Способ получения цефалоспоринов

 

ОП ИС

ИЗОБР

Союз Советских

Социалистических

Республик

1) 603341

51) М. Кл.

С 07 9 501/06

С 07 1) 501/60

//A 61 К 31/545

Гоар)(врвтввввы% комвтвт

Соввта Министров ОСор оо двоам иаоврвтвввв в отврытвв

53) ЙК 547,86.07 (088. 8) P2) Автор изобретения

Иностранец

Джорж Паркер (Великобритания) Иностранная фирма Лилли Индастриз Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ НСООСООВ

HHR

СООЭ (61) Дополнительный (22) Заявлено 05. 09. 7 (23) Приоритет— (3)) 42454 (43) Опубликовано 1 (45) Дата опубликов

Изобретение относится к улучшенному способу получения цефалоспориновых антибиотиков, а именно цефалоксина, который нашел применение в медицинской практике.

Известен способ получения цефалоксина ацилированием хлоргидрата или тт-толуолсульфоната та-нитробенэилового эфира 7- аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК) смешанным ан- 10 гидридом в безводном органическом растворителе при температуре (-10) †(-15)ОС.

Выход цефалоксина составляет 55-65% после снятия и-нитробензольной группы каталитическим восстановлением при по-1g вышенном давлении (1).

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта.

Предлагается способ получения цефалзспоринов формулы 20

СНООКН

<Н г 0, СНз 25 где г) — атом водорода или та-нитроЬензил, 30

2 ацилированием производного 7-аминодезацетоксицефалоспорансвой кислоты смешанным ангидридом в органическом растворителе при пониженной температуре с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде эфира,зак-. лючающийся в том, что, с целью повьааення выхода продуктов в качестве исходных продуктов используют,аа-нитробензиловый эфир 7-АДЦК и смешанный ангидрид формулы

I где R — - С, - -алкил, R"- 5-бутоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, и-нитробензилоксикарбонил или енамин этого соединения, при температуре (-50) - (-25) С.

Повышенные выходы (76-77%) в результате ацилирования при низких температурах получаются в особенности при применении тт-нитробензилового эфира

7-АДЦК.

При осуществлении ацилирования свободной аминогруппы в положении 7 цефалоспоринового ядра ацилирующее средство берется в форме смешанного ангидри603341 да. Смешанный ангидрид получают хороШо известными способами, например реакцией алкилхлорформиата с солью кислоты, соответствующей 7-ацильному заместителю, содержащей защитные группы для 6 всех прочих реакционноспособных заместителей. Для этого можно брать любой влкилхлорформиат, но для удобства, целесообразно, чтобы алкил содержал 1-4 углеродных атома, например метиловый с 0 эфир хлормуравьиной кислоты, этиловый, изопропиловый, втор-бутиловый,изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты. Ниже дается схема общей реакции образования смешенного ангидрида. l5

B СООМ + ХСОО11. Н СООСООВ где R — в сочетании с карбонильной группой представляет зацанную ацильную группу 7-аминоцефалоспорина,  — алкил с 1-4 углеродными атомамир

М вЂ” металл, Х вЂ” галоид.

Однако в случае ацилирования цефалоспоринового ядра смешанным ангидридом для получения антибиотика, содержащего свободную аминогруппу у 7-ацильного заместителя, например фенилглицил(альфа-аминофенилацетил)-заместителя, существенно, чтобы в процессе аци«30 лирования аминозаместитель у ацильного заместителя был защищен любой из общеизвестных защитных групп.

При ацилировании п.-нитробензилового эфира 7-АДЦК fl Hèòðoáåíýèëoâûé эфир36 реагирует с ацилирующим средством в активированной форме его смешанного ангидрица. Реакция .эквимолярна. Однако для обеспечения большей полноты реакции обычно смешанный ангидрид загру- 40 жают с небольшим избытком, например с

10%-ным. Реакцию ведут в соответствующем растворителе при температуре (-25)— (-50) С. В качестве растворителя может быть использован любой соответству46 ющий инертный растворитель, важно, чтобы он оставался в жидком состоянии при температуре реакции. К подходящим растворителям относится, например,ацетонитрил. 50

Повышенные выходы ацилированного продукта достигаются при.снижении температуры реакции до интервала (— 25) (-50) С, однако реакцию целесообразнее вести в интервале (-35) — (-40) С.

По окончании ацилирования для получения активного цефалоспоринового антибиотика необходимо удалить блокирующие п-нитробензилкарбоксильную и другие группы..

