Способ получения производных галофенилтиоацетамидоцефалоспорина или их солей

 

О П И С A H "ов Е

Союз Советских

Социалистических

Респуублик (11) 603344

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) JloIToлнительный к патенту (22) ЗаЯвлЕно 01.04. 75 (21) 1881936/2118340 (23) ПриоритЕт29.01.73(32) 11 10-72 (31) 288227 () США (51) М. Кл.

С 07 D 501/60//

// A 61 К 31/545

Гоотдврвтввнный N0IIITBT

Совета Мнннотров ССОР но донни нзобрвтвннй н отнрытнй (53) УДК 547. 86 . 07, (088.8) (43) Опубликовано 1504.78; Бюллетень № 14 (45) Дата опубликования описания 290378

Иностранец

Джордж Уильям Хаффман (CIaA) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Зли Лилли энд Компани (ClllA ) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГАЛОФЕНИЛТИОАЦЕТАМИДОЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспоринового ряда, которые могут найти прйменение в медицине.

Известен способ получения галофе5 нилмеркаптометилцефалоспориновых производных ацилированием 7-аминоцефалоспориновой кислоты или ее производных карбоновыми кислотами или их активированными производными в виде галоидангидридов или смешанных ангидридов jlj .

Целью данного изобретения является получение новых цефалоспориновых антибиотиков, обладающих улучшенным спектром биологического действия. 15

Поставленная цель достигается тем, что получают производные галофенилтио-ацетамидоцефалоспорина общей формулы I

Х о Г

$- Снг- g-т4н- Си — Сн Снг

С вЂ” 14., С-СИг-К

K 0 I

С00R (Ц где — атом водорода или фтора и ког- 26 да K — - атом водорода,, каждый иэ Х и У-. атом водорода или хлора, причем фенильное кольцо замещается так, что когда имеется один атом хлора, он находится в З-положении, когда имеются два 30 атома хлора, они находятся в 3,4-3,5 или 2,5-положениях, если Ь- атом фтора, то он находится в 3- или 4- положениях фенильного кольца, и каждый иэ

Х и У являются атомами водорода или хлора, так что когда фенильное кольцо замещено одним или двумя атомами хлора, один иэ атомов хлора находится в свободном 3- или 4-положении фенильнаго кольца;

R — 5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2-тио, 1-метил-5-тетразолилтио, 1Н-тетразол-5-ил-тио, 5-(п-метоксифенил)-1,3,4-оксадиаэол -5-илтио, 5-(и-нитрофенил) -1,3,4-оксадиазол-2-илтис, 5-.фенил-1,3,4-оксадиазол-2-илтио, 1-метил1Н-тетраэол-5-илтио или метилкарбамонлокси;

R — атом водорода, или катион металла, в том случае, когда R — атом водорода, в виде дициклогексиламиновой соли, заключающийся в том, что соединение общей формулы И

ХН СН С 1Н2

А1

1 ф

0 СООТГ

I где R R имеют укаэанные выше значеI

""3344 ния, подвергают взаимодействию с сое- 3,44 г (10ммоль) 3 44 б динением общей формулы г икарбоната х натрия в 50 мл воды и 50 мп ацетона

Y при -10 С. Реакционную смесь перемеши н 6 вают на ледяной бане в течение 1 ч. сн,сс 5 Ацетон удаляют в вакууме и расслаЦ Z 0 вают водную часть 50 мл этилацетата. где Х, У и Ъ имеют приведенные выше Смесь подкисляют соляной кислотой до значения, и выделяют целевой продукт Рн 2. ВоднУю . часть повтоРно экстрагив свободном виде, в виде соли металла Руют 30 мл этилацетата. Объединяют oE)или дициклогексиламиновой соли. 10 ганические слои и сушат над сУльфатом

Процесс предпочтительно проводят магния, Фильтруют и отгоняют в вакууме:, в смешивающимся с водой органическом полУчая желтый сиРоп. Его обрабатывают растворителе при температуре -10С дО этанолом и прибавляют 2-этилгексаноат

+5 С в присутствии бикарбоната натрия. натрия (3.4 ммоль) в Результате чего

Пример 1. 571 мг 2,5-дихлор- .д образуется кристаллический продукт.

