Способ получения 0-замещенных соединений 7- -амино-3-цефем- 3-ол-4-карбоновой кислоты или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ к сдтент

Союз Советских

Социайистимесних

Республик (11) 6О9469

2 (513 M. Кл. (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 270673 (21) 1940201/23-04 (23) Приоритет — (32) 29.06.72 (31) 9788/72 (33) Швейцария (43) Опубликовано 300528. Бюллетень № 20 (45) Дата опубликования описания 160678

С 07 2 501/04

С 07 D 501/60 //

//А 61 К 31/545, 1 асударстааннав камнтат

Савата Инннстраа СССР па делам нзааратанна н атнрмтнй (53) УДК 547.86.07 (088.8) Иностранцы

Риккардо Скартаццини и Ханс Биккель (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная Фирма Циба-Гейги АГ (Швейцария) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ Q-ЗАМЕШЕННЫХ СОЕДИНЕНИИ

7 Р -АКИНО-3-ЦЕФЕМ-3-ОЛ-4-КАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕИ

COR

Предлагается способ получения производных цефалоспоринового ряда, которые могут найти широкое применение в медицине.

Известен способ получения производных цефалоспоринового ряда ацилированием 7-аминоцефалоспориновых соединений . с помощью кислот, кислот с конденсирующими агентами, ангидридов, хлорангидридов и смешанных ангидридов 10

И.

Цель предлагаемого изобретения разработка. способа получения новыхт .производных цефалоспоринового ряда, а именно 0-замешенных соединений 7 )а

-амино-3-цефем-3-ол-4-карбоновой кислоты.или их солей, расширяющих арсенал средств с антибактериальной активностью и проявляющих улучшенное антимикробное действие. 20

Поставленная цель достигается способом получения O -эамещенных соединений 7 р-амино-3-цефем-3-ол-4-карбоновой кислоты общей формулы 1

2 где Rq- ацильная группа, имеющан от 2 до 1 3 атомов углерода;

Я;окси, дифенилметилкарбонилостатокт R — незамещенный или замещен% ный Фенилом С„„4 алкил, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы П ,СТ )-ов, СОаа где )та и И имеют вькаеУкаэанное значение, нли его соль подвергают ацилированию в среде органического растворителя соответствующей кислотой или ангидридом,или актнвированным сложным эфиром соответствующей карбоновой кислоты при температуре от (-10)до (y30oC). с последующим снятием защитных групп и выделением продуктов в свободном виде или н виде соли.

В качестве ангидрида можно испольэовать смешанный ангидрид кислоты, предпочтительно ангидрид, обраэованнЫй, низшей алканкарбононой кислотой и сложным полузфиром угольной кислоты.

609469

16 ч при О C. Тонкий, бесцветный и микроиристаллический порошок отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают, получая 7 -t 3 - *-(2-тиенил) -ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4 карбоновую кислоту в виде внутренней соли; т.пл. 140 С (разложение). 5

Тонкослойная хроматограмма (силикагель: определение йодом) Му 0,22 (система и-бутанол — уксусная кислота — вода 67:10:23) и Я " 0,53 (система иэопропанол-муравьиная кис- 10 лота — вода 77:4:19). уФ - спектр поглощения: Л,ч><©

235 ммк Г 6 11400 l и А влечо27 ммк (б 6100) в О, 1 н. соляной кислоте, Хллд„ 238 ммк (6 11800) и Л плечо 15

267 ммк (E, 6500) в 0,1 н. водном растворе гидрокарбоната натрия.

Пример 5. Охлажденный Раствор 0,253 r 1) — а(--трет-бутнлоксикарбониламино-oL †(1,4-циклогексадиенил) - 0

-уксусной кислоты в 75 мл хлористого метилена перемешивают в течение 30 мин с 0,097 мл М -метилморфолина и

0,129 мл изобутилового эфира хлоруксусной кислоты в атмосфере азота, затем охлаждают до -10 С и подряд прибавляют 0,30 r дифенилметилового эфира 7ю - амино — 3 метокси- 3-цефем — 4 - карбоновой кислоты и

0,085 М -метилморфолина. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при -10 и 30 мин при О С, прибавляют 30 мл воды и добавлением 40%-ного водного раствора гидрофосфата дикалия доводят до рН 7,9. Фазы разделяют, водный раствор зкстрагируют хлористым метиленом, и соединенные органические растворы промывают насыщенным водным раствором хлорангидрида натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток 40 очищают препаративной послойной хроматографией (силикагель; система простоЯ диэтиловый эфир; определение

УФ-светом Х 254 ммк; Я 0,39).

Получают хроматографически однородный 45 дифенилметиловый эфир 7 P — g 3 - а —

-трет-бутилоксикарбониламино-А-(1,4-циклогексадиенил) -ацетиламино1-3-метокси-3"цефем-4-карбоновой кислоты в качестве аморфного продукта, тонкослойная хроматограмма (силнкагель определение простым диэтиловым эфиром) i Я 0,39 (система:диэтиловый эфир) М.) 1 1 (с

0,745 в хлороформе).

УФ-спектр поглощения (в 95%-нОм водном этаноле): Л мд„ 264 ммк (б 6700) иХ„„, 280 ммк (9 6300).

ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене) характерные полосы у 2,96

5,64; 5,86 5,90 (плечо); 6,27 и

6,73 мк.

Применяют 0,09 г Х) - с -трет-бутилоксикарбониламино- oL-(1,4-циклогексадиенил)-уксусной кислоты, 0,038 мл К -метилморфолина и 0,052 млбб изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты., перемешивают смесь 30 мин при -15 C в атмосфере азота, добавляют 0,125 r дифенилметилового эфира 7 Р -амино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,035 мл Йметилморфолина, перемешивают 30 мин при -10OC и 30 мин при О С и перерабатывают согласно вышеприведенному.

Получают сырой продукт, очищаемый препаративной послойной хроматографией (силикагель! система простой диэтиловый эфир определение УФсветом А 254 ммк). Таким образом получают:

l. Дифенилметиловый эфир 7 P-())-g-трет-бутилоксикарбониламино" a. †(1,4-циклогексадиенил)-ацетиламино")-3-метокси-2-цефем-4 аЕ -карбоновой кислоты со значением R у 0,51) т.пл. 153

154 С после кристаллизации иэ смеси хлористого метнлена и пентана. Тонкослойная хроматография (силикагель| определение йодом): Rg 0,51 (система простой диэтиловый эфир) (aL) о о

+176 +1 (с О, 541 в хлороформе) . уф-спектр пог.ющения (в 95%-ном этаноле): А м.дне 257 ммк (Я 3600) .

ИК-спектр йоглощения (в хлористом метилене): характерные полосы у

2,961 5,64у 5,76; 5,92 6,18 и

6,75 мк.

2. Днфенилметиловый эфир 78 -f 3- oL -трет-бутилоксикарбониламино- < в

- (1,4-циклогексадненил) -ацетиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты со значением R 0,39, идентичный с получаемым по вьиаеописанному способу продуктом.

