Способ получения -гомостероидов

 

ОПИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик (ll) 602121

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AAYEHT_#_ (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 16,10.75 (21) 2180252/23-04 (23) Приоритет — (32) 18. 10. 74 (5l) М. Кл.

С 07 J 63/00

//А 61 K 31/56

Государственный комитет

Саоото Министров СсСР оо делам изобретений н открытий (З1) 1 39 8 9/ 74. РЗ) Швейцария (43) Опубликоваио050478, Бюллетень №13 (53) VAN 547.ь89. ...07 (088,8) (45) Дата опубликования описания:090378 (72) Авторь изобретения

Иностранцы

Андор Фюрст, Марсель Мюллер, Юрг Альберт и Вальтер Гутцвиллер (Швейцария), Ульрих Керб и Рудольф Вихерт (ФРГ) Иностранная фирма

Ф. Гоффманн-Ля Рош и Ко АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) спОсОБ пОлУчениЯ I3 -ГОмОстеРОКДОВ.

1Ъ я ттар

П а,оС и

В )та р

Па a(R ОВ17")е

И

0

Сне

25

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе D -гомостероидов, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в 5 ледицине.

Основанный на известной реакции кислотного гидролиза кеталей в ряду стероидов 11, предлагаемый способ получения П -гомостероидов общей фор- 10 мулы где R — низший алкил;

1о водород или ацетил; водород, низший алкил, 17 этинил, 1-пропинил, винил или хлорэтинил; пунктирная линия в кольце A означает С=С вЂ” связь в положении

4,5 или 5 (10), заключается в том, что D -гомостероид общей формулы где К, R имеют вышеука1Ъ 17d f i7 cga занные значения, подвергают кислотному гидролизу в присутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта.

Гидролиз проводят известным методом при помощи кислот, например минеральных кислот, таких, как соляная кислота, или карбоновых кислот, таких, как щавелевая кислота.

602121

40

1r качестве растворителя предпочти-. тельно используют водно-спиртовые растворы, например смесь метанолвода, или хлороформ.

Исходные продукты получают извест ными методами.

П р и и е р 1. Получение 3-метокси- g -гомо-19-нор- 17а -прегна-2,5(10), lб-триен-20-ин-17а-ола., К кипящему раствору 44 r 3""метокси- 3 -гомоэстра-l,3,-5(10)-триен-17а-она в 100 мл дихлорметана и

200 мл метанола прибавляют суспензию

62 r.бромида меди (П ) rr 40 мл метанола н 30 мл дихлорметана, перемешивают 5.ч с обратным, холодильником, Кристаллический осадок отсасывают на путче, дополнительно промывают дихлорметаном, фильтрат выпаривают досуха на ротационном испарителе.

ЪГ

Остаток растворяют в дихлорметане, промывают трижды водой, водные фазы еще дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические фази сушат сульфатом натрия.и концентрируют на ротационном .испарителе.

Сырой 17р-бром-3-метокси- )) -гомоэатра-1,3,5(10)-триен-17а- он кристал" лизуют из смеси дихлорметан-гексан, т,пл..3,83-184 С1 fî j +32 (хлороформ, с 1 О) .

К раствору 49 x* 17/ -бром-3-метокси- Д -гомоэстра-1,3,5(10)-триен-17а-она в 400 мл диметилформамида.прибавляют 43,5 г литийбромида и 18,5 r литийкарбоната, при температуре бани

110 С перемешивают 10 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют трижды дихлорметаном. Органичесхие экстрахы промывают дважды водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют на рота" ционном испарителе., Следы.диметилформамида удаляют при 70 С / 0,5 торр.

Перекристаллизацйей из смеси дихлор метан-ацетон получают 3 -метокаи- П " †.гомоэстра-1 3,5(10) 16-тетраен-17а-он; т.пл. 161-162 С; А )Я +О (хлороформ, с = 1,0) .

К раствору 36 „5 г 3-метокси-В-гомоэстра-1,3,5(10), 16-тетраен-17а-она в 750 мл абсолютного тетра" гидрофурана, перемешивая, в атмосфере аргона при 05 С прибавляют порци ями 3,8 г литийалюминийгидрида. Пос. ле перемешивання нри О С в течение

2 ч осторожно прибавляют этилацетат, потом ледяную .воду и отсасывают на нутче. Фильтрат экстрагируют трижды этилацетатом, органические фазы промывают дважды водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют досуха на ротационном исцарителе. Перекристалли. зацией сырого продукта из смеси заир гексан получают 3-метокси- D -гомоэстра-1,3,5(10), lб-тетраен-17а -ол, т.пл. 100-101 С (

