реак= ционной смеси, образующейся на отдельных стадиях реакции, получаот чаще всего продукт в кристаллической

25 форме. В тех случаях,,когда н осадкс образуется масло, то его можно легко перевести в форму аморфного порошка при помощи неполярных растворителей, обычно применяемых с этой целью н

3j органической химии, например петролейный эфир.

Соединения общей формулы, получаемые согласно изобретению, могут быть подвергнуты, если это нужно, З дальнейшей очистке, например путем перекристаллизации. Для перекристаллизации в качестве растворителя могут применяться, например, алифатические спирты, типа метанола и эта4О нола, кетоны, например алифатическив спирты, типа метанола и этанола, ке" тоны, например ацетон, а также алифатические сложные эфиры, в частности алкилоные эфиры алканкарбоновых кис,р лот, например этилацетат, кроме того пригодны нитрилы, например ацетонит" рил. Согласно предлагаемому способу получают соединения формулы 3. с ны". сокими выходами и в форме хорошо

@ идентифицируемых веществ. Результатй элементарного анализа хорошо совпадают с рассчитанными величинами, расположение полос инфракрасного спектра характерных групп является

® однозначным доказательством соответ ствия получаемых соединений со структурной формулой соединений., Нижеприведенные примеры поясняют изобретение, не ограничивая его.

П.р и м е р 1. 1,4-Метоксикарбо® нил- 3,4-дегидро-14,15-дигидроэбурнаменинперхлорат.

4,0 г (11,4 ммоль) 1-этил-1,2,3,,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло Д2,3-а)хинолизинийперхлората суспендируют в 40 мл дихлорметана и к суспензии

582765 прибавляют (при постоянном перемешивании в атмосфере азота) 30 мл дист. воды и 8 мл 2 н. едкого натра

Реакционную смесь перемешивают 10мин, органический слой отделяют и высушивают над безводным карбонатом калия.

После отделения осушнтеля прибав ляют к раствору струйкой 4 мл свежеперегнанного метилового эфира 4 -бромакриловой кислоты. После продувки аргоном реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре. Температура смеси сразу же возрастает, и цвет раствора становится светлее. После стояния на воз духе в течение двух дней при комнатной температуре раствор выпаривают под разряжением и оставшийся маслообразный остаток несколько раз извлекают йетролейным эфиром.

Продукт, застывший в твердую соль растворяют в 10 мл метанола и обрабатывают 2,0 мл 70%-ной надхлорной кислоты. После потирания стеклянной палочкой о стенку колбы начинается кристаллизация, которая полностью завершается при помещении колбы с продуктом в холодильник.

Кристаллы отделяют фильтрованием под разряжением и промывают холодным метанолом. Получают 4,65 r желтого неочищенного продукта, перекристаллиэуемого as восьмикратного количества метанола. Получают 4,20 г (84,6%)

14-метоксикарбонил-3,4-дегидро-14,15-дигидроэбурнаменинперхлората в форме желтых кристаллов. Продукт плавится при 188-190 C.

Вычислено,% С 57,73 Н 5,76 Я6,4

Найдено, %в С 57,931 Н 5,65у

К 6,50.

Характерные полосы ИК-спектра (В МЬ.) 3 . 1748 см . (5 )

1642.см С (.. С Я(1 ) °

Пример 2 ° 14-Этоксикарбонил-3, 4-дегидро-14, 15-дигмдроэбурнамеиинперхлорат.

4,6 г (11,4 ююль) l-этил-1,2,3, 4, б, 7-гексагидро-12Н-иидоло (2, 3-aJ хинолмзмнийперхлората -.успендируют в 40 мл дихлориетаиа и к суспенэии при иеремеввивании в атмосфере аргона прибавляют 30 ия дмст. воды и 8 мп

2 и. едкого. матра. Реакционнув1 смесь перемешивают 10 ьви, органический слой отделяют и высушивают над безводным карбонатом калия.

После отфмльтровывания осушителя прибавляют 4 мл свежеперегнанного метилового эфира,Ф -бромакриловой кислоты. Смесь продувают аргоном ж затем оставляют стоять при комнатной температуре. После прибавления

-этого сложного эфира сразу же происходит разогревание реакционной смеси и цвет раствора становится более светлым.