Пример 6. Смесь 0,200 r дифенилметилового эфира 7 jb — (Э—

-трет-бутилоксикарбониламино- 膆(1,4-циклогексадиенил)-ацетиламино|-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,5 мл анизола и 10 мл охлажденноЯ до этого трифторуксусной кислоты перемешивают 15 мин при О С, затем добавляют 50 мл холодного толуола и упаривают при пониженном давлении, Остаток перемешивают с простым диэтиловым эфиром и порсжлсообразный осадок отфильтровывают н высушивают. П>а лученную таким образом соль 7 - Ъ- а(амино- д -(1,4-циклогексадиенил)-ацетиламино1-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой растворяют в 6 мл воды. Добавлением 2 н. соляной кислоты доводят до рН 1,5 и водный раствор промывают

20 мл этилацетата. Добавляют по каплям

20%-ный раствор триэтиламина в метаноле и таким образо и доводят раствор до значения рН 5,0. Разбавляют 20 мл ацетона и 10 мл простого диэтилового эфира и смесь выдерживают 16 ч при

О C. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и простьэ4 диэтиловым зфир0м и высушивают. Полу609469 чают таким образом 7ф -tD --А"амино-d,—

†(1,4-циклогексадиенил)-ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде внутреиией соли; т.пл. 170 С (разложение). Тонкослойная хроматограмма (силикагельу определение йодом); Я g " 0,26:(система и -бутанол- 8

-уксусная кислота — вода 67:10:23) и

3 0,58 (система изопропанол — муравьиная кислота - вода 77:4:19).

УФ-спектр поглощения:,А „АА„с 267.ммк (5 6100) в 0,1 н соляной кислоте, и 10

/ мАкс,268 ммк (Я 6600) в О, 1 н. водном растворе гидрокарбоната натрия.

Пример 7. Охлажденный до О С раствор 0,353 г 33 -с -трет-бутилокси- >5 карбониламино- А-(4-оксифенил)-уксусной кислоты в 100 мл хлористого метилена перемешивают 30 мин с 0,132 мл

И метилморфолина и 0,180 мл изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в атмосфере азота, затем охлаждают до -10 С и подряд прибавляют 0,400 r дифенилметилового эфира 7/3 -BMHHG-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,1,10 мл И -метилморфолина.

Реакционную смесь перемешивают 30 мин при -10 С и 30 мин при О С. Добавляют 30 мл воды и затеи добавле-, нием 40%-ного водного раствора гидрофосфата дикалия доводят до значения рН 7>9. Фазы разделяют, водный раствор экстрагируют хлористым метиленом, соединенные органические растворы промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и уларивают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной послойной хроматографии (силикагель; система толуол-этилацетат 1г1; определение

УФ-светом A. 254 ммк; % " 0,32). 40

Получают хроматографически однородный дифенилметиловый эфир 7 — З вЂ” с(- -трет-бутилоксикарбониламино" А-(4-оксифенил)-ацетиламино -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, тонкослойная хроматограмма (силикагель; определение йодом): Rg 0,35 (система толуол — этилацетат 1:1);

fd:j + -l 11 (с О, 566 в хлорофор-. ме) . 50

УФ-спектр поглощения (в 95В-ном водном этаноле):Л„цк 276 ммк(g 7400).

ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене): характерные полосы у 2,83„. 2,96; 5,64; 5,86; 5,91 (плечо)1 6 23; ; 6 65, 6 72 мк.

Пример 8. Смесь 0,095 r ди,фенилметилового эфира 7ф-(2- (-трет-бутилоксикарбониламино- с(„-(4-оксифенил)-ацетиламино)-3-метокси-3-цеФем-4.-карбоновой кислоты, 0,25 мл анизола и 5 мл предварительно охлажденной трифторуксусной кислоты пере-. мешивают 15 мин при О С, затем добавляют 50 мл холодного толуола и упаривают при пониженном давлении. Остаток 65 перемешивают с простым диэтиловым эфиром и порошкообразный осадок отфильтровывают и высушивают. Полученную таким образом соль 7 — (3) -aL-амино— а --(4-оксифенил) -ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-харбоновой кислоты с, трифторуксусной кислотой растворяют приблизительно в 5 мл воды, Добавлением 2 н. соляной кислоты доводят рН раствора до 1,5, водный раствор промывают 20 мл зтилацетата и прибавлением по каплям 20Ъ-ного раствора триэтиламина в метаноле доводят до рН 5,0,причем образуется бесцветный осадок. Разбавляют 8мл ацетона и смесь выдерживают в течение 16 ч при 0 С, Осадок отфильтровывают, промыва-" ют ацетоном и диэтиловым эфиром и высушивают под пониженным давлением.

Таким образом получают 7р -(2 — aL—

-амино-о(, †(4-оксифенил)-ацетиламино—

-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли; т.пл.

180 С (разложение) . Тонкослойная хроматограмма (силикагель; определение йодом) " Rg 0,24 (система и -

-бутанол - уксусная кислота — вода 67:

10:73) и Rg 0,57 (система изопро- панол - муравьиная кислота — вод;.

77:4:19) .

УФ-спектр поглощения: А„ А„ 228 ммк (Я 1200) и 271 ммк (8 6800) в 0,1 н. соляной кислоте, и ААААкс 227 ммк (8 10500) и А дАвцц 262 ммк (8 8000) в 0,1 н. водном растворе гидрокарбоната натрия.

П р и.м е р 9. К охлажденному. до О С раствору 0,336 г З - cL

-трет-бутилоксикарбониламино- -(4-изотиазолил)-уксусной кислоты в

100 мл хлористого метилена перемешивают 30 мин с 0,132 r М -метилморфолина и 0,180 мл изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты s атмосфере азота, затем охлаждают до -10 С и подряд прибавляют 0,400 г дифенилметилового эфира 7 Р -амино-3-метокси-3-ue@eM-4-карбоновой кислоты и

0,110 мл Й -метилморфолина. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при

-10 С и Ъ час при О С. Разбавляют

30 мл воды и добавлением 40Ъ-ного водного раствора гидрофосфата дикалия :устанавливают до рН 7,9. Фазы разделяют, водный раствор экстраги руют хлористым метиленом, соединенные органические растворы промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и,упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают путем препаративной йослойной хроматографии (силикагель; система толуол-этигацетат 1:1; определение уФ вЂ” светом А

254 м) .

Получают с Я 0,68:

1. Дифенилметиловый эфир 7p—

-t,2 — а(-трет-бутилоксикарбониламино— 4--(4-изотиазолил)-ацетиламино3-360946

УФ-спектр поглощения { a метаноле)

Лмлкс 265 ммк.

ИК- спектр поглощения (в минеральном масле); характерные полосы у

5,66 мк.

Пример 12. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, 5

В качестве ацилирующего исходного материала применяют хлорангидрид бромуксусной кислоты, то получают 7 -бромацетиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на 10 тонкослойной хроматограмме {силикагель; система N --бутанол-уксусная кислота вЂ, вода 75:7, 5:21) имеет значение R 0,25-0,35.

УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле) il дд„ 264 ммк.

Пример 13. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходногом ма- териала применяют фенилоксиацетилхлорангидрид", то получают 3-метокси-7 P—

-фенилоксиацетиламино-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на тонкослой ной хроматограмме {силикагель1 система, 5

H -бутанол — уксусная кислота — вода 75:

:7, 5:21) имеет значение Я 0,30,4.

УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле): А А с 266 ммк.

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы у 5,66 мк.

Пример 14. Если но способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала применяют 2-тиенилацетилхлораи.@ гидрид, то получают 3-метокси-7 Ь—

-(2-тиенил)-ацетиламина-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на тонко,слойной хроматограмме (силикагель„- система и -бутанол - пиридин - .уксусная 40 кислота - вода 38:24:8:30) имеет значение Я 0,5-0,6.

УФ-спектр поглощения (в 95%-ном вод; .ном этаноле) Х „„ц,с 235 и 264 ммк *

Пример 15. Если по способу, . 45 описанному в примере 10, вариант А, в качестве ацилирукщего исходного материала применяют А -4e+mv-малоновую кислоту,. то получают 7 $ †(<-карбокси- с -фенилацетиламино) -3-метокси- 59

-3-цефем-4-карбоновую кислоту „ которая на тонкослойной хроматограююе {силикагель; система и.-бутанол - пиридинуксусная кислота — вода 40:24:6:30) имеет две зоны: более быстро образую- 55 щаяся зона со значением Я g 0,40,5 содержит 7 Р -фенилацетиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, и медленнее образующаяся эона с и

Ю

О, 2-0, 3 содержит желаемую 7 ф - (о —

-карбокси- ot.-фенилацетиламино)-3-ме-, токси-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

Пример 16. К 10%-ной взвеси:

0,046 r 7 Р «амино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,020 г (0,2 ммоль) триэтиламина в хлористом 65

12 метилене прибавляют 10%-ный раствор

0,0218 r ({00,26 ммоль) дикетена в хлористом метилене и в течение 1 час подвергают вибрации в ультразвуковом поле при 22 С) через 30 мин получают прозрачный раствор. Реакционную смесь перерабатывают по способу, описанному в примере 10, вариант А, и получают таким образом 7Р -ацетоацетиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система Н -бута" нол — уксусная кислота — вода 75:5:21) имеет значение К 0,3-0,4 °

УФ-спектр поглощения (в 95 4-ном водном этаноле): Л„, „ 238 и 265 ммк.

Пример 17. Если по способу, описанному в примере 10, вариант А, в качестве ацилирующего исходного материала применяют циануксусную кислоту, то получают 7 р -цианацетиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель) система Н-бутанол — пиридин — уксусная кислота— — вода 38:24:8:30) имеет R(0,35-0,45.

УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле> Л <> 264 ммк.

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы у

4,32 и 5,65 мк.

Пример 18. Если по способу, описанному в примере 20, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала применяют хлорангидрид a(.-цианпропионовой кислоты, то получают

7 P †(сФ.-циаипройиониламино)-З-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система и -бутанол - пиридин — уксусная кислота - вода 38 24:

:8:30) имеет значение Я 0,4-0,5.

УФ-спектр поглощения (s 95Ъ-ном водном этаноле): Л „,„„ 265 ммк.

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы у 4,44 и 5,66 мк.

Пример 19, Если по способу, описанному в примере 10, вариант А, в качестве ацилирукщего исходного материала применяют с(- -цианфенилуксусную кислоту, то получают 7Я-(ск-циан- Ф -фе-: иилацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на тон кослойиой хроматограмме (силикагель; система и-бутанол — уксусная кислота вода 75-7 5:21) имеет значение

0,3-0 4.

УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле):А„„- „ 267 ммк.

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле)з характерные полосы у 4,42 и 5,65 мк.

П р И и е р 20. K 10%-ной взвеси

0,046 r 7 Р -амино-3-метохси-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,0429 r (Оо3 ммоль) три н- -бутиламина в ди мехилформамиде прибавляют 10%"ный растзор 0,0422 г (0,4 веюль) 2-хлор"

609469 этилизоцианата в диметилформамиде и смесь подвергают вибрации в ультразвуковом поле в течение 1 час при

220С.

Реакционную смесь перерабатывают по способу, описанному в примере 10, вариант А,получая таким образом 7 p - 5 †(2-хлорэтиламинокарбониламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель) имеет значения

3g 0,3-0,4 (система н -бутанол-ук- 10 сусная. кислота — вода 75:7,5:21) .

УФ-спектр поглощения {в 0,1-молярной соляной кислоте): Л щ„„ь 266 ммк.

Пример 21. Если йо способу, описанному в примере 10, вариант А, в )5 качестве ацилирующего исходного материала применяют дихлоруксусную кислоту, то получают 78 -дихлорацетиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на тонкослойной хро- 20 матограмме (силикагель; система И—

-бутанол — уксусная кислота - вода 75:

:7,5:21) имеет значение R4 0,40.

УФ-спектр поглощения (в Ъ5%-ном водном этаноле): Л д„ 264 ммк.

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы у

5 67 мк.

Пример. 22. Взвесь 0,110 г

7 р -амино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 2 мл воды растворяют З0 добавлением 0,0635 г гидрокарбоната натрия и при температуре 0 С прибавляют по каплям 0,142 r хлористого с -сульфо- d. -фенилацетила в 5 мл простого диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 05 С, затем обрабатывают 1,5 ммоль о натрий- о(-.этил-гексаноата и выпавший продукт отфильтровывают. После про- мывания хлористым метиленом и прос- 40 тым диэтиловым эфиром порошкообразный осадок, состоящий из динатриевой соли

3-метокси-7 p -(А-сульфо- а -фенилацетиламино) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, высушивают в высоком вакуу- 46 ме; тонкослойная хроматограьма (силикагель): Я 0,10-0,20 (система

Н -бутанол — уксусная кислота — вода

67:10:23).

Пример 23. Если по способу, 5() описанному в примере 10, вариант А, в качестве цилирующего исходного материала применяют N -фенилполуамид малоновой кислоты, то получают 3 — метокси — 7 — (.М.55

-фениламинокарбонилацетиламино)-3-цефем"4-карбоновую кислоту, которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система н -бутанол - уксусная кислота — вода 67:10:23)имеет значение.

0,30. оО

УФ-спектр поглощения (в этаноле): (мдкс 241 и 266 ммк.

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы у

5,65 мк. 65

Пример 24. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала применяют хлорангидрнд метоксиуксусной кислоты, то получают 3: метокси-7 Р -метоксиацетиламино-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система этилацетат — пиридинуксусная кислота — вода 60:20:6:11) имеет значение 3 0,30 .

УФ-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы у

5 64 мк.