Раствор 33 г 3-метокси- D -гомоэстра-1.,3,5(10),lб-тетраен-17арола в

300 мл.абсолютного тетрагидрофурана и 300 мл трет-бутанола s течение ,15 мин прибавляют по каплям к 750 мл абсолютного жидкого аммиака при

-33 С..К мутной суспензии прибавляют порциями 10,2 г натрия. Темно-синюю смесь перемешивают 2 ч при -33 С, осторожно прибавляют 100 мл метанола и освобождают от аммиака медленным нагреванием до комнатной температуры. Выливают в ледяную воду и зкстрагируют дихлорметаном. Органические фазы дополнительно промывают дважды водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха на ротационном испарителе. Кристалпизация иэ смеси эфир-гексан дает 3-метокси- 13 -гомоэстра-2,5(10),lб-триен-l7ap-ол, т.пл. 119-120 С; (А) =+ 90 (хлороформ, с 1,0), K раствору 16 г 3-метокси- D -гомозстра-2,5(10),lб-триен-17аЯ-ола в

200 мл бензола прибавляют суспензию

50 г карбоната серебра в 400 мл бенэола, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере арго на. Черный осадок отсасывают на нут че, промывают эфиром, фильтрат выпаривают досуха на ротационном испарителе, Перекристаллизацией из смеси эфир-гексан получают 3-метокси-D—

-гомозстра-2,5(10),lб-триен-17а-он1 т пл 149 151oC с Б Sбо (хлоро в форм, с =0,95) .

К раствору 3,7 г 3-метокси-D-гомоэстра-2, 5. (10), 16-триен-17а-она в 75 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют 3,4 г комплекса литийацетилен"этилендиамин, перемешивают

90 Мин при 25 С в атмосфере аргона, выливают в ледяную воду и экстрагируют трижды смесью эфир-этилацетат (примерно 1:l). Органические фазы промывают водой, сушат сульфатом нат рия, выпаривают досуха на ротационном испарителе и получают целевой продукт, т.пл. 139-140 C (гексан)i

jdi) 86 (хлороформ, с = 0,816) .

Пример 2. К раствору 3,9 г сырого 3-метокси- 9 -гомо-19-нор-17aM-прегна-2,5(10),16-триен-20-ин-,17а-ола в 90 кл метанола и 50 мл хлороформа прибавляют 1,8 мл rrrasezre« вой кислоты в 60 мл воды. После перемешивания при 25оС в течение 3 ч выливают в холодный, как лед, водный раствор бикарбоната, метанол. удаляют на ротационном испарителе и водную

Фазу экстрагируют трижды смесью эфирэтилацетат (1:1). Органические фазы промывают дважды водой, сушат сульФатом натрия и выпаривают на ротацион ном испарителе досуха. После хрома602121

45 тотрафии íà 250r Алокса,нейтральногф)П при элюировании дихлорметаном получают

Ъ

17а-окси- D -гомо-19-нор-17а А-прегна-5 (10),, 16-диен-20-ин-3-он, т. пл. 182184 С (гексан) р (7»=-31 (диоксан, с 0,100) .

Пример 3. К раствору 3,2 г сырого 3-метокси- В -гомо-19-нор-17а<-прегна-2,5(10),16-триен-20-ин-17а-ола в 40 мл метанола прибавляют !

О мл концентрированной соляной кислоты и 2 мл воды и выдерживают 18 ч при 25 С. Выливают в рассол, экстрагируют трижды дихлорметаном, органические фазы промывают один раз водным раствором бикарбоната, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха на ротационном испарителе. После хро» матографии на 150 г Алокса, нейтрального П1,при элюировании смесью гексан-этилацетат (4:1) получают 17а-окси.- В -гомо-19-нор-17аА-прегна-4,16-диен-20-ин-3-он, т.пл. 190191 С; о ) =-202 (диоксан, с = 0,102), Пример 4. К раствору 3 г сырого 13-этил-17а-окси- Р -гомо-18,19-динор-17а -стрегна-5(10) 16диен-20-ин-3-он-этиленкеталя в 40 мл метанола прибавляют 0,5 мл концентрированной соляной кислоты и 1 мл воды. После 2,5 ч при 25 С нейтрализуют водным раствором бикарбоната, метанол удаляют на ротационном испарителе и водный остаток экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают:досуха на ротационном испарителе..После хроматографии на

100 г флокса„ нейтрального IEI, при элюировании дихлорметаном получают

13-этил-17а-окси- Q-гомо-18,19-ди40 нор-17а А-прегна-4, lб-диен-20-ин-3-он, т.пл. 227-230 С (дихлорметан-метанол) (

5В9

П р и и е р 5. К раствору 0,9 г сырого 13-этил-3-метокси- В -гомо-18, 19-динор-17аА-прегна-2, 5 (10), 16-триен-20-ин-17а -ола в 20 мл метанола прибавляют 0,4 мл концентрированной соляной кислоты и 1 . мл. воды. После

4 ч процесс проводят, как в примере 4.