Фенилтиоуксусной кислоты растворяют твердое вещество отфильтровывают,про-, в 75 мл метиленхлорида и к этому раст- мывают этанолом и сушат в вакууме (вывору прибавляют 0,31 мл оксалилхлори- ход 55%). В ИК-спектре продукта имеетда и 2 капли диметилформамида, выдер-, ся полоса поглощения при 1760 см (рживают при О, 5 С в течение 1 ч.Объем 29 -лактам), а в УФ-спектре имеется максираствора уменьшают на роторном испа- мум при 270 нм (E 14 200). Все другие

Рителе и обрабатывают 15 мл ацетона, Физические данные согласуются с предпо, 546 мг 7-амино-3-(я -метилкарбамоил женной структурой. Соединение раствориоксиметил)- Ы -qefanocnopaHoaoA кис- мо в воде при концентрациях выше, чеМ лоты растворяют в 20 мл воды содерI И

100 мг/мл раствора при комнатной тем- жащей 605 мг яаНСО . K раствору при- пеРатуРе. ПРи подогРеве РаствоРимость

- бавляют 5 мл ацетона и охлаждают его соединения увеличивается. до -54С. Затем по каплям прибавляют Используя методику 1 и 2,можно по- соляную кислоту к цефалоспориновому лучить следующие соединения: соединению и в течение 30 мин переме-, 7- (2-(3,4-дихлорфенилтио) -ацетамишивают при 0 С. Удаляют ацетон на ро- до) -3-.(1-метилтетразол-5-ил) -3-цефемторном испарителе и обрабатывают ос- -4-карбоновую кислоту из 3,4-дихлорфе-, таток 50 мл воды и 100 мл смеси этил- нилтиоуксусной кислоты и 7-амино-3ацетата и ацетона РН раствора доводят -(1-метилтетразол-5-илтиометил) -3-цедо 2,5 соляной кислотой и отделенный. Фем-4-карбоновой кислоты {продукт имеорганический слой сушат над сульфатом ет максимум поглощения в УФ-спектре

35 натрия. В результате уменьшения объе .при 260 нм Е = 11600, и полосу поглоЩема органической фазы в ротационном ния при 1760 cM" ); испарителе кристаллизуется 7-(2-(2,5- 7-(2-(2,5-дихлорфенилтио)-ацетамид)-дихлорфенилмеркаптоацетамидо)) -3-(Я вЂ” -3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтио= метилкарбамоилоксиметил) -3-цефам -4- 40 метил) -3-цефем-4-карбоновую кислоту

-карбоновая KHcJloTa (с выходом 20%), из 2,5-дихлорфенилтиоуксусной кислоты имеющая максимум .в УФ-спектре при и 7-амино-(5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2256 нм (E 13800) и полосу поглощения -илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кис . при 1760 см 1. лоты (продукт имеет максимум поглощеП р и и е р 2. Синтез натриевой 45 ния в УФ-спектре при 254 нм, Е 15200, соли 7- j2- ((3-хлор-4-фторфенил)-тио) и полосу поглощения при 1700 см 1); ацетамидо) -3- (((5-метил-1,3,4 — тиадиа- 3-(1H-тетразол-5-илтиометил)-7-(2зол-2-ил) -тио) -метил) -3-цефем-4-карбо- -(2 5-дихлорфенилтио)-ацетимидо )-3-це" новой кислоты. фем-4-карбоновая кислота, дициклогек3-Хлор-4-фторфенилтиоуксусную кис- 9) силаминовая соль (характеризуется полату, 2,20 r (10 ммоль) растворяют в явлением сигналов ПИР в диметилсульфо.50 мл сухого бензола и прибавляют .10 мл ксиде о э . 7,2-7,6 ppm(M) ароматичесоксалилхлорида и 1 каплю диметилформа- кая боковая цепь, 5,3-5,7 рртп(0) С7мида. Реакционную смесь перемешивают -H- )Ь -лактама, 5,0 рргп(П), H- р —в течение 1 ч при 25 С. Бензол и из- М лактама, 3,8 рртп(Ь) боковая цепь СН