Пример 25. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала применяют хлорангидрид 4-метилфенилтиоуксусной кислоты, то получают 3-метокси-7ф-(cA. — 4-ь"етилфенилтиоацетиламино) -3-4ефем-4-карбоновую кислоту, которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система ив бутанол - уксусная кислота — вода 67:, 10: 23) имеет значение Я 0,45.

УФ-спектр поглощения (в этаноле) >

Л,ддхс2 6 4 ммк, ЙК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы у

5,63 мк.

Пример 26. Если по способу, описанному в примере 10, вариант А, в качестве ацилирующего исходного ма= териала применяют бензоилуксусную кислоту, то получают 7 -бензоилацетиламино-3-.метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на тонкослойной хроматограмме (силикагелы система и -бутанол-пиридин. — уксусная кислота — вода 3В:

:24:8:30) имеет значение 0.40.

УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле):Л ;д„ 267 ммк.

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы у 5,66 мк.

Пример 27. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного.материала применяют хлорангидрид 3-хлорпропионовой кислоты, то получают 7 †(3-хлорпропиониламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система H --бутанол-ук» сусная кислота - вода 75:7,5:21) имеет значение 9 . 0,30, УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле): Я „„д„,265 ммк °

ИК-спектр поглощенйя (в минеральном масле): характерные полосы у 5 65 мк.

Пример 28. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала применяют хлорангидрид хлоруксусной кислоты, то получают 7Р

-хлорацетиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на тонкосЛойной хроматограмме (силикагель; система Н -бутанол — пиридин — уксусная

609469

15 . l6 кислота — вода 35г24<8;30) имеет значение Я 0,50.

УФ-спектр поглощения (н 95%-ном водном этаноле): (дгс 266 ммк, HK-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы у 5,65 мк.

П р и и е р 29. Если по способу, 5 описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала.применяют хлорангидрид 2-пропенкарбононой кислоты, то получают

7) †(3-бутеноиламино)-3-метокси-3-це- 10 фем-4-карбоновую кислоту, которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система H -бутанол-пиридинуксусная кислота — вода 38г24:8г30) имеет значение Ч 0Ä65. l5

Пример 30. Если по способу, описанному в примере 10, вариант А, в качестве ацилирующего исходного материала применяют метилтиоуксусную кислоту, то получают 7 †(А -метил- р тиоацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4«карбоновую кислоту, которая на тонкослойной хроматограмме (силикагельг система Н -бутанол - пиридинуксусная кислота-вода 38г24г8г30) имеет значение % 0,60, УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле) г A маркс . 266 ммк.

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы у

5,7 мк.

Пример 31. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала применяют хлорангидрид бисметоксикарбонилуксусной кислоты, то получают 7 p - (бисметоксикарбонилацетиламино) -З-метокси-3-цефем-.4-карбоновую кггслоту, которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система Н -бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода 38г24г8г30) имеет значение

0,45. уФ-спектр поглощения (н 0.1-мо" ляриом водном растворе гидрокарбоната натрия),: (мАкс 268 ммк. 45

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы у

5,64 мк.

° Применяемый в качестве ацилирующего средства хлорангидрид бисметок- 50 сикарбонилуксусной кислоты получают путем реакции натриевой соли диметилового эфира малоновой кислоты в тетрагидрофуране с фосгеном при температуре -10 С. 55

Пример 32. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего исходного материала применяют хлорангидрид дибромуксусной" кислоты, то получают

7р -дибромацетиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая на тонкослойной хроматограмме (силикагель; система и.-бутанол уксусная кислота-йода 75г7,5г21).,имеет значение 9 q 0,3-0,4.

УФ-спектр поглощения (в 0,1 молярном водном растворе гидрокарбоната натРия) ЛмАкс 264 ммк.

HK-спектр поглощения (н минеральном масле): характерные полосы у

5,63 мк, Пример 33. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, н качестве ацилирующего:средства применяют хлорангидрид пиналиноной кислоты, то получают 3-метокси-7 ф-пиналиламино-3-цефем-4-карбононую кислоту; тонкослойная хроматограмма (силикагель)г RL 0,5-0,6; (система

Н -бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода 38:24г8:30).

УФ-спектр поглощения (н 95%-ном этаноле): Х „д „с 265 ммк.

ИК-спектр поглощения (н минеральном масле): характерные полосы у 5,66 мк.

Пример 34. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего средства применяют хлорангидрид oL — азидо- с(., -фенилуксусной кислоты, то получают

7P -(cC -азидо- ck -фенилацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, тонкослойная хроматограмма (силикагель)г 7 0,4-0,5 (система н -бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода 38г24г8г30).

УФ-спектр поглощения (; a 954-ном водном этаноле) г А„, „ 267 ммк .

ИК-спектр поглощения (в минераль" ном масле): характерные полосы у

4,66 и,5,65 мк.

Пример 35. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего средства применяют хлорангидрид аЕ.-О,О-диметилфосфоно- 4 -фенилуксусной кислоты, то получают 7 P - oL -О,О-диметилфосфоно- сС -фенилацетиламино)-3-метокси"

-3-цефем-4-карбоновую кислоту, ТоНкослойная хроматограмма (силикагель):

1t 266 ммк (система н -бутанол-уксусная кислота-вода 67:10г23) °

УФ-спектр поглощения (в 95Ъ-ном этаноле) г Л кс266 ммк.

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле)г характерные полосы у

5,66 MK °

Пример 36. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, н качестве ацилирующего средства применяют хлорангидрид 5-метил-3-фенил-3-изоксазолкарбононой кислоты, то получают 3-метокси-7 ф -(5-метил-3-фенил-4-изоксазолилкарбониламино)-3-цефем-4-карбоновую кислоту, тонкослойная хроматограмма (силикагель) г

0,3-0,4 (система н -бутанол-уксусная кислота-вода 67:10:23), ИК-спектр поглощения (в минеральном масле)г характерные полосы у

5,65 мк.

Пример 37. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, 6094

1) в качестве ацилирующего средства применяют, гидрохлорид 4-аминометилфенилуксусной кислоты, то после упаривания реакционной смеси, перемешивания остатка со смесью ацетона и простого диэтилового эфира (1:1), фильтрации и тщательного дополнительного промы- 5 вания получают аморфную 7 Р -(4-амино=. метилфенилацетиламино)-3 -метокси -3-..

-цефем-4-карбоновую кислоту, тонкослойная хроматограмма (снликагель):

Я 0,25-0,3 (система и -бутанол- IO уксусная кислота-вода 67:10:23).

УФ-спектр поглощения (в О,i н. соляной кислоте): Л„,,„ 265 ммк.

ИК-спектр поглощенйя (в минеральном масле): характерные полосы у 5,68 мк. (5

Пример 38. Если по способу, описанному в примере 10, вариант В, в качестве ацилирующего средства применяют хлорангидрид 2,6-диметоксибензойной кислоты, то получают 7 )

-(2,6-диметоксибензоиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, тонкослойная хроматограмма (силикагель)

R 0,50 (система н -бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода . 40: 24:6:30) .