Получают 13-этил-17а-окси- D-гомо-18,19-динор-17а (с-прегна-.4,16-.диен-20-ин-3-он. 55

П р им е р 6. К суспензии 3,2 г

17ар-окси- D -гомозстра-5 (10), 16-диен-3-он-этиленкеталя в 15 мл метанола прибавляют 4 мл 1 н. и 0,4 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают 15 ч при 0 С, получая однородный раствор. Метанол концентрируют на ротационном испарителе, к остатку прибавляют ледяную воду и экстрагируют трижды дихлорметаном. Полученный после промывки водным раствором би65 карбоната, сушки сульфатом натрия и концентрирования на ротационном испарителе сырой продукт адсорбируют на 100 г силикагеля (0,06-0,2 мм).

Элюирование дихлорметаном с 1Ъ эфира дает 2,5 r 17af-окси- I)-гомозстра-4,16-диен-3-она, т.пл. 132133 C> (A)2 -" + 29 (диоксан, с = 0,100).

П риме р 7. К раствору 3 r

3-метакси- 5 -гомозстра-2,5(1б);16-триен-17аР-ола в 150 мл метанола прибавляют 30 мл 1 н, соляной кислоты и выдерживают 15 ч при 25 С. Метанол концентрируют на ротационном испарителе и водный остаток зкстрагируют трижды дихлорметаном. Органические фа" зы после промывки раствором бикарбоната, сушки сульфатом натрия и концентрирования на ротационном испарителе дают 2,8 r 17а -окси- У -гомоэстра-4,1б-диен-3-она, т.пл, 132-133 С.

П р и и е р 8. К раствору 3,14 г ,13-этил-3-метокси- D -гомогана- 2,5(10), 16-триен-17а -ола в 150 мл метанола прибавляют 10 мл 1 н, и 3 мл концентрированной водной соляной кислоты и перемешивают 12 ч при 25 С. Метанол концентрируют на ротационном испарителе и водный остаток зкстрагируют трижды дихлорметаном. Органические фазы после промывки раствором бикарбоната, сушки сульфатом натрия и концентрирования на ротационном испарителе дают 2,9 г 13-зтил-17ар-окси— D --гомогона-4,26-диен-3-она, т.пл.

191- 192 С.

Пример 9 » К суспензии 3,2 г

13-этил-17аp-окси- В-гомогона-5(10), 16-диен-3-она в 20 мл метанола прибавляют 5 мл 1 н. и 0,3 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают 2 ч.

Однородный раствор выдерживают

2,5 дня при 5 С и вьщелайт 0,93 r кристаллического 13-этил-17ар-окси— П-гомогона-4,16-диен-3-она. Обычная переработка фильтрата после хроматографии .на силикагеле дает еще

1,0 г продукта, т,пл. 191-192 С;. (,с) = + 12 (диоксан, с = О, 101) .

Й р и м е р 10. К раствору 2,16 г транс-1,2-дихлорзтилена в 20 мл эфира в атмосфере аргона при -20 С, перемешивая, прибавляют 12 мл примерно 2 М эфирного раствора. н-бутиллития. После 30 мин перемешивания при .

-20 С прибавляют раствор 1 r Q -гомо" эстра"5(10),1б-диен-3,17а-дион-3-зтиленгликоля в 20 мл эфира и дополнительно перемешивают 2 ч при О С и 1,5 ч при

25 С. Выливают в холодный, как лед, водный раствор хлористого аммония и трижды зкстрагируют эфиром. Органические фазы после промывки водой, сушки сульфатом натрия и концентрирования иа ротационном испарителе дают 1,5 г сырого продукта, из которого путем кристаллизации из смеси дихлорметанэфир получают 0,48 г 13-зтил-21-хлор-17a-окси- D rîìî-18,19-динор-17аА-»регна-5(10),16-диен-20-ин-3-она-зтиленкеталя. Хроматография маточных растворов на силикагеле дает еще

0,47 r продукта, т.пл. 191-192 С; (1 эр = — 143 (диоксан, с = 0,102).