После стояния на воздухе в течение двух часов при комнатной температуре раствор выпаривают под разряжением и оставшееся масло многократно извлекают петролейным эфиром.

Продукт в форме порошка растворяют в этаноле при кипячении, к раствору прибавляют при нагревании 2,0 мл

70%-ной надхлорной кислоты. Кристаллизация начинается сразу же и полностью завершается после помещения про дукта в холодильник.

Желтые кристаллы отделяют фильтрацией под разряжением н промывают холодным зтанолом. Получают 4,35 r неочищенного продукта. Продукт дважды перекристаллизовывают нз зтанола.

Получают 3,0 г (58,6%) 14-зтоксикарбонил-1,3,4-дегндро-14,15-дигндроэбурнамининперхлората..Продукт плавится при 191"193эС.

Вычислено,%: С 58,59; Н 6,03;

N. 6, 2 1.

Найдено,%: С 58,80; Н 5,72; М 6,20, Характерные полосы ИК-спектра (в K Sr):

1736 см (Q-8 )

1643 см4(=C+М ), П р н м е р 3. 14-Циано-3,4-дегидро-14, 15-дигидроэбурнаменннперхлорат .

2,0 r (5,67 ммоль) 1-этил-1,2,3,,4,6,7-гексагндро-12Н-нндоло42,3-a)хинолизннийперхлората суспенднруют в 20 мл дихлорметана и к суспензии при постоянном перемешнвании в атмосфере аргона прибавляют 15 мл дистиллированной воды и 4 мл 2 н.

44) едкого натра. Смесь перемешивают

10 мнн, затем отделяют органический слой и высушивают над безводным кар бонатом калия. После отделения филь.. рованием осушающего средства к раст46 вору прибавляют струйкой 2,0 мл (25,2 ммоль) ь -хлоракрилонитрила, продувают смесь аргоном и оставляют ее на воздухе при комнатной темпера» туре. Сразу же после прибавления ни»

® трила начинается экзотермическая реакция и цвет раствора становится бо лее светлым.

После стояния на воздухе при ком натной температуре в течение 2-3

® дней реакционнув смесь выпаривают под разряжением, твердый остаток растворяют в б мл. кипящего метанола

И раствор обрабатывают 70%-ной надхлорной кислотой. Сразу же выпадают ев„ светложелтые кристаллы, кристаллиза-. ция полностьв завершается при помещении продукта в холодильник. Кристаллы отфильтровывают под разряжением. Получают 2,25 г неочищенного продукта, перекристаллизуемого as трехкратного количества метанола.

582765

Формула изобретения

Полу ан>т 2,0 r (87,8Ъ) 14-циано-3, 4-легидр. -14, 15-дигидроэбурнаменинперхлората. Продукт кристаллический, светло-желтого цвета, плавится с разложением при 240-241 С.

Вычислено, %: С 59, 47; Н 5, 49

14 10, 44, Найдено, Ъ: С 59,54) Н 5,51;

М 10,23, Характерные полосы ИК-спектра (в КЬг):

2320 см (-(Я )

1641 см (C-Я +" ), Пример 4. 14 "Метоксикарбонил-2 1-этил-3, 4-де гидро-14, 15-дигидроэ бурн амени н перхлорат .

5,0 г (13, 3 ммоль) 1 -н- бутил— 1, 2, 3 4,6, 7, -гексагидро-12Н-индолоf2, 3-а) хинолизининперхлораха суспендируют в 50 мл дихлорметана и к суспензии при постоянном перемешивании в атмосфере аргона прибавляют по каплям 40 мл дист. воды и 10 мл

2 н. едкого натра. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь разделяют и органический слой высушивают над безводным карбонатом калия. После отфильтровывания осущающего средства к раствору прибавляют струйкой 5,0 мл свежеперегнанного метилового эфира A -бромакрнловой кислоты, продувают аргоном и раствор оставляют на воздухе при комнатной температуре. Через три часа реакционную смесь выпаривают под разряжением. Оставшееся масло красного цвета растворяют в". 10 мл горячего метанола. Раствор отфильтровывают, прибавляют к нему по каплям 2,30 мл

70%-ной надхлорной кислоты. При охлаждении из раствора высаждается желтый кристаллический продукт, который отфильтровывают под разряжением и промывают небольшим количеством метанола. Получают 4,75.г йеочищенного продукта, его перекристanлиэовывают из 15-кратного количества метанола. Получают 4, 20 г (68,.0 В)

14-метоксикарбонил-21-этил-3, 4-дегидро-14, 15-дигидроэбурнаменинперхлората в форме кристаллов, плавящихся при 147-148 С.

