Способ получения 0-замещенных производных -амино-3цефем-3- ол-4-карбоновой кислоты или их солей
аСйбб}б ),.; фАЯ; 1П" Я)
О П И "Й" т)1 Е
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик (11) 584787
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.
С 07 1) 501/04
С 07 2 501/60
//A 61 К 31/545 (22) Заявлено 17,1274 (21) 1940203/ ./2085325/04 (23) Приоритет 2 0673 (З2) 17.08.72
lacyöрствавхма хамзат
Соввта Иевстрае СССР
56 днам взобретвей в вткрытвм (ЗЗ) Швейцария (31) 12195 (53) УДК547.86.07 (088. 8) (43) Опубликовано 15.1277. Бюллетень № 46 (45) Дата опубликования описания 1L0178 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Риккардо Якартаццини и Ханс Биккель (Швейцария) Иностранная фирма Циба-Гейги M" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 0-ЗАХЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
7 В -ИФИНО "3-ЯЕФЕИ-3-ОЛ-4-KAPS0HOB08
ХИСЛОТИ ИЛИ ИХ СОЛЕИ а, )
eOe3а
Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорановых соедннений, обладающих антибактериальной активностью, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ изомериэацйи а изомеров в hР -иэомеры цефалоспорановых проиэводныхЯпутем обработки щелочью.
С целью разработки способа получения цефалоспорановых производных, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм предлагают способ получения 0-эамещенных производных 7р-амино-3-цефем-3-ол-4-карбо,новой кислоты общей формулы где Ят — ацилостаток (Ac) органической карбоновой кислоты, имеющей до 18 атомов углеродат
R — водород, или R< и
t вместе обозначают 1-оксо-З-аза-1, -бутиленовый остаток, замещенный в положении 2 фенилом или тиенилом и в положении 4 двумя низшими алкилгруппамит водород, метил, феннл или дифенилметил
НЗ- низший алкил, бенэил, или их;солей. Способ заключается в том, 2-цефемсоединение формулы ll ,,и. — 1
0 ВЗФ еаза нли его соль подвергают окислению в положении 1 в органическом растворителе при 0-20 С органической надкнслотой с последующей изомериэацией полученной 1-окиси-2-цефем-4-карбо,с) новой кислоты в соответствующую
1-окись-3-цефем-4-карбоновую кислоту в укаэанных условиях, а затем восстановлением трехвалентным неорганическим соединением фосфора в органнчеся5 ком растворителе при температуре от
-20 до +15 С с последующим выделением целевого продукта s свободном виде или в виде соли.
Пример 1. K раствору 0,63 г
30 дифеннлметилового эфира 3-метокси584787
-7 p - (1) - с4-трет-бутилоксикарбониламино"ci.--фенилацетиламино)-2-цефем-4а(-карбоновой кислоты в 25 мл метиленхлорида, охлажденному до О С, прибавляют раствор 0,20 г 3-хлорпербензойной кислоты в 5 мл метиленхлорида.
Смесь перемешивают в течение 30 мин при О С, затем добавляют 50 мп метиленхлорида и промывают 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением. Остаток выкристаллизовывают из смеси метиленхлорида и диэтилового эфирау получают
1-окись дифенилметилового эфира 3-метокси-7/5 "(В -с -трет-Ьутилоксикарбониламино-о(.-фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветнйх игол с т.пл, 172-175 Су тонкослойная хроматограмма (силикагель):
Й ъ 0,44 (система — этиловый эфир уксусной кислоты; проявление паром йода); УФ-спектр (в этаноле)у jl „
277 ммк (E- 7200); ИК-спектр (в метиленхлориде)у характерные полосы при 2,96, 5,56, 5,71, 5,83, 5,90, 6,27 и 6,67 мк.
