Способ получения пиридоиндолов

 

ОПИСАНИЕ „имм

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Респубблик (61) Дополнительный н патенту (22) Заявлено 04. 12.74 (2!) 2081445/23-04

1 (51) М. Кл.е

С 0 т 471/04 (23) Приоритет - (32) 06.12.73;

08. 1 1.74 (31)422613; 522145 (33) США

Государственный номнтет

Совета Мнннстрав СССР оа делам нзааретеннй и открытей (43) Опубликовано 05.02,78,Áþëëeòåíü № . 5 (53) УДК 547.821.07 (45) Дата опубликования описания, 25.01.78 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Джоель Джильберт Бергер (США) Иностранная фирма Эндо Лабораторнс Инк. (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОИНДОЛОВ

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Применение известного в органической химии метода восстановления двойной связи боргидридами привело к получению соединений, обладающих биологической актив» н остью.

Предлагаемый способ полученияпиридоиндо-; лов общей формулы 1О.Х

20 где У - углерод; Х - водород, хлор, бром, метил, трет-бутил, или метокси, и если Утрифторметил, то Х - водород„

Я -бензил, бензил, замешенный метилом, метокси или хлором. фенетил, 3-+ениппропил, 3-фе-95 нилпропильное кольцо, замешенное хлором, бромом или метокси, фурфурил, 2-тенил; алкил с 1-5атомами углерода,,циклоалкил с 3-7 атомами углерода,, циклоалкилметил с 3-7. атомами углерода, (метилциклопропил)-метил, .(цис-2,3-диметийциклопропил)-метил, акзо-7-н оркарилме тил, т4-ме тилбицикл эf ° . ° ° °

2,2.2) -окт-1-ил)-метил, (бицикло-(2.2, 1)гент-2-ил/-метил, 1-адамантилметил или

2 адамантнлметил, 1, заллючается в том, что соединение обшей формулы

0 е. где R, как и R, или — С вЂ” R. где ! Э

Й - фенил, хлорфенил, метилфенил, метоксифенил, бензил, фенэтил, фенэтильное кольцо, замешенное хлором, бромом или меток 3 4 си, 2-фурфурил, 2-тиенил, водород, алкил 1 идрохлорид (+) -транс-2-тре r-бутил-2, с 1 4 атомами углерода, алкенил с 2-4 3, 4,4а, 5,9 о -гексагидро-5фенил-1Н-пириатомами углерода, пиклоалкил с 3-7 ато- до-(4,3-Циндола, т. пл. 267 С (разл.). мами углерода, метилциклопропил, циклоал- {3;)-транс-2-Бензил2,3,4,4а, 5,9 о -геккенил с 5-7 атомами углерода, циклоалка- q сагидро-5-фенил-1Н-пиридо{4,3-Ц-индол диенил с 5-7 атомами углерода, 2,3-диметил- (+) транс-2-(4-Хлорбензил)-2,3,4,4а, пиклопроп-2-ен-1-ил, экз -7-норкарил, 4-ме- 5,9 f -гексагидро-5-фенил 1Н-пиридотилбицикло (2.2.2)-окт-1-ил, бицикло- (2.2.1)- (4,3-Я-индол лепт 2-ил, 4-метилбицикло - (2.2.2)-окт2- Ы«транс -2-Биклопропил-2, 3,4,4а, 5,9 Ь-ен-1-ил, бицикло(2.2.1)--геп -2-ен-5-ил, t0 «гексагидр 5 фенил 1Н пиридо (4 3 Ц ин

1-адамантил или 2-адамантил. цол, т. пл. 101-102 С подвергают восстановлению бороводородом Гидрохлорид (+)-транс-2,3,4,4а, 5,9в « (ВН ) в тетРагидРофУРане (ТГФ} с после- -гексагидро-2-aaonpoami-5.фенил-1Н-пиридо дуюшей обработкой кислотой. - Ф,Ç-Ц-индола, т. пл..247 С (разл).

Пример. t5 Гидрохлорид (4)-транс-8-бром-5-{4-бромГидРохлоРид (+)-гРанс-2,3,.4,4а, 5,9о-гек- фенил)-2,3,4,4а,5,9 g -гексагидро-2-метилсагидро-2-метил-5-фенил-1Н-пиридо- (4,3 Ц 1Нпири р„ f4 3qинцола, т, пл,:224 С

-индола. (разл.}.

К раствору 180 мл 1 М ВН в ТГФ . ()-транс-8 трет-Бутил-5.(4-трет бутил(0,18 моль ВН ), охлаждаемому в ледяной 20 фенил)-.2,3,4,4а,5,9 в -гексагидро-2-метилбане, прибавляют по каплям раствор 7,9 .г . 1Н пирид (4 3-Я индол