УФ-спектр поглощения (s 953-ном водном этаноле): Л „„д„ 265 ммк.

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы у

5,64 мк-.

Пример 39. Если по способу, описанному в примере 10, вариант А, в качестве.ацилирующего средства при. меняют D « d. -трет-бутилоксикарбониламино- al -(3-тиенил)-уксусную кислоту, то пслучают дифенилметиловый эфир 7 р -(Э вЂ” с- -трет .- бутилоксикарбониламино- oL †(3-тиенил)-Ьцетиламиио1-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты; тонкослойная хроматограьиа (силикагель): Я 0,3-0,4 (система 40 простой диэтилоный эфир), уФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле)г Л „,А„ 238 и 276 ммк.

Продукт обрабатывают трифторуксусной t кислотой и анизолом, затем добавля- 45 ют водный раствор получаемой таким образом соли 7 fb -). Ъ - 4A -амино- в(. †(3-тиенил) -ацетиламино1-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой н целях установ- 50 ления рН до 5. Таким образом переводят продукт,в свободную 7 р t,1 Э— QL-амино- а - -(З-тиенил)-ацетиламино1., -3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кист. эту; тонкослойная хроматограмма (силикагель): Wj 0,2-0,3 (система н -бутанол-уксусная кислота-вода

67!10:23).

УФ-спектр поглощения (н 0,1 н. соляной кислоте)г p, „ 235 и

270 ммк.

Пример 40. Если по способу, описанному в примере 10, вариант А, в качестве ацилирующего средства применяют Э вЂ” о -трет-бутилокснкарбоннл- 65

18 амино- oL — (2-фурия) -уксусную кислоту то пслучают дифенилметиловый эфир

7 р -(1)- 0L — òðåò-бутилоксикарбониламино- *-(2-фурил)-ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты; тон— кослойная хроматограмма (силикагель):

Я л. 0 35 (система простой диэтиловый эфир).

УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле): Л„„ „ 265 ммк. Обработкой трифторуксусйой кислотой и анизолом с последующим добавлением водного раствора получаемой таким образом соли 7 P -()3 — сА.-амино- oL-(?-фурил)-ацетиламино1 -3-метокси-3-цефем-4-карбононой кислоты с трифторуксусной кислотой н целях установления рН дс 5 переводят н свободную 7 f3

-(?) — а1. -амико- а -(2-фурил) -ацетиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбононую кислоту; тонкосл йная хроматограмма (силикагель): 3> 0,25 (система н

-бутанол-уксусная кислота-нода 67:

10з23) .

УФ-спектр поглощения (н 0,1 н. соляной кислоте):„Л„„д„ 265 ммк.

Пример 41. Аналогичным образом, используя подходящие исходные вещества и проводя в соответствующем случае дополнительные меры, можно получать следующие соединения.

1. Дифенилметиловый эфир 3-метокси-7,$ - (D — Ф. -трет-бутилоксикарбониламино- а -фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного соединения. Тонкослойная хроматограмма (силнкагель): Й (система толуол-этилацетат :1) °

ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене): характерные полосы у 2,94;

5,62; 5,85; 6,23 и 6,70 мк, который можно перенести в 7 ф — 1 Э- aL -амино— о(. -фенилацетиламино»-3-метокси-3-цефем-4-карбононую кислоту следующим образом.

Смесь, состоящую из 8,8 г дифенилметилового эфира 3-метоксн-7 †(1)

-aL-трет-бутилоксикарбониламино- oLфенилацетиламино) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, 8,6 мл анизола и 145 мл трифтЬруксусной кислоты перемешивают

15 мин при 0 С, затем добавляют 400 мл предварительно охлажденного толуола и упаринают Под пониженным давлением.

Остаток высушивают в высоком вакууме, дигерируют диэтнловым эфиром и отфильтровывают. Таким образом получают н порошкообразном виде трифторацетат

3-метокси-7 P †- (D — а -фенилглициламино)-3-цефем-4-карбононую кислоту, которую растворяют в 20 мл воды. Промывают два раза, применяя по 25 мл этилацетата и добавлением 20%-ного раствора триэтнламина доводят до рН 5, причем образуется бесцветный осадок .

Перемешивают час н ледяной бане, прибавляют 20 мл ацетона и выдерживают

16 ч при 4 С . Бесцнетный осадок отфильтронывают, промывают ацетоном

19 6094 и простым диэтиловым эфиром и высушивают под пониженным давлением.

Получают в виде микрокристаллического порошка 3-метокси-7 P †(23- с .-фенилглициламино)-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли, имеющуюся кроме того в виде гидрата; т.пл 174-176 С (разложение); А

+149 (с 1,03 в 0,1 н, соляной кислоте). Тонкослойная хроматограмма (силикагелЫ проявление йодом): Я

0,36(система И -бутанол-пнридйн-ук- Ю сусная кислота-вода 40:24:б:30).

УФ-спектр поглощения (в 0,1 н. водном растворе гидрокарбоната натрия): А щдкс 267 ммк (Я 6200) .

ИК-спектр поглощения (в мине-, )5 ральном масле): характерные полосы у

5 72> 5 94; 6 23; и 6,60 мк.

?. Дифенилметиловый эфир 3- И—

-бутилокси-7Р-фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл.

169-170 С после кристаллизации из смеси хлористого метилена и простого диэтилового эфира (с(.) ю+55 +1 (с

0,38 в хлороформе) .

Уф-.,спектр поглощения (в 95%-ном .водном этаноле): А щ„@с 264 ммк

25 (8 7300).

ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене): характерные полосы у

2,98; 5,62; 5,81; 5,92; 6,25 6,62 мк .

3. Дифенилметиловый эфир 3- A -бу30 тилокси-7 р -(Э- М.-трет-бутилоксикарбониламино- а -фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты лиофилизованный иэ диоксана;(oL3 + 11

«+1 (с 0,98 в хлороФорме), УФ-спектр 5 о поглощения (в 95%-ном водном этаноле):

71 щдке, 264 ммк (Е 6100)..

ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене): характерные полосы у 2,88;

5,63; 5,84 (плечо); 5,88; 6,26 и 40

6,71 мк, который можно перевести в

3- и -бутилокси-7 /3 - (I)- с -Феиилглициламино) -3-цефем-4-карбоновую кислоту следующим,образом.

Смесь из 0,5 г дифенилметилового 45 эФира 3- и -бутилокси-7 P -(З - с4.-трет-бутилоксикарбониламино- с4- -фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1 мл анизола и 15 мл трифторук усной кислоты выдерживают 15 мнн 50 при О"С,разбавляют 200мл холодного толуола и упаривают под пониженным давлением.Остаток перемешивают с простым диэтиловым эфиром и порошкообраэный, бесцветный остаток отфильтровывают 55 промывают диэтнловьвв эфиром и высушивают под высоким вакуумом. В результате проделанных, операций получают соль трифторацетата 3-)7 -бутнлокси-7P -(2- *-фенилглициламино)-3-цеФем-4-карбоновой кислоты, которую растворяют в 5 мл воды. Раствор про мывают этилацетатом (2х10 мл) и добавлением раствора триэтиламина в метаноле значение рН водной фазы доводят до 5,0. Затем раствор 65

4 упаривают при пониженном давлении.