К раствору 1,30 г 1-окиси дифенилметилового эфира 3-метокси-7 †(9- ol трет-бутилоксикарбониламино-с(-фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 30 мл диметилформамида, охлажденному до -10 С, без дос" тупа воздуха добавляют 2, 80 r трихлорида фосфора. Смеси дают стоять в течение 15 мин, затем ее выливают на смесь льда и водного раствора дикалийгидрофосфата; водную смесь промывают этиловым эфиром уксусной кислоты
2 раза по 100 мл.. Органическую вытяжку промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируется на силикагеле; диэтиловым эфиром элюируют аморфный дифенилметиловый эфир 3-метокси-7P †(9-оС -трет-бутилоксикарбониламино-с4.—
-фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде вещества, которое в тонкослойной хроматограмме оказывается чистым, RS = 0,39 (система— диэтиловый эфир; проявление йодным паром);(сА1 = 1 + 1 (с = 0,981 в хлороформе); УФ-спектр (в этаноле):
Ащ, 264 мм (Е = 6300); ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,94, 5,62, 5,84, 5,88, 6,25 и
6,70 мк.
П р н м е р 3. Аналогично можно получать следующие соединения: Дифенилметиловый эфир 3-н-бутилокси-7$—
-фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты, бесцветные пластинки с т.пл. 168-170 С после послекристаллизации из смеси метиленхлорида и диэтилового эфира,Щ +55 т 1 (с а
0,38 в хлороформе); УФ-спектр (в .95%-ном, водном этаноле): Д „ "- 264 мк (f. ». 7300)у ИК-спектр (в метиленхло5 риде): характерные полосы при 2,96, 5,62, 5,81, 5,92, 6,26 и 6,62 мк; дифенилметиловый эфир 3-н-бутилокси-7p †(Э -d -òðåò-бутилоксикарбонил- амино-а(.-фенилацетиламино)-3-цефемЩ -4-карбоновой кислоты, лиофилизован из диоксана,(сЦ% = +11 1.. (c 0,98 в хлороФорме); УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): Я = - 264 ммк макс (Е== 6100); ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,88, 5,63, 5,84 (плечо), 5,88, 6,26 и
6,71 мку
3-н-бутилокси-7 †(D — о,.-фенилглициламино)-3-цефем-4-карбоновая кислота в виде внутренней соли, т.пл. 141-142©Су тонкослойная хроматограмма (на силикагеле): К1 0,21 (система — этиловый эфир уксусной кислоты : пиридин : уксусная кислота:
: вода — 62:21:6:11) у УФ-спектр (в
0,1 н ° водном растворе бикарбоната натри ): Хмс,кс 267 ммк (E 7300); дифенилметиловый эфир 3-этокси-7ф -(D - су.-трет-бутилоксикарбонил30 амино-Ы -фенилацетиламино) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного продукта, тонкослойная хроматограмма (на силикагелеj:Щ 0,28 (система — толуол:этиловый: эфир ук-. сусной кислоты-3:1)у УФ-спектр (в
35 95%-ном Водно этаноле): бамако- 258 (6 . 7000) и Миакс = 264 ммк (с-=6900)у
ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,96, 5,64, 5,90, 6,28 и 6,73 мк;
40 З-этокси-7.Ь вЂ (В "сФ -фенилглициламино)-3-цефем-4-карбоновая кислота в виде внутренней соли (аморфный продукт), тонкослойная хроматограмма (на силикагеле):ИФ 0,17 (система
46 этиловый эфир уксусной кислоты : пиридин : уксусная кислота : вода — 62:21
:6:ll); УФ-спектр (в О,l-малярном водном растворе бикарбоната натрия)
Лнокс = 263 ммк (8- 5500); ф9 дифенилметиловый эфир 3-бензилокси-7 †(D — 4 -трет-бутилоксикарбониламино-d. --фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного продукта, тонкослойная хроматояж грамма (на силикагеле; проявление йодом ): Rf 0,34 (система — толуол этиловый эфир уксусной кислоты †3:I) у ме); УФ-спектр (в 95%-ном водном эта® ноле): Д о = ?58 мик (Я 6800), и
264 ммк (8 = 6800) и jl = 280
ИК-спект ( мачо ект,в метиленхлориде): характерные полосы при 2,96, 5,63, 5,88
3-бензилокси-7ф †(D "с =фенилг амино)-3- е лицил-цефем-4-карбоновая кислота
584787 в виде амфиона, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле): Rf 0,17 (еистема — этиловый эфир уксусной кислоты : пиридин г уксусная кислота : вода — 62:21;б:11) ; УФ-спектр (в 0,1 н. водном растворе бикарбоната натрия): g „ 266 ммк (86500)i дифенилметиловый эфир 7p †(5-бензоиламино-5-дифенилметоксикарбонилвалериламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбо10 новой кислоты в виде аморфного продукта, тонкослойная хроматограмма
;(на силикагеле): Щ = 0,45 (система — толуол : этиловый эфир уксусной кислоты 1:1); УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): Х,,„,.о = - 258 ммк
15 (В = 7450), 264 ммк (6 = 7050) и
268 ммк (6700); ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 5,65, 5,78, 6,03 и 6,64 мк; дифенилметиловый эфир 7ф - Lt) — а(.
