Способ получения производных аминоимидазоизохинолина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПА7ЕНУУ

Союз Советских

Социалистических республик (11) 584782 (61) Дополнительное к патенту (22) ЗаЯвлено29,07,73 (21) 1941205/04 (23) Приоритет — (32) 30.06,72 (31) С 1-1248 (33) ВНР (43) Опубликовано 15, 12,77.Бюллетень №46 (45) Дата опубликования описання29.12.77

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам иэооретений и OTKpblTKH

Иностранцы

Кальман Такач, Ласло Секереш, Кальман Харшаньи, Дьупа Папп, Андраш Несмепьи и Ева Бенедек (BHP) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие Хиноин Рьедьсер еш Ведьесети Термекек,кьяра PT (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АМИНОИМИДАЗОИЗОХИНОЛИНА ИЛи, ИХ СОЛЕЙ

Предлагают способ получения соединений формулы Т, который закпючается в том, что соединение общей формулы

1-NH-н т

Сн — х

Y или его соль, где А и У имеют указанные значения и Х вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с первичной ипи вторичной солью щелочного металла ипи солью щелочноземельного металла цианамида в среде спирта, с выделением цепевэго продукта в виде сопи ипи основания.

Пример 1 ° 6 г цианамида капьция суспендируют в 15 мп воды при нагревании и добавляют 10%-ный раствор (8 мп) гидроокиси натрия. Смесь в течение 15 мин на.гревают при 50-60 С и осадок отфильтроо вывают. К фипьтрату добавляют 150 мл спирта и смесь нагревают с обратным хоподиль- .

Изобретение относится к способу получения HoBblx производных аминоимидазоизохинопина обшей формулы где А — апкоксипьная группа, содержащая 14 атома углерода, У вЂ” атом водорода, нитрильная апкипьная группа, содержащая 1-4 атома углерода или фенипьная группа, и Q 15 обозначает атом водорода, или к их солям.

Соединения общей формулы 1 могут най-. ти применение в медицине.

Применение широко известной реакции син-. О теза имидазопьного цикла (1) позволяет синтезировать новые производные аминоимидазола. цепь изобретения — синтез активных соединений. 25 (51) М. Кл.

С 07 D 471/04

С 07 D 217/00

С 07 Э 233/66

А 61 К 31/47

А 61 К 31/395 (53) УДК 547.831,07, 547. 781. 785.07 (088.8) 584782

Я ником до кипения. К кипящему раствору добавляют в течение 0,5 ч 2,7 r 1-хлорметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолингидрохпорида,. Реакционную смесь кипятят в течение 4 ч и после этого испаряют в вакууме досуха. К остатку добавляют 50 мп воды, кристаллическое вещество отфильтровывают и высушивают. Получают 1,8 г 3-амино-5,6-дигидро-8, 9-диметоксиимидазо-(5,1-а)-изохинолина с т, пл. 232-236 С. Продукт очищают путем перекристаллизации из спирта.

Найдено, %: С 63,42; Н 6,32; g 16,92„

13 15 3 2

Вычислено,%: С 6 3,65; Н 6, 16; М 17, 13. 15

В ЯМР-спектре продукта (АК9 -RS

60 мгц) протон оказывается в положении 1 в растворе ИДЕЯ -3H80 при 6,70 ппм.

П р и и е р 2. 3 2 г технического цианамида кальция перемешивают с 9 мп 10%20 ного раствора гидроокиси натрия в течение

15 мин при 60-70"С, смесь отфильтровывают. К фипьтрату добавляют 80 мп спирта, смесь нагревают до кипения и к кипящему раствору добавляют 3,34 г 1-(1-хлорэтип)-

-6,7-диметокси-3,4-диоксиизохинопингидро-, хпорида. Смесь кипятят в течение 5 ч, после чего испаряют и. к остатку добавляют войду. Получают 2 г l-метил-3-амино-5,6-ди-. гидро-8,9-диметоксиимидазо-(5, 1-а)-изохиЗо о нолина с т. пц. 248-250 С (из абсолютного спирта).

Найдено, %: С 65,08; Н 6,63; Я 16,44.

14 17 3 2

Вычислено,%: С 64,84; Н 6,61, И 16,21 .

Пример 3. 1 г технического цианймида кальция суспендируют в 5 мл теплой воды и добавляют 1,4 мл 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивают 40 о в течение 15 мин при 50-60 С и осадок oI фильтровывают. 50 мп спирта добавляют к фильтрату и смесь нагревают до кипения. 1 г

0(.-бром-6,7-диметокс и-3,4-дигидро- l-изохинолилацетонитрила добавляют к кипящему 45 раствору. Реакционную смесь продолжают кипятить далее в течение 4 ч и испаряют досуха. К остатку добавляют воду. Получают

0,6. г 1-циано-3-амино;5,6-дигидро-8,9-ди, метоксиимидазо-(5, 1-a)-изохинолина с т.пл.50

236 С.

Найдено, %: С 61у61; Н 5,30; Я 20,4)..

14 14- 4 2

Вычислено,%: С 62,31> Н 5,22; Ю 20,73.