К раствору 0,5 r 13-этил-21-хлор-17a-окси- D — roìî-18,19-динор-17аа -прегна-5(10),16-дияя-20-ин-3-он-зтиленкеталя в 20 мл метанола прибавляют 10 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают 24 ч при 25 C. После удаления метанола на ротационном испарителе распределяют между эфиром и водным раствором бикарбоната, эфирные фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют на рота ционном испарителе. Перекристаллизацией из смеси эфир-гексан получают

0,35 r 13-зтил-21-хлор-17а-окси- D-гомо-18,19-динор-17а-прегна-4,16-диен-20-ин»3-она, т.пл, 198-199 С, Пример 11. К раствору 3,4 г

D -гомоэстра-5(10),16-диен -3,17а-дион-3-этиленкеталя в 20 мл тетрагидрофурана при 0 g в атмосфере аргона, перемешивая, прибавляют

7 5 мл примерно 1,5 М раствора метилt

O лития. После перемешивания при 0 С в течение 1 ч выливают в ледяную воду и экстрагируют 4 раза эфиром. Эфирные фазы после промывки водой, сушки сульфатом натрия и выпаривания на ротационном испарителе дают 4 r сы, рого продукта, который адсорбируют на 150 r силикагеля (0,06 — 0,2 мм).

Элюирование дихлорметаном дает 2,8.r аморфного 13-зтил-17аф;окси-17а-метил- D ãîìîãîíà-б(10),16-диен-3-он-,этиленкеталя.

К раствору 2,5 г 13-этил-17аР-окси— 17а-метил- D -гомогена-5(10),16-диен-Э-он-этиленкеталя в 30 мл метанола прибавляют раствор 0,25 r щавелевой кислоты в 10 мл воды и выдерживают в течение 4 дней при 5 С и в течение

24 ч при 25 С. Доводят до слабощелоч. ной реакции при помощи водного раствора аммиака, метанол удаляют на ротационном испарителе и водный остаток экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы после промывки водой, сушки сульфатом натрия и выпаривания на ротационном испарителе адсорбируют íà 150 г силикагеля (0,060,2 мм). Элюирование бензолом дает

0,12 r 13-этил-17а -окси-17а-метил— D -гомогона-4,16-диен-3-Ьна, т.пл, 159-160 С; (,с.) = -54 (диоксаи, с = 0,099) .

-19-нор-17аА-прегна-4, 16-диен-20-ин-З-îí, E 16300.

Пример 13. Аналогично примеру 4 получаюг 13-этил-17а-гидрокси— D †го-18,19-динор-17а ;лрегна-4,16, 20-трие»-3-он, бечо 16400.

Пример 14. 3,9 г стружек магния и 17,4 г зтилбромида подвергают взаимодействию в 200 мл тетрагидрофурана и получают реактив Гриньяра. Охлаждают до О С и прибавляют по каплям полученный »ри -60 С раствор 10 г пропина в 100 мл тетрагидрофурана в течение 5 мин. Потом перемешивают 30 мин при комнатной температуре, прибавляют раствор 5,4 г 13-зтил-3,3-зтилендиокси- D -гомогона-5(10),16-диен-17а-она в тетрагидрофуране, нагревают 2 ч с обратным холодильником, охлаждают до 0 С и осторожно прибавляют 100 мл насыщенного раствора хлористого аммония.

Потом смесь выливают на воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Сырой продукт растворяют в

100 мл диоксана, обрабатывают 5 мл

244-ной соляной кислоты и 5 мл воды, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, выливают на воду и перерабатывают, как обычно. После хроматографии на силикагеле в системе гексан-эфир (1:1) получают чистый

13-зтил-17аР-гидрокси-17а-(1-пропинил) — D -гомогона-4,16-диен-З-он, 8 239 16100, !

Формула изобретения

1. Способ получения D -гомостероидов общей формулы

1э

R n p

Яа, с

И

R 17m g р )7аФ или

0 где R > — низший алкил;

50 К " 14 — водород или ацетил;

) п" — водород, низший алкил, зтинил, 1-пропинил, винил, или хлорэтинилi пунктирная линия в кольце A означает С=С-связь в положении 4,5 или 5(10), отличающийся тем, что 0 -гомостероид общей формулы

Пример 12. Аналогично примеру 3 получают 17а-ацетокси- 0 -гомо602121

10 ок

22» !

А A о

СК2 о 2

Составитель С. Ермишкина

Редактор Т. Шарганова Техред A богдан Корректор А. Лакида

Заказ 1605/1 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра шская наб. д. 4(5 с с

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где 2, R, имеют вышеrecta указанные значения, подвергают кислотному гидролизу в присутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что гидролиз проводят щавелевой или соляной кислотой, 3. Способ по пп.1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что в качестве растворителя используют смесь метанол-вода или хлороформ.

Источники информации, принятые во .внимание при экспертизе:

1. Ахрем А.A. и Титов Ю.A. Полный синтез стероидов, М., Наука, 1967, с. 255,