Вычислено,В. С 59,411 Н 6,281

Я 6,02.

Найдено,%: С 59p30f Н 6,201

0 6,20.

Характерные полосы ИК-спектра (В КВГ) е

1752 см (ЪС-О ), 1648 см (;Ъ 0 -Я.(+) )

Пример 5. 14-циано-21-этил-3, 4-де гидро-14, 15-ди гидроэ бурн аменинперхлорат .

5 0 r (13,3 ммоль) 1-бутил-1, 2, 3 4,6, 7-гексагидро-12Н-индол(2, 3-aj хинолизининперхлораха суспенцируют в 50 мл дихлорметана и к су-пензии прибавляют при постоянном перемешивании в атмосфере аргона 40 мл цист. воды и 10 мл 2 н. едкого натра.

Реакционную смесь перемешйвают в течение нескольких минут и затем разделяют. Органический слой высушивают над безводным углекислым калием. Отфильтровав. осушительное средство к раствору прибавляют 5,0 мл (63 ммоль)

Ф. -хлоракрилонитрила. Через раствор пропускают ток аргона и затем раствор оставляют на воздухе при комнатной температуре (сразу же после при бавления нитрила начинается экэотермическая реакция и окраска раствора светлеет).

После стояния на воздухе в течение трех дней раствор выпаривают под разряжением. Оставшуюся в осадке соль растворяют при кипячении в 15 мл ме" танола и раствор обрабатывают 2,20мЛ

70%-ной надхлорной кислоты. После охлаждения раствора начинают выпадать желтые кристаллы. Кристаллизация полностью завершается при охлаждений.

25 Кристаллы отфильтровывают под вакуумом и получают 3,50 г (61,0%) 14-циано- 21-этил-3,4-дегидро-14,15-дигидроэбурнаменинперхлората, который е плавится с разложением при 259-260 С

30 Вычислено, Ъ: С 61,17i Н 6,15

К 9,69, Найдено, В: С 61,34; Н 6,15

Ц 9,69.

Характерные полосы ИК-спектра

38 (в КВ "):

2360 см (-CW )

1648 см (0 С-Я ) 40 1. Способ получения азотсодержащих полициклических соединейий общей формулы 1 в

1 где К1 - алкил;

69 R2 - карбоксильная группа или ее функциональное производное, например сложноэфирная группа, или группа, легко превращаемая в карбоксильную группу, или ее функциональные произ (зе водные, например цианогруппа

Х - анион кислоты, или их оснований, о т л и ч а юГ шийся тем, что соединение общей формулы П

582765

Составитель Ф.Михайлицын

Ре анто Л.Ге асимова Техред М Левицка" Ко екто Л Небола

Заказ 3651/714 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного. комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва -35 Ра ская наб. . 4 5

Филиал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная,4 где Я имеет !указанные значения или его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ц1 а4-)-R

N где Q> имеет укаэаннйе значения, а

М- галоид, и полученные соединения формулы1

S где R1 и Rg имеют укаэанные значения и Х - ион галоида, обрабатывают кислотой и (или1 соединение формулй1 g, где Х - кислотный остаток, обрабатывают основанием, и(или) гидролизуют соединение формулы где + н Х имеют вышеприведенные значения, а Ц - сложноэфирная группа или цианогруппа.

Ъ

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс осуществляют в среде инертного, не смещивающегося с водой органического уа .ворнтеля, предпочтительно в среде галоидирированного углеводорода типа дихлормет ан а .

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы Ш применяют в избытке.

4 ° Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что гидролиз проводят при помощи неорганического основания, предпочтительно гидроокиси щелочного металла, в среде инертного

I предпочтительно протонного органического растворителя, например этанола.

Источники информации, принятые во внимание прн экспертизе:

1. М.F. Бал (ей, R. 5 1аг, A.F.байи

М. Р. Тацбрт, "7 ke CkaCoihs af HunterLa abui.gaea PL .chan. Ш. Тпе Tertiary

Вазе," Уау,еНет 28, 2193-2199- 1963.