2,3,4,5-те гРагидР о-2-метил-5-фенил-1Н-пи- . (О-транс-2, 3,4,4а,5,9 б -Гексагидро-8ридо- (4,3 - $) - индола (Оэ03 моль) в -метокси-5-(4-метоксифенил)-2-метил-1Н. 200 мл ГРФ, свеже очищенного хромать -пиридо- (4,3-Я-Hндол графией, при перемешивании в течение . ". 2> (+)-транс-2,3,4,4а,5,96 -Гексагидро30 мин в атмосфере азота нагревают 19 ч 2,Я циметил 5 .(4-метилфенил)-1Н-пиридос обратным холодильником в атмосфере «)4,3 ) индол азота, охлаждают, выпаривают в вакууме и получают прозрачный гель. Гель нагревают, метокси 5-(4-метоксифенил)-2-пентил»1Нс обратным холодильником в 75 мл смеси пиридо-(4,3-Ii)-индол (1:1) ледяной уксусной кислоты и 5 н. со (+} транс-8-хлор-5-(4-хлорфенил)-2>Зэ ляной кислоты s течение 1 ч и чая чегечение 1 ч, получая че- 4,4a,5,9Ь -гексагидро-2-метил-1Н пирид6Рез 0,5 ч пРозРачный светло-коРичневый — (4,3-Я-инцол:

pacrsog. Полученный раствор охлаждают (g)-транс-8-Хлор-5-(4-хлорфенил)-2до 50 С, обрабатывают 50%-ным едким -циклопропил-2,3,4,4а,5,9о -гексагидро-1Ннагром до основности, наблюдая повышение «пир щО (4 3- Ц=индол

У те лпературы до 80оС, охлаждают.и светло-. Гидрохларид {g)-транс-8-бром-5-(4-бромпурпурное масло экстрагируют хлороформом. фенил)-2-.циклопропил-2,2,3,4,4а,5,9 о гекСмесь экстрагируют хлороформом, экстракты сагидро-1Н-пиридо»(4,3-в)-нндола, т. пл. промывают насыщенным раствором хлористо- 236оС (разл;) ..

40 го натрия, сушат над сернокислым натрием Гидрохлорид (+)-транс-2,3,4,4а,5,9Ь «геквыпаривают в вакууме и пурпурный маслянис - сагидро-2-метил-5-{3-грифгорметилфенил)гый остаток растворяют в 50 мл диэгилово 1Н пиридо (4,3-Яиндола, т. пл. 223 5 С

Э го эфира и небольшом количестве этанола. (разл.).

Прибавляют эфирный раствор хлористого во- {g транс-2,3,4,4а,5,9 6 -Гексагидро-2дорода, отделяют осадок, сушат и получают изопропил-8-метокси-5-(4-метоксифенил)8, слабо-зеленовато-белого порошка. После +1H-пиридо- (4,3-()-индол

1 .е перекристаллизации из метанола получают 6,2 r целевого соединения, г. пл. 256-258 (- .Ф о Р м У л а и з о б Р е т е н и Я

Способ получения пиридоиндолов обшей формулы

592359

Аналогичным образом получают:

Гидрохлорид (g)-транс-2-атил-2,3,4, 4а, 5, 9Ь-гексагидро-5-фенил-1 Н-пиридо- (4, 3-bj«индола, т.пл. 249,5-251 С (разл).

{й) -транс-2, 3,4,4а, 5,9 b -Гексагидро-2-(4-ме гилбе нзил) -5«фе нил-1 Н-пи ряд о- (4, 3-Я

" индол

{+) транс-2,3,4,4а, 5,9 о -Гексагилро-2-(4-ме тиоксибензил}-5-фенил-1Н-пиридо-,3- о ) -индол

592359

II или-С-R, ме тилфенил, фенатильн ое.22 где R «то же, что и К

2 1 где 1 - фенил, хлорфенип, b метоксифенил, бенэил, фенатил, Составитель Г. Мосина

Редактор Т. Шарганова Техред 3. Фанта Корректор Н. Ковалева

Заказ 230/2 Тираж 559 П одписн ое

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал- ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где У - углерод; Х- водород, хлор, бром; метил, трет-бутил ипи метокси, и если Утрифторметил, то Х» водород;

- бензип, бензильное кольцо, замещенi ное метилом, метокси или хлором, фенэтил, 3-@енилпропил, 3-фенилпропильное кольцо, замешенное хлором, бромом или метокси, фурфурил, 2-тенил; алкил с 1-5 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углеро да, циклоалкилметил с 4-8 утомами углерода, 1,метилциклопропил)метил, . (цис-2,3диметипцикпопропил) метил-, акзо-7-норка рилметил, (4-метипбицикло- 2.2.2 Qhwlun)-ме тип, (бицикл оф. Я;. 2 ю ела-2- <)-M тип, 1-адамантилметил или 2-едамантилметил, отличаюmèécÿ тем,что, соединение общей формулы

d кольцо, замещенное хлором, бромом или меToRcB> 2-фурфурил, 2-тиенил, водород, алкип с 1-4 атомами углерода, апкенил с 2-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, метилциклопропил, циклоалкенил с 5-7 атомами углерода,; циклоапкадиенил с

5-7 атомами углерода, 2,3-диметилциклоцроп-2-ен-l-ил, акзо-7-норкарил, 4-метилбицикло- 2,2.2 -окт 1 ип, бицикло-(2.2.Х)10 ;гент-2 ил, 4-метипбипякпо- (2,2.2)-окт-2ен-l.-ил, бицикло-(2.2.1) -гепт2-ен 5-ил, 1-адамантил или 2-адам нтил, восстанавливают бороводородом в етра- гидрофуране с последукяцей обработкой кис15 лотой.

Источники информации, принятые во внимание при акспертизе

1. Бартошевич P. н др., Методы восстановления органических соединений, М., 1960 с 243

Л р и о р и т е 1 и о и р и з н а к а м:

06.12.73 при всех значениях приведен.ных радикалов за исключением. R -цикпоал1 кил с 4-7 атомами углерода и (цис-2,3 с 25 диме тилциклопропил) «метил.

08.11.74 при R. -циклоапкил с 4-7 атэ

t мами углерода или (цис-2,3-диметилцикло-" пропил) -ме тип.