Особенно предпочтительно получение цефалоспоринового антибиотика, известного под названием цефалоксин .

При получении цефалоксина и-нитробензиловый эфир 7-АДЦК реагирует со смеШанным ангидридом D-альфа †фенилг-65 цина, аминогруппа которого защищена соответствующей группой. Ацилирование ведут в вышеуказанных условиях. По окончаниИ ацилировання удаляют аминои карбоксиблокирующие группы и получа» ют цефалоксин.

Метод удаления или отрыва группы,. блокирующей аминогруппу, зависит от блокирующей группы. Это может быть кислотный гидролиз или гидрогенолиз.

Удаление или отрыв п-нитробензильной группы легко осуществляют восстановлением в кислой среде. Подобная обработка приводит одновременно к отрыву некоторых аминоблокирующих групп, например енаминов, и в этих случаях может быть использована для удаления групп, блокирующих как амино-, так и карбоксильную группу. Это восстановление может быть осуществлено химически, например при помощи цинка и соляной кислоты, Пример . Около 11,92 г (44 миллимоля) натриевой соли Я-(2-метоксикарбонил-1-метилвинил)-9-альфа-фенилглицина (полученной из натриевой соли )0альфа-фенилглицина и метилового эфира ацетоуксусной кислоты) быстро вносят в раствор 3,60 мл (46 миллимоля) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 224 мл ацетонитрила, содержащего

0,13 мл М,И -диметилбензиламина, при

-25 С. Смесь перемешивают 20-30 мин.

Около 21,58 г (40 миллимолей) толуолсульфоната и-нитробензилового эфира

7-АДЦК быстро вносят в полученную смесь при -25 С.Затем в смесь в течение 12-15 мин приливают раствор 5,5 мл (40 миллимолей)триэтиламина в 65 мл ацетонитрила.Продолжают перемешивать и смесь постепенно нагревают до +10 С

;в течение 1-1,5 час,продолжают перемешивать 0,5 час при +10 C.

Активный цефалоспориновый антибиотик получают добавлением в реакционную смесь 384 мп воды и 3,8 мл соляной кнслоты, чтобы довести рН до 1,5. В раствор при 0-5 С вносят порционно 7 r цинка в течение 45 мин при добавлении

18,5 мл соляной кислоты так,чтобы поддерживать рН около 2,3. Добавляют еще 2,1 мл соляной кислоты, доведя рН до 1,4,и перемешивают 10 мин при 0 С.

Избыточный цинк отфильтровывают, фильтрат перемешивают 70 мин при 50 С, охлаждают и оставляют до утра при 5 С.

Образуется желтый полимер, его отфильтровывают. Фильтрат подкисляют 15,6 мл соляной кислоты, затем рН повышают до

4,7 добавлением триэтиламина, выпадает цефалоксин. Перемешивают еще 2 час при комнатной температуре, суспензию охлаждают до 5 С, фильтруют, промывают смесью ацетонитрила и воды. Извлекают

603341

10,62 г. цефалоксина, что соответствует

76,5Ф-ному выходу.

В приводимой таблице показаны преимущества, достигаемые при работе согласно изобретению. Вышеописанным ме(-10) — (-15) (-10) - (-5) 69,0

9,58

68,8

9,55

-25

76,5

10,62.

10,58

10,70

-25

76,2

77,1

-44

Формула изобретения

СНСОХН

I г О 1 1 г СН

СНСООСООН

NHR

СООР где В в атом водорода или п-нитробензил, ацилированием производного 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты смешанным ангидридом в органическом растворителе при пониженной температуре с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде эфира, отличающийся тем, что, с

Составитель Е.Зинченко

Техред Э.Чужик Корректор С.Гарасиняк

Редактор Е.Хорина

Заказ 1675/63 Тираж 559 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения цефалоспоринов формулы

1 тодом проводят несколько опытоь, единственным различием является температу(ра реакции. Как видно из таблицы, существенное повышение выхода отмечает5 СМ п1 и понижении температуры реакции ниже обычной (-10)-(-15) С, целью повышения выхода продуктов, в качестве исходных продуктов используют п-нитробензиловый эфир 7 -аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты и смешанный ангидрид общей формулы

II где R C „- алкил, R" — 5-бутокснкарбонил, 2,2,2трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикар35 бонил, и-нитробензилоксикарбонил или енамин этого соединения, при температуре (-50) — (-25) С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

40 1. Патент США Ф 3531481,кл.260-243, 29.09.70.