2 быток оксалилхлорида затем удаляют в 3,4 ррп Ср-метилен); вакууме, .получая хлорангидрид кислоты дициклогексиламиновая соль 3- 15в виде желтоватого сиропа. Этот сироп -(и-метоксифенил) -1,3,4-оксадиазол-5 обрабатывают бензолом и снова дважды -илтиометил)-7-(.2, — (2,5-дихлорфЕнилтио)отгоняют в вакууме для удаления оста- 60 -ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кисточного оксалилхлорида и НС . Затем си- лоты (характеризуется полосой уФ-погроп обрабатывают 20 мл сухого ацетона лощения при 256 нм Е 7000, и 285 нм, и прибавляют по:каплям к перемешивае- Е 8200, а также полосой при 1760 см 1 мому раствору 7-амино-3-{5-метил-1,3,4- на инфракрасной спектрограмме); гиадяазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-кар, дициклогексиламиновая соль 3- (5боновой кислоты, взятой в количестве -(п-нитрофенил)-2,3,4-оксадиазоло-2"603344 амидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота, характеризуется налйчием сигналов ПМР в диметилсульфоксиде d : 7,1-7,3 ррах..(М) ароматическая боковая цепь Н, 5,6

6 О ppm (dd ) С7Н- Q -лактам, 5 0

ppm (d) С -Н-)Ь вЂ” лактам, 3,8 рртп (М)

С -метилен натриевая соль 3-(5-метил-1,3,4«тиадиазол-2-илтиометил)-7-(2-(2,5-дихлорфенилтио)-ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (характеризуется наличием полосы поглощения прн 1760 см 1 на инфракрасной спектрограмме и полосой поглощения при 254 нм, Е = 1500, на УФ-спектрограмме MM (2).

Формула изобретения

3-(1-метил-1Н-тетр:зол-5 -илтиометил) -7- (2-(2,5-дихлорфенилтио) -ацетами-5 до) -3-цефем-4-карбоновая кислота (характеризуется наличием сигналов IIMP в диметилсульфоксиде с(в: 7,2-7,7 рртп (М) ароматическая боковая цепь, 5,3-5,6

ppm (dd ) С7 — Н- Я вЂ” лактам, 5 0 ppm(d ) вО

Сб-Н- р-лактам, 4, 0 ppm (М) боковая метиленовая цепь и гетероциклический метил, С, б ppm(M) C>-метилен;

3-(1-метил-1Н--тетразол-5-илтиометил)-7 в (2(2,4-дихлор-5-фторфенилтио) — 55 ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота (характеризуется наличием сигналов

ПМР в диметилсульфоксиде d :7,4-8,0

pprn (M) ароматическая боковая цепь

5,3-5,6 рртп (dd) С7 — Н-J3 -лактам, 5,С 60 рр m (d. ) C6-H- p -лактам, 4, 0 ppm(M) боковая метиленовая цепь и гетероциклический метил, 3,6 ppm (M) С -метилен);

3-(5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2- илтис- метил) -7- (2-(3,5-дихлорфенилтио) -ацет.илтиометил)-7-(2-(2,5-дихлорфенилтио)—

-ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (характериэуется, наличием сигналов

ПМР в диметилсульфоксиде К<. 7,2-7,6 ррах (М) ароматическая боковая цепь, 5,3-5,6 ppm (Dg ) С7-Н- J3-лактам, 5,0 ppm (П) С6Н-JL-лактам 3,9 ppm (3) боковая цепь СН 3,5 ррпъ (M) С -метилен); дициклогексиламиновая соль 3-(5метил-l,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)10