-трет-бутилоксикарбониламино- с -(2тиенил)-.ацетиламино -3-метокси-3-цефем-4- карбоновой кислоты; тонко слойная хроматограмма (на силикагеле): проявление УФ-излучением Л 25
254 мк Rf 0,34 (система — диэтиловый эфир) (бР = +26 4. 1 (с а. О 86 в хлороформе); УФ-спектр (в. 95%-ном воДном этаноле): Лип„- 240 ммк (8 - "12500) и" 280 ммк (Ю =; 80
ИК-спектр: (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,94, 5,62, 5,85, 6,26 и 6,72 мк;
7/i - О -с(.-амино-d †(2-тиенил)— ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4- 35 карбоновая кислота в виде внутренней соли, т.пл. 140 С (с разложением); тонкослойная хроматограмма (на силикагеле проявление йодом): Rf 0,22 .(система вЂ,и-бутанол : уксусная кис- 40 лота :-вода 67:10:23) и Rfa 0,53 (система — «изопропанол:муравьиная кислота : вода — »:4:19); УФ-спектр:
Л щ< = 235 ммк (11400) и Я„
-.-272 ммк (8- = 6100) в 0,1 н. сол™яйой 45 кислоте и Лщ® = 238 ммк (6 = 11800) и А, чо 267 ммк (Е =- 6500) в 0,1 н водном растворе бикарбоната натрия; дифенилметиловый эфир 7р -fll -а(—
-трет-бутилоксикарбониламино А-(1, 4- Эф
-циклогексадиенил)-ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, аморфный продукт, тонкослойная хро-. матограмма (на силикагелел проявление . диэтиловым эфиром): Rf ),39 (систе щ) ма — диэтиловый эфир); pd)» =- +1 «Ф 1
2 (с .- 0,745 в хлороформе); УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле) Лн „ ==
263 ммк (E . = 6700) и .В. „ " 280 ммк (E, 6300); ИК-спектр (в метиленхлориде) 1 характерные полосы при 2,96, 5,64, 5,86, 5,90 (плечо) 6,27 и
6,73 мк
7 g -l3 -й -амино-,д - (1,4-циклогексадиенил)-ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота в виде внутренней соли, т.пл. 170"С (с разложением); тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; проявление йодом):
111 0,26 (система — н-бутанол : ук.сусная кислота : вода — 67:10:23) и
3 0,58 (система — изопропанол муравьиная кислота : вода — 77:4:19)>
УФ-спектр: А с,„ .= 267 ммк (Е 6100) в 0,1 н. соляной кислоте, и 3 д„, =
268 ммк (Е 6600) в 0,1 н. водном растворе бикарбоната натрия; дифенилметиловый эфир 7 f -$D — < =в
-трет-бутилоксикарбониламино-с . †(4-оксифенил)-ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-карбоновой кислоты, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; проявление йодом):Я1 0,35 (система — толуол : этиловый эфир уксусной кислоты — 1: 1); (б)2» -1 + 1 (с = 0, 566 в хлороформе); УФ-спектр (в
95%-ном водном этаноле); Ляд„