Остаток растворяют в небольшом количестве ацетона и разбавляют. простым диэтиловым эфиром до появления помутнения. Имеющуюся в виде внутренней соли 3- П вЂ” бутилокси-7 р -(Э- aL -фенилглициламино)-3- цефем-4-карбоновую кислоту получают в виде кристаллического осадка и отфильтровывают; т.пл. 141-142 ; тонкослойная хроматограъыа (силикагель): Я " 0„21 (система этилацетат-ниридин-уксусная кислота-вода 62:21;б:11) .

УФ-спектр поглощения (в 0,1 н. водном растворе гидрокарбоната натрия) ." Л A ñ 267 ммк (8 7300) .

4. Дифенилметиловый эфир 3-этокси-7 p — (В - с(- -трет-бутилоксикарбониламико- (-"фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного соединения; тонкослойная хроматограмма (силикагель): Я 0,28 (система толуол-этилацетат 3:1). уФ-спектр поглощения (в 95%-нам . водном этаноле): А „ 258 ммк (8 7000) иА„„д,„264 ммм (P. 6900) .

ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене): характерные полосы у 2,96

5,64; 5,90; 6,281 6,73 мк, который можно перевести в 3-этокси-7 P - (З— сФ -фенилглнциламино) -3-цефем-4-карбоновую кислоту .следующим образом.

Смесь 2,70 г дифенилметилового эфира 3-этакси-7 p †( — с(-трет-бутилоксикарбониламино- с -фенилацетиламино) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, 6,7 мл анизола и 67 мл муравьиной кислоты перемешивают 1 час при комнатной температуре, разбавляют 200 мл толуола, упаривают при пониженном давлении и остаток высушивают в высоком вакууме, дигерируют простым диэтиловым эфиром и отфильтровывают

Полученный в виде коричневатового порошка формиат 3-этокси-7 P — (В- сА.

-фенилглнциламино) - 3 - цефем — 4-карбоновой кислоты растворяют в

8 мл воды, .водную фазу подкисляют 2 н. водным раствором хлористоводорадной кислоты, промывают. 10 мл этилацетата. Добавлением 10%-ного раствора триэтиламина в метаноле доводят до рН 5 и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве метанола и аморфную светла-желтоватую 3-этокси-7 t3-(3-,н(,-фенилглнциламино)-3-цефем-4-карбоновую кислоту осаждают в виде внутренней соли добавлением хлористого метилена и простого диэтилавого эфира, Тонкослойная хроматограмма (силикагель): Я 0,17 (система этилацетат-пиридин-уксусная кислота-вода 62:21:

:6:11) .

УФ-спектр поглощения (в О, 1-малярном водном растворе гидрокарбоната натрия): Л ад с 263 ммк (Я 5500). 5. Днфенилмзтиловый эфир 3-бензоилоксн-7 p †(2 — Й. -трет-бутилоксикарбо609469

1 ниламино- А-фенилацвтиаамино) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, аморфное соединение. Тонкослойная хроматограмма (силикагель, определение йодом): Я у

0,34 (система толуол-этилацетат 3:lj; (1 + 7 + 1 (c 0,97 в хлороформе) . 8

УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле):А млкс 258,ммк (Е 6800) и 264 ммк (8 6800), Л „„е 280 ммк (8 6300) .

HK-спектр поглощения (в хлористом 10 метилене), характерные полосы у 2,96;

5,63; 5,88; 6,26 и 6,72 мк, который можно переводить в 3-бензилокси-3 p-(Э вЂ” aL, -фенилглициламино)-3-цефем-4-карбоновую кислоту. 35

Смесь, состоящую из 4,6 г дифенилметилового эфира 3-бензилокси-7 ф—

-(>-cA.-трет-бутилоксикарбониламино

-с -фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты 10 мл анизола и 100 мл 20 трифторуксусной кислоты перемешивают

15 мин при О С и затем разбавляют 250 мл предварительно охлажденного толуола, упаривают при пониженном давлении, остаток нысушивают при высоком вакууме. Продукт перемешивают с простым диэтиловым эфиром, получая таким образом порошкообразный трифторацетат 3-бензилокси-jp †()— — о(, -фенилглициламино)-3-цефем-4-карбоновую кислоту, который отфильтровы30 вают и растворяют в смеси воды и метанола (9:1) . С помощью 2 н. водной соляной кислоты доводят до рН 1, 7.

Промывают этилацетатом (2 «30 мл, органические промывные растворы выбрасы- 35 вают), добавлением 10%-ного раствора триэтиламина в метаноле доводят водную фазу до рН 5.. Упаривают при пониженном давлении, остаток перемешивают со смесью ацетона и простого диэтило-. 40 ,вогo эфира, отфильтровывают порошкообразный продукт и дополнчтельно промывают ацетоном и простым диэтиловым эфиром, Получают таким образом 3-бензоилокси-7/3 †(Э -А -фенилглицилами- 45 но)-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде амфотерных ионов, тонкослойная хроматограмма (силикагель): R g О, 17 (система этилацетат-пиридин-уксусная кислота-иода 62: 12: б: l l ) . 50

УФ-спектр поглощения (в 0,1 н. водном растворе гидрокарбоната натрия):

Л млкс 6 ммк (Я 6500) ° б. Дифенилметиловый э4)ир 7 fb — (5-бензоиламино-5-дифенилметоксикарбонилвалериламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, аморфный продукт. Тонкослойная хроматограмма (силикагель)г Rg. 0,45 (система толуол-этилацетат 1:1) °

УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле) з елейно 258 ммк (Ю 7450);

264 ммк (Я 7050) и 268 ммк (Я 6700), ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене): характерные полосы у 5,65; ,5,78 6,03 и 6,64 мк.

Пример 43. К раствору 0,100 r дифенилметилового эфира 7/3 - (Э- а(-трет-бутилоксикарбониламино- о -фенйлацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-icapбоновой кислоты в 0,5 мл хлористого метилена прибавляют 0,09 мл анизола и 0,100 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 10 мин при О С, затем разбавляют

20 мл смеси простого диэтилового эфира и пентана (1 1). Тонкий осадок отфильтровывают, промывают смесью простого диэтилового эфира и пентана и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 7 р -(Э - с(.—

-трет-бутилоксикарбониламино- <"- -фенилацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде бесцветного порошка, тонкослойная хроматограмма (силикагель; определение йодом); 0,64 (система и -бутанол уксусная кислота-вода 67:10:23).

УФ-спектр поглощения (н 95%-ном водном этаноле): Л макс 264 ммк (с 4100) .

ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене): характерные полосы у 3, 00;

5сб4) 5 92 1 6 25 и 6,72 мк

Если 4"нитробензиловый эфир 7 p—

"(Э- с -трет-бутилоксикарбониламино— «-фенилацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты обрабатывают водородом в присутствии палладиевого катализатора на угле или 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7 P -()) — ol

-трет-бутилоксикарбониламино- о -фенил:ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты цинком в присутствии

90%-ной водной уксусной кислоты, то получают 7 -(D — - с(. -трет-бутилок.сикарбониламино- а -фенилацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которая является идентичнрй с вышеназванным продуктом.

Пример 44. К раствору 0,092 г

7р-амино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 2 мл ацетона, 0,8 мл воды и 1,2 мл 0,5-молярного водного раствора гидрофосфата дикалия добавляют дополнительное количество гидрофосфата дикалия, доводя таким образом значение рН раствора до 7,5. Смесь охлаждают до О С и прибавляют 0,142 r внутреннего ангидрида О-карбоксил-g -миндальной кислоты, следя эа значением рН раствора. После выдерживания в течение 30 мин нри О удаляют ацетон (при пониженном давлении), водный раствор наслаивают этилацетатом и подкисляют 5-молярной водной, фосфорной кислотой до рН 2,5. Водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом. Соединенные органические растворы промывают два раза насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на

5 г силикагеля. Избыточную миндальную кислоту удаляют промыванием хлористым

609469 ридиний)-уксусной кислоты и триэтиламина получают 7 Р -(А;4-аминопиридиниумацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбононую кислоту н аморфном Виде, которую получают в виде внутренней соли; величина Qg 0,20 — 0,3 в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система

> -бутанол-пиридин-уксусная. кислота-вода 42:24:4:30) .

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерный полос при 5,65 мк.

Пример 48. К суспензии 1,53 r (4 ммоль) диоксаната гидрохлорида 7Р-амино-3-метоксицеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (93%-ного по УФ-спектру) в

40 мл абсолютного метиленхлорида прибавляют при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота 2,08 мл (8,4 ммоль} бис-(триметилсилил) -ацетамида. Через 45 мин прибавляют к охлажденному до О С прозрачному раствоо ру 704 мг (4,8 ммоль) хлорангидрида

1-тетразолилуксусной кнслоты,растворенного в 10 мл абсолютного метиленхлорида. После прибавления 0,4 мл пропиленоксида перемешинают реакционную смесь еще по 1 час при О С и при комнатной температуре. Для отщепления триметилсилилоного эфира к реакционной смеси прибавляют воду и рН водного раствора доводят до 2 при помощи буфера. Экстракция метиленхлоридом и уксусным эфиром-Н -бутанолом (3:1) после сушки сульфатом натрия н удаления растворителя на ротационном испарителе дает кристаллическую 3-метокси-7 p - )„1-(IH)-тетразолилацетамидо ) -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, которую для дальнейшей очистки еще дважды перекристаллизовынают из ацетона-эфира; т.пл. 142-145 С.

УФ-спектр (этиловый спирт высшей очистки): > дд„ 264 ммк (8 5800) .

ИК-спектр (нюель): полосы при

3280, 1780, 1725, 1675, 1925, 1570, 845 см .

Пример 49. Аналогично примеру

10, варианту С иэ 7)Ь -амино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты хлорангидрида с(,-(1-метил-2-имидаэолилтиа)-уксусной кислоты и триэтиламина получают 3-метокси-7P$1 метил-2-"

-имида з олилт иоацет илами но) -3 -цеф ем-4-карбоновую кислоту, которая в тонкослойной хроматограмме (силикагель; система н- бутанол-. -пиридин-уксуснаяг кислота-вода 42: 24: 4: 30} имеет величину Я .н О 3 0Ä4.

ИК-спектр поглощения (н минеральном масле): характерный полос при

5,66 мк.

Пример 50. Аналогично примеру

10 „варианту С из 7 р -амино-3-меток си -3 -U e Фем- 4-к арб îí ов ой к ис лоты, хлорангидрида с(- (1, 2, 4, 4-триазол-3-илтио) -уксусной кислоты и тризтиламина получают 3-метокси-7 /3-(1,2,4гриазол-3-илтиоацетиламино) -3-цефемметиленом, содержащим 10-15Ъ метил-. ацетата и хлористым метиленом, содержащим 20-3ОЪ метилацетата, злюируют

7Р (Э -с< -окси- с< -фенилацетиламино)—

-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту. Однородное по тонкослойной хроматографии соединение лиофилизуют из диокса на. Тонкослойная хроматограмма (силикагель): %g 0,35 {система H -бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода 40:

;24:6:30).

УФ-спектр поглощения в 95%-ном вод- )О ном этаноле):3:,„ „ 265 ммк. м*кс

ИК-спектр поглощения (н минеральном масле): харак терные полосы у 5, б б мк .

П р е р 45. К смеси, состоящей из 0,184 r 7 f5 -амино-3-метокси-3-цефем-15

-4-карбоновой кислоты в 4 мл ацетона, 1,6 мл воды и 2,4 мл 0,5-молярного водного раствора гидрофосфата дикалия добавляют дополнительное количество гидрофосфата дикалия и таким образом 29 доводят до рН 7,5, охлаждают до 04 С и при постоянном значении рН прибавляют 0„135 r внутреннего ангидрида 1— И -карбоксиламиноциклогексанкарбоновой кислоты. Выдерживают 30 мин при

О С. Ацетон удаляют при пониженном давлении. Смесь наслаивают зтилацетатом и добавлением 5-молярной водной фосфорной кислоты доводят рН водной фазы до 2. Органическую фазу отделяют. 30

Водную Фазу дополннтельно промывают этилацетатом, затем 20%-ным раствором триэтиламина н метаноле доводят до рН

4,5 и разбавляют смесью ацетона и простого диэтилового эфира (1:1).

Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают, получая внутреннюю соль

7 pI -(1-аминоциклогексилкарбониламино}-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту н аморфном виде, тонкослойная хроматограмма (сяликагель): Я у 0r2

0,25 (система Н-бутанол-уксусная кислота-вода 67:10:23).

УФ-спектр поглощения (в 0,1 н. соляной кислоте): А „„„„ 264 ммк.

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы у

5,66 мк.

Пример 46. Аналогично примеру 10„ варианту С, получают из 7 Ь— .-амино=3-метокси-3-цефем-4-карбононой 5() кислоты и хлорангидрида <-(4-пиридилтио) -уксусной кислоты и триэтиламина в метиленхлориде, 3-метокси-7 /Ь вЂ (4-пиридилтиоацетиламино) -3-цефем-4-карбоновую кислоту в аморфном виде. 55

Тонкослойная хроматограмма (силикагельг система Ибутанол-пиридин-уксусная кислота-вода 42г24:4:30) величина

К 0,25-0,30.

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерный полос при 5,65 мк.