Пример 4. 0,7 г 1-циано-3-амино - .

-5,6-дигидро-8, 9-диметоксиимидазо-(5, 1-а)-изохинолина добавляют по каплям при перемещивании к 4 мл концентпированной сернои кислоты ° поспе чего реакционную смесь60 оставляют. стоять при комнатной температуре на один день. Смесь выливают в пед, вы- павший продукт отфильтровывают и растворя+ ют в 15 мп горячей воды. После подшелачи- вания получают 0,5 г 1-карбоксамидо-3-амино-5,6-дигидро-8, 9-диметоксиимидазо-(5,1-a)-изохинолина с т. пп. 143-145 С (из 96%-ного спирта) .

Найдено, %: С 58,05; Н 5,33; Я 19,27, 14 16 4 3

Вычислено,%: С 58,32; Н 5,59; )4 19,43.

0,5 г указанного основания растворяют в 10 мц 0,5 н.соляной кислоты при нагревании. После охлаждения получают 0,45 r гидрохпорида 1-карбоксамидо-3-амино-5,6-дигидро-8,9-диметокси-имидазо-(5, 1-а)—

-изохинопина в кристаллической форме с т.пл.

300-305 С.

Найдено, %: С 51,55; Н 5,12; N. 16,95;

CR 1 1,08.

С1144Н1177М М403CL .

Вычислено,%: С 51,770; Н 5,27; Я 17,25„

С. 10,92.

Пример 5. 1,5 г цианамида гидроокиси натрия растворяют в 30 мл горячего безводного спирта и добавляют к раствору

1,25 г 1-(Ы -хлорбензил)-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина. После нагревания в течение 6 ч раствор при пониженном дав пении выпаривают досуха, после чего к остатку добавляют воду, Маслянистый продукт экстрагируют бензопом, бензопьный раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, К остатку добавляют этилацетат. Попучают 0,3 г l-фенил-З-амино-5,6-дигидро-8,9-диметоксиимидазо-(5,1-а)-изохинолина в кристаллической форме, т. пл. 234—

2 36 С (из этанола). о

Найдено, %: С 70,78; Н 5,74; 8 13 00.

19 19 2

Вычислено,%: С 71,01; Н 5,96; К 13,08.

Пример 6. К 0 7 г цианамида гид« роокиси натрия добавляют 1,5 г 0 --бром-1-цианометил-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинопина и 20 мп безводного спирта, после чего реакционную смесь нагревают в течение 6 ч с обратным холодипьником, Растворитель испаряют при пониженном давлении и после этого к остатку добавляют Bo!IY Выпавший сырой продукт отфильтровывают, высушивают и растворяют в 15 мл безводного горячего спирта, Поспе охлаждения выделяется 0,75 г гидрохлорида 1-циано-3-амино-5,6-дигидро-8, 9-диэтоксиимидазо- (5, 1-а)-изохинопина с т. пл. 286-288 С (с разлоо жением). Указанную соль растворяют и 6 мп горячей воды, раствор подшепачивают 10%ным раствором гидроокиси натрия. Получают

0,6 г l-пиано-З-амино-5,6-дигидро-8,9-ди584782

Вычислено,%:С 64,41; Н 6,12; l% 18,78.

Пример 7. 1,0 г гидрохлорида 1-хлорметил-3,4-дигидро-6,7-диэтоксиизохинолина нагревают с 0,6 г цианамида гидроокиси натрия и 100 мл безводного спирта в течение 6 ч с обратным холодильником.

Раствор горяч им филь труют на складч атом фильтре и после этого фильтрат упаривают

:при пониженном давлении. К остатку добавляют 10 мл воды, после чего выпавший про- дукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают З-амино-5,6-дигидро-8, 9-диэтоксиимидазо-(5, 1-а) -изохинолин с т, пл. 212-214 С (из безводного спирта).

20 или его соль, где А и У имеют указанные значения и Х вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с первичнрй или вторичной солью щелочного металла или солью щелочно-земельного металла цианамида в среде спирта с выделением целевого продукта в виде соли или основания.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

Зо 1. Эльдерфилд P. "Гетероциклические соединения», М., Изд., И. Л., 1961, с. 176.

Составитель Г. Жукова

Редактор Л. Новожилова Техред 3. Фанта Корректор Е, Папп

Заказ 4624/720 Тираж 553 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-,35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 этоксиимидазо-(5,1-а)-изохинолина с т. пл.

220-222 С (из безводного спирта).

Найдено, Ж: С 64,73; Н 6,36; Я 19,03.

16 18 4 2

Найдено, %: С 66,12; Н 6,88; И 15,23, 15 19 3 2

Вычислено,%:С 65,91;Н 7,01; Ц 15,37.

Формула изобретения

Способ получения производных аминоимидазоизохинолина общей формулы «1 где A — алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода,. У вЂ” атом водорода, нитрильная, алкильная группа, содержащая 1-4 атома уг лерода или феннльная группа и ф — атом водорода, или их солей, о т л и ч а ю щ и йЪВ с я тем, что соединение общей формулы Д