276 ммк {8 = 7400); ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,83, 2,96, 5,64, 5,86, 5,91 (плечо), 6,23, 6,28, 6,65 и 6,72 мк) соль 7jh — $2 - с -амино-Ы вЂ (4-оксифенил)-ацетиламино(-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой;
7 ф -(Π— d-амино- 6 — (4-оксифенил)-ацетиламино -3-метокси-3-цефем-4карбоновую кислоту в виде внутренней соли; т.пл. 180 С (c разложением); ,тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; проявление йодом): Hf 0,24 (система — н-бутанол : уксусная кислота: вода — 67: 10: 23) и Н1 О, 57
;(система — изопропанол : муравьиная кислота : вода — 77:4:19); УФ-спектр;
228 ммк (5 12000) и
271 ммк (6 = 6800) в 0,1 н. соляной .кислоте иЛ;„„„*227 ммк (Я < 10500) и ,)(„„„„, 262 ммк (Е; 8000) в 01 н. водном растворе бикарбоната натрия; дифенилметиловый эфир Щ -tg †1.-.
-трет-бутилоксикарбониламино-(4-изотиазолил)-ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, аморфная форма,fd.)2 = +26 ф 1 (с 0,65 в хлороформе); тонкослойная хромато-грамма (на силикагеле; проявление йодом): Rf 0,43 (система — толуол
:этиловый эфир уксусной кислоты — 1:1)
УФ-спектр (в,954-ном водном этаноле)! õàêñ 250 ммк (8, 12200) и ,280 ммк (В -" 5900); ИК-спектр (в ме тиленхлориде): характерные полосы нри 2,94, 5,65, 5,71 (плечо), 5,88, 6,28 и 6,73 мк;
3-метокси-7ф -метоксикарбонилацетиламино-3-цефем-4-карбоновая кислота; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; система — этиловый эфир .уксусной кислоты : уксусная кислота - .
9:1): Я1 0,5-0,61 УФ-спектр (в метйIноле): A щ .* 265 ммк; ИК-спектр (в
584787 минеральном масле): характерные полосы при 5,66 мкг 7-) -бромацетиламинс-3-метокси-3-sje4>eM-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле) система — н-бутанол : уксусная кислота : вода — 75:7,5:21):
Rf = 0,25-0,35; УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): Л „ 264 ммк;
3-метокси-7J5 -фенилоксиацетиламино-З-цефем-4.-карбоновая кислота, тонко- 0 слойная хроматограмма (на силикагелеу система — н-бутанол : уксусная кислота: вода — 75:7,5:21); Rf = 0,3-0,4; е
УФ-спектр (в 95%-нсм водном этансле}:
Л в = 266 .ммк; ИК-спектр (в минеральйом масле): характерные полосы
)5 при 5,66 мк;
3-метокси-7ггг †(2-тиенил)-ацетиламино-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; система — н-бутанол : пирндин : уксусная кислота : вода—
38г24:8:30): Rf 0,5-0,6 1 УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): 4, 253 ммк.и 264 ммк) 7(1 †(a.-карбскси"р(.-фенилацетиламино)-3-метокси-3цефем-4-карбоновая кислота, тонкослсйная хрсматограмма (на силикагеле) система — н-бутанол : пиридин уксусная кислота : вода — 40:24:6s30);.
7 Р -ацетоацетиламино- 3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; система — н-бутанол : уксусная кислота : вода 75г5:21): Rf 0,3-0,4;
УФ-спектр (в 953-ном водном этаноле): Зв
А 238 ммк и 265 ммк;
7-цианацетиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; сис емаг н-бутанол : пиридин : ук- 4Î сусная кислота : вода — 38:24:8:30):
Щ * 0,35-0,45у УФ-спектр (в 95%-ном водном этансле)г Х = 264 ммк;
ИК-спектр (в минеральном масле): характерные полосы при 4,32 и 5,65 мку 4ф
7р -(о -цианпропиониламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбонсвая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле) система — н-бутанол : пиридин : уксусная кислота : вода 66
38:24:8:30): 9.< а 0,4-0,5; УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): А „ „ =
МОХА
265 ммк; ИК-спектр (в минеральном масле): характерные полосы при 4,44 и 5 66 мк; ®
7 Jh †(sss- -циан. - (« фенилацетиламнно)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; система — и-бутанол:
:уксусная кислота : вода — 75:7,5-21)г ®
ЦФ 0,3-0,4; УФ-спектр (в 95%-ном водном зтаноле): 3(„sä„ 267 ммкг
ИК-спектр (в минеральном масле)г характерные полосы при 4,42 и 5,65 мк;
7 Д - (2-хлсрэтиламинокарбсниламино)-3-метскси-3-цефем-4-карбонсвая 65 кислота, тонкослсйная хроматограмма (на силн c= :ò лс.): Р3 0,3-0,4 (система — «.-б; та i г; уксусная кислота:
:вода — 75:7,5:21); УФ-спектр (в
0,,1-молярной соляной кислоте):Л
gr ггокс. в . об ммк;
7 P -â€,,д ихлорацетиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослой«ая хроматсграмма (на силикагеле; система — н-бутансл : уксусная кислота : вода — 75:7,5:21): Я.4 * 0,40;
УФ-спектр (95%-ном водном этаноле)
3. „© -" 264 ммк; ИК-спектр (в минеральном час гег: характерные полосы при 5,67 мк;
3-метокси-7g -(< -сульфо"4 .-фенил" ацетиламино)-3-цефем-4-карбоновая КНслота н виде динатриеной соли, тонкослойная хроматс " эамма {на силикагеле)г
0,10-0,.20 (система -«-бутанолг уксусная кислота : вода — 67:10:23);
3-меток=и-7ф †(г -фениламиносарбонилацетила гино)-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хрсматограмма (на силикагеле; система — н-бутанол:
:уксус«„-я кислота : нсда 67:10:23):
0,30; УФ-спектр (в этаноле):
31 „ -2,41 мгк и 266 ммкг ИК-спектр (в мйнеральном масле): характерные полосы при 5,65 мк;
3-метокси-7Sis -метоксиацетиламино-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослсйная хроматсграмма (на силикагеле; система — этиловый эфир уксусной кислоты: .шридин: уксусная кислота : ног.=.. — 60:20:6:11): Rf= 0,30;
MI(-спектр (в аг: †.еральном масле): характерггые полосы при 5,64 ггкг
3-метокси-7Я вЂ” { г . -4-метилфенилтисацетиламинo)-3-цефем-4-карбоновая кислота., та;- :.ослойная хроматограмма
{êà силикагеле; система — н-бутанол:
:уксусная кислота : вода — 67:10:23)г
Щ = 0,45; УФ-спектр (в этансле):
1(„ 264 ммк:; ИК-спектр (в минеральном масле): характерные полосы при 5,63 мгс;
7р -бенэоилацетиламинс-3-метокси-3-цефем-4-карбсноная кислота, тонкослсйная:..tie.,атсгра".ьч (на силикагелеs система — «-бутансл : пиридин : уксусная кислота : вода — 38:24:Ss30):
Pj = 0,40; УФ-спектр (в 95%-нсм водном зтансле): А, 267 ммк ° г ФИО
Ф
ИК-спек- p в ж йеральнсм масле): ха;рактерные полосы при 5,66 мк1
7 р «{3-хлсрпрспиониламинс) -3-ме тскси-3-цефем-4-карбснсвая кислота, тонкослсйная хроматсграмма (на силикагеле; система — н-бутанол : уксусная кислота : вода — 75:7,5s21)s
Rf м 0,30; УФ-спектр (в 95%-ном водном этансле): Лм, = 265 ммкг
ИК-спектр (в генеральном масле) г характерная полоса при 5,65 мк;
7, ) -хлсрац тиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбонсэая кислота, тснко584787
10 дойная хром тограмма (на силикагеле; система — н-бутанол : пиридин уксусная кислота : вода — 38:24:8г
:30): Rg = 0,50; УФ-спектр (в
95Ъ-ном водном этаноле): 3 дщ =
266 ммк; ИК-спектр (в минеральном масле): характерная полоса при 5,65 мк;
7 J5 -(3-бутеноиламино)-3-метокси-4-цефем-4-карбоновая кислота тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; система — н-бутанол : пиридин уксусная кислота : вода — 38:24:8:30)
Я 0,65;
3-метокси-7 Р -(с/. -метилтиоаце :иламино)-3-цефем-4-карбоновая кислоа, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; система — н-бутанол : пиридин : уксусная кислота : вода
38:24:8:30): R% = 0,60; УФ-спектр (в 95%,-ном водном этаноле):.4
= 266 ммк; ИК-спектр (в минеральном масле): характерная полоса при 5,7 мк;
7 р -(бисметоксикарбонилацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма на силикагеле; система — н-бчтанол:
:пиридин : уксусная кислота : вода
38:24:8:30): И 0,45; УФ-спектр (в 0,1 — молярйом водном растворе бикарбоната натрия):А „ 268 ммк;
ИК-спектр (в минеральйом масле): характерная,полоса при 5,64 мк;
7 gl -дибромацетиламино-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; система — н-бутанол : уксусная кислота : вода — 75:7,5:21): Rf
0,3-0,4; УФ-спектр (в 0,1-молярном водном растворе бикарбоната натрия):
264 мк; ИК-спектр (в минеральном масле): характерная полоса 40 при 5,63 мк;
3-метокси-7 -пивалиламино-3-цефем-4-карбоновая кислота; тонкослой- ная хроматограмма (на силикагеле):
Щ < 0,5-0,6 (система — н-бутанол ; 45 пиридин : уксусная кислота : вода—
38:24:8:30); УФ-спектр (в 95Ъ-ном водном этаноле):Aи < 265 ммк;
ИК-спектр (в минеральном масле): характерная полоса при 5,66 мк; 66
7р †(д.-азидо-с -фенилацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле): Н+ 0,4-0,5 (система — н-бутанол : пиридин : уксус- 6@ ная кислота : вода — 38:24:8:30);
УФ-спектр (в 95Ъ-ном водном этаноле)!
Амдкс " 267 ммк; ИК-спектР (в минеральном масле): характерные полосы при 4,66 и 5,65 мк;
7ф †(с -0,0-диметилфосфоно-< .,— фенилацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле):Rf 0,4 (система — н-бутанол : уксусная кислота : вода — 67:10:23); УФ-спектр )5 (в 95Ъ-ном зтаноле): Л 266 ммк1
ИК-спектр (в минеральном масле): характерная полоса прн 5,66 мк;
3-метокси-7 P — (5-метил-3-фенил-4-изоксазолилкарбониламино)-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле): Яj
0,3-0,4; (система — н-бутанол : уксусная кислота : вода — 67:10:23);
ИК-спектр (в минеральном масле): характерная полоса при 5,65 мк;
7-(4-аминометилфенилацетиламино)—
-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле): R% 0,25-0,3 (система — н-бутанол : уксусная кислота вода — 67:10:23); УФ-спектр (в 0,1 н. соляной кислоте): il ä„ä 265 ммкт
ИК-спектр (в минеральном масле): характерная полоса при 5,68 мк;
7 ф †(2,б-диметоксибензоиламино)-3"
-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле): RH 0,50! (система н-бутанол : пнридин : уксусная кислота : вода — 40:24:б:30); УФ-спектр (в 95Ъ-ном водном этаноле): л
ИОКС
265 ммк; ИК-спектр (в минеральном масле): характерная полоса при 5,64мк дифенилметиловый эфир 7)I -(П вЂ сС-трет-бутилоксикарбониламино- +-(3-тиенил)-ацетиламино) -3-метокси"3-цефем-4-карбоновой кислоты, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле):
Rf 0,3-0,4 (система — диэтиловый эфир; УФ-спектр (в 95Ъ-ном водном этаноле), Д,„с,, = 238 ммк и 276 ммк
7Р -(Э "4 -амино-д„ -(3-тиенил)— ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле):R1 0,2-0,3 (система — н-бутанол : уксусная кислота : вода — 67:10:23); УФ-спектр (в 0,1 н. соляной кислоте): 3
=-235 ммк и 270 ммк; мсюкс дифенилметиловый эфир 7(5 ††<
-трет-бутилоксикарбониламино-Д -(фурил)-ацетилаылно(-3-метокси-3-цефем -4-карбоновой кислоты; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле) Ж " 0,35 (система — диэтилоьый эфир) 1 УФ-спектр (в 95Ъ-ном водном этаноле):Л г
265 ммк; накс
7 5 -(0 -д -амино-сК.— (2-фурил) -ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле)К 0,25 (система — н-бутанол : уксусная кислота : вода — 67:10:23); УФ-спектр (в
0,1 н. соляной кислоте):А„ 265 ммк
7 P †(Q -d -окси-сК.-фенйлацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, лиофилизованная из диоксана, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле): R< 0,35 (система — н-бутанол : пиридин : уксусная кислота вода — 40:24:б:30); УФ-спектр (в 95Ъ584?8i
Способ получения 0-замещенных производных 7 ф -амино-3-цефем-3-ол-4-карбоновой кислоты общей формулы1
М O Poq,, бооя
Ю где я — ацилостаток органической. карбоновой кислоты, имеющей (о 18 ать мов углеродау
И - водород, или ltl или Я
Вместе,обозначают 1- оксо-3-аза-1т465 -бутиленовый- остаток, замещенный в †.ном водном этаноле):Д 265 ммк
ИК-спектр (в минеральном масле): характерная полоса при 5,66 мк;
7ф -(1-амино -цнклогексилкарбониламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоно5 вая кислота в виде внутренней соли с аморфной формой, тонкослойная.хроматография (на силикагеле):Щ 0,20,25 (система — н-бутанол : уксусная кислота : вода — 67:10:23) УФ-спектр (в 0,1 н. соляной кислоте): Д к .
lO
264 ммк; ИК-спектр (в мийеральном масле): характерная полоса при 5,56 мк
3-метокси-7 ф †(4-пиридилтиоацетиламино)-.3.-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагелеу система — н-бутанол : пиридин
:уксусная кислота : вода — 42:24:4:30)
Rf 0,25-0,30; ИК-спектр (в минеральном масле): характерная полоса при 5,65 мку
7 †(а1.-4- аминопиридинилацетиламинo)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, в виде внутренней соли с аморфной формой, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле):Rf "- 0,200,3 (система — н-бутанол : пиридин уксусная кислота : вода 42:24:4:30);
ИК-спектр (в минеральном масле): характерная полоса при 5,5 мк;
3-метокси-? Р†(1-тетразолилацетил 80 амино)-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; системау н-бутанол г пиридин: уксусная кислота :. вода - .42у24у4:30)
Rf 035 — От45у 35
3-метокси-7|5 †(1-Метил-2-имидазолилтиоацетиламино) 3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; система — н -бутанол : пиридин : уксусная кислота . во-40 да — 42:24:4:30): Rf. = 0,3-0,4;
ИК-спектр (в минеральном масле): характерная полоса при 5,66 мку
3-метокси-7)5 -(1,2,4-триазол-3-илтиоацетиламино)-3-цефем-4- карбоно-,ур вая кислота, тонкослойная хроматограм-. ма (на силикагеле; система — н-бутанол у пиридин : уксусная кислота у во* да — 42:24:4!30): Rf 0,3-0,4;
7-азидоацетиламино- 3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (на силикагелеу система — н-бутанол : пиридин z уксусная кислота г вода — 42:24:4:30)
3f 0,40у УФ-спектр (в этаноле)г
Д „ при 264.ммку ИК- спектр. (в минеральном масле) характерные полосы при 4,65 и 5,64 мку метиловый эфир .3"метокси-7Р -фенилацетиламино-3-цефем-4-карбонавой кислоты, т.пл. 171-174 Су(с< (у
+102 ф 1 (c 0,95 в хлороформ)е)т
УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле) у ) „, „ - 265 ммк (6 =
®6250) у ИК-спектр поглощения (в метиленхлориде)у характерные полосы при 2,94, 5,62, 5,76, 5,93, 6,24 и
6,65 мк;
7 ф †(2,2-диметил-5-оксо-4-фенил-1,3-диаза-l-циклопентил)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (силикагель)
Ку : 0,40 (система — н-бутанол : пиридин у уксусная кислота : вода
40:24;бу30)у динатриевая соль 3-метокси-7P— †(З -d-сульфоамино- б -фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.нк слойная хроматограмма (силикагель).Ж 0,10 (система — н-бутанол: уксусная кислота : вода — 71,5:7,5:21)
УФ-спеКтр поглощения (в воде)г Л
=267 ммк; мси б.
7 Jh Pl — ck — (3-гуанилуреидо) - ((.-фенилацетиламино1 -метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота, тонкослойная хроматограмма (силикагельу проявление йодовым паром): Й 0,20-0,30 (система н-бутанол : уксусная кислота г вода — 67уlOу 23), УФ-спектр пог лощения (в 95%-ном водном этаноле):
Ау цк . = 265 ммк у
Внутренняя соль 3-метокси-7 Jb- (Й— d -фенилглициламино) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде дигидрата, который имеет форму бесцветных призму т.пл ° .175-177 С (c разложением)у сКl =. +13 8 4 1 (с 1 в 0,1 н ° соляной кислоте) у уФ спектр (в 0 1 н . водном растворе бикарбоната натрия):
Мд„ =. 265 ММк (C = . 6500) у ИК-спектр (в минеральном масле): полосы при 2т72, 2т87, 3,14, 3,65, 5,68, 5,90, 6,18, бр27, бт3?т бт56т 6„92, 7,16, 7,58, 7,74, 7,80, 8,12, 8,30, 8,43т 8,52, 8,65, 8,95, 9,36, 9,55, 9,70т 10,02, 10,38, 10,77, 11,70, 12,01т 12,15, 12,48, 12,60, 12,87т
13,45 и 14,30 мк.
Найдено, Ъ: С 47,86, Н 5,27у У(10 т 47 У, 3 8,00.
С + Й,„О И ° 2 Й О. Мол. вес 399, 42.
Вычислено, Вг С 48,11; Н 5,30у
УУ10т52) S 8,03 °
Формула изобретения
584787
13
Составитель Е.Зинченко
Редактор Л.Новожилова Техред М.Левицкая Корректор С.Гарасиняк
Заказ 4625/721 Тираж 553 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 положении 2 фенилом или тиенилом и в положении 4 двумя низшими алкилгруппами;
R - водород, метил, фенил, дифенилметил1
٠— низший алкил, бензил, 4 или их солей отличающийся тем, что 2-цефемсоединение формулыэ
Саея, или его соль подвергают окислению в положении 1 в органическом растворителе при 0-20 С, органической надкислотой, с последующей изомеризацией полу енной 1-окиси-2-цефем-4-. карбоновой кислоты в соответствующую 1-окись-3 цефем-4-карбоновую кислоту в указанных условиях, которую затем восстанавливают трехвалентным