6О

П р и и е р 47. Аналогично примеру

10, варианту С из 7 -амино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, гидрохлорида хлорангидрида — (4-аминопи65

609469 26

-4-карбоновую кислоту, которая в тон- ИК-спектр (нюель): полосы при

" ослойной хроматограмме (силикагель; 3280с 1765ю 1652 1550 см система н -бутанол-пиридин-уксусная УФ-спектр (этиловый спирт высшей кислота-вода 42:24:3:30) имеет величин Я очистки): А, 23 .м А к с 37 и 265 ммк чину 0,3-0,4. (® мАка 12600); о g +126 о +1

Пример 51. Аналогично приме- (с 0,950; диоксан) . ру 10, варианту С из 7 3 -амино-3- 5 Пример 54. K суспензии

-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,91 г (5 ммоль) диоксаната гидрохлохлорангидрида сС -азидоуксусной кис- рида 7 Я вЂ” амино-3-метоксицеф-3-емлоты"и триэтиламина получают 7 Р -4-карбоновой кислоты (938-ного по

-азидоацетиламино-3-метокси-3-цефем- УФ-спектру) в 50 мл абсолютного мети-4-карбоновую кислоту, которая в тон- Ю ленхлорида в атмосфере азота с перекослойной хроматограмме (силикагелы мешиванием при комнатнбй температуре система Й -бутанол-пиридин-уксусная прибавляют 2,6 мл (10,5 ммоль) бискислота-вода 42:24:4:30) имеет вели- -(триметилсилил)-ацетамида. Через чину Й 0,40. 45 мин охлаждают желтый прозрачный

Я

УФ-спектр поглощения (в этаноле) i 35 раствор до О С и в атмосфере азота мАкс при 264 ммк. прибавляют 621,6 мг (6 ммоль) хлоранИК-спектр поглощения (в минераль- гидрида циануксусной кислоты. Для нейном масле): характерные полосы при трали зации обра зовавшегося хлоров одорода к желтой реакционной смеси после

Пример 5?. Аналогично при-,я) 5 мин прибавляют 0,5 мл пропиленоксида меру 10, варианту С из 7 (5.-амино- и после этого перемешивают дальше в

-3-метокси-3-цефем-4- карбоновой кис- течение 30 мин при 0 С и 90 мин при лоты, хлорангидрида 3 - aL -суль» комнатной температуре. После прибавлефоамино- aL -фенил-уксусной кислоты и ния 1 мл метанола отгоняют метилентриэтиламина получают динатриевую 5 хлорид при комнатной температуре, соль 3-метокси-7 P -(Э вЂ” сС -сульфоами- остаток растворяют в 50 мл насыщенноно- aL -фенилацетиламино)-3-цефем-4- го раствора хлористого натрия и

-карбоновой к ис лоты, тонк ослойна я эк стра r ируют ук с ус ным э Ф иром- И вЂ” б ухроматограмма (силикагель): Я 0,10 танолом (3; 1) . Соединенные органичес(система Н -бутанол-уксусная кисло- кие фазы промывают дважды по 10 мл

30: та-вода 71, 5: 7, 5: 21) . насыщенного раствора хлористого натУФ-спектр поглощения. (и воде): рия, сушат сульфатом натрия и концен м с 267 ммк. трируют в вакууме при 30 С. ПолученПример 53. К суспензии 1,91 г ный сырой продукт кристаллизуют из

35 (5 ммоль) диоксаната гидрохлорида 7p —, ацетона-уксусного эфира дизтилзфира

-амино-3-метоксицеф-3-ем-4-карбоновой и дает 7-цианацетамидо-3-метоксицеф кислоты (93%-ного по Уф.-спектру) в -3-ем-4-карбоновую кислоту с точкой

50 мл абсолютного метиленхлорида при плавления 150-155 С (c разложением) . перемешивании при комнатной температу- HK-спектр (нюель): полосы при 3300, ре в атмосфере азота прибавляют 2,6 мл 2255, 1790, 1758, 1740, 1688, 1660 см (10, 5 ммоль) бис-(триметилсилил) -ацет- 40 УФ-спектр (этиловый спирт высшей амида . Через 45 мин прибавляют к про- очистки): Л мд с 265 ммк (Е„„„,5500); зрачному, желтому и охлажденному.до 1с(-2 1 +180 (с 1,055% метанол).

0 С,раствору 885 мг (5,5 ммоль) хлор- П р и и е р 55. Раствор 1910 мг ангидрида 2-тиенилуксусной кислоты. (5 m аль) диоксаната гидрохлорида

Для нейтрализации образовавшегося 45 7 р -амино-3-метоксицеф-3-ем-4-карбохлороводорода прибавляют примерно пос- новой кислоты (93%-ного согласно уфле 5 мин 0,5 мл пропиленоксида к ре- спектру) в 25 мл ацетона и 10 мл воакционной смеси и оставляют реагиро- ды с перемешиванием. при О С доводят вать дальше еще 45мин при О С. Реак- до рН 7,5 при помощи примерно 25 мл ционную смесь разбавляют 150 мл уксус-50 1,5 н. солянокислого раствора дикалийного эфира, промывают насыщенным раст- гидрогенфосфата. K этому прибавляют вором хлористого натрия (3 раза 50 мл), 1780 мг (10 ммоль) 0 -карбоксиангидвысушивают сульфатом натрия и концен- рида В -миндальной кислоты. Величину трируют на ротационном испарителе, рН выдерживают при 7,5 прибавлением

После хроматографической очистки (си- 55 0,5-молярного раствора дикалийгидроликагель; элюент: метиленхлорид- генфосфата. После 30 мин прибавляют

-уксусный эфир l:2 и уксусный эФир). еще раз по 890 мг (5 ммоль) 0-карэтого сырого продукта получают боксиангидрида . 9 -миндальной кислобесцветную пену, которая кристал- ты, причем величину рН выдерживают .лизуется из уксусного эфира — > при 7,5 при помощи 0,5-молярного растдиэтилового эфира 2:1 и дает . вора дикалийгидрогенфосфата. бесцветные кристаллы 3-метокси-7/Э— Примерно через 15 мин освобождают — (тиенил-2) а цетамидоцеф -3- ем-4-кар- . желтый раствор от ацетона в вакууме боновой кислоты с точкой плавления при комнатной температуре, водную

164-165 С.

65 фазу подслаивают уксусным эфиром и при

609469

30

Составитель E. Зинченко

Техред, М,Келемеш Корректор П„Макаревич

Редактор Л, Герасимова

Тираж 559 Подписное

Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Заказ 2922/1. ЦНИИПИ

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 гидрид, образованный низшей алканкарбоновой кислотой и сложным полузфиром угольной кислоты.

4. Способ по пп.2 и 3, о т л и ч аж шийся тем, что процесс ведут в присутствии конденсирующего средства.

Приоритет по пунктам:

29..06.72 по пп. 1-3;

27.06.73. по п. 4.

Источники инФормации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент ГДР Р 91655, кл. 12 р, 4/01, 19 71.