-,7-(2-(3,.4-дихлорфенилтио)-ацетамидо)13-цефем-4-карбоновой кислоты (характеризуется полосой поглощения при 1760см на инфракрасной спектрограмме, P лак,там, и ультрафиолетовой полосой погло- 15 щения при 262 нм, K=12400, МЪК(2); дициклоаминовая соль 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиаэол-2-илтиометил)-7-(2-(2,5-дихлорфенилтио)-ацетамидо) -3-цефем-4- карбоновой кислоты (характеризуется полосой поглощения при 1760 см инфракрасной спектрограммы и полосой поглощения при 257 нм,E=6800 и 277 нм, Е=6600, на УФ-спектрограмме);

3-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илтиоме- И тил)-7- (2-(3,5-дихлорфенилтио)-ацет амидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота (характеризуется наличием, полосы поглощения при 1760 см 1 на инфракрасной спектрограмме и полосой поглощения 30 при 253 нм, E = 7000, на УФ-спектрограмме);

3-(1-метил-1Н-тетразол-5 -илтиометил)-7- 12-(3,4-дихлорфенилтио)-ацет .амидо3 -3-цефем-4-карбоновая кислота 38 (характеризуется наличием сигналов ПМР в диметилсульфоксидес 6: 7,3-7,8 ррах(М) ароматическая боковая цепь, 5,3-5,6

ppm (dd ) С7-Н-р-лактам, 5,0 ppm(d)

Сб-Н-Я-лактам 4,.0 ppm (ь) гетероцик- 40 лический метил, 3,9 ppm (5) боковая метиленовая цепь, 3, 6 ppm (М) С -метилен;

1. Способ получения производных галофенилтиоацетамидоцефалоспорина общей формулы I

0 - Н вЂ” -14Н СН (,Н, ф

I,— у С-611; Я

СООТГ где Ь- атом водорода или фтора и ког- да K — атом водорода, каждый из Х и У вЂ” атом водорода или хлора, причем фенильное кольцо замещается так, что когда имеется один атом хлора, он находится в З-положении, когда имеются два атома хлора, они находятся в 3,4-

"3,5 или 2,5-положениях, когда Z — атом фтора, то он находится в 3 в или 4-положениях фенильного кольца, и каждый иэ

Х и У является атомами водорода или хлора, так что когда фенильное кольцо замещено одним или двумя атомами хлора, один из атомов хлора находится в свободном 3-или 4-положении фенильного кольца;

R — 5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2-тио, 1-метил-5-тетразолилтио, 1Н-тетразол-5-илтис, 5 †(и -метоксифенил) -1,3,4-оксадиазол-5-илтио, 5-(z-нитрофенил)—

-1,3,4-оксадиазол-2-илтио, 5-фенил-1,3, 4-оксадиазол-2-илтис, 1-метил-1Н-тетразол-5-илтио или метилкарбамоилокси; атом водорода или катион металла, в том случае, когда К вЂ” атом водоI рода, в виде дициклогексиламиновой соли, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11

NH — Сн — 6 н

Г

С вЂ” 1 1 С- 6H q-E ф

СОЮЗ где В и я имеют приведенные выше значения,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш .Х

3- ангCCL

603344

Составитель Б.Зинченко

Редактор Н.НовожиловаТехред A.Àëàòûðåâ Корректор N.Äåì÷èê

Заказ 1675/63 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Иинистров СССР по делам изобретений и .открытий, 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Х, У и и имеют приведенные вьме значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде, в виде соли металла, или дициклогекснламиновой соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что взаимодействие соединения П с соединением !0 проводят в органическом. растворителе, смешивающимся с водой, при температуре от -10 С а до +5 С, в присутствии бикарбоната натрия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США 9 3335136, хл. 260 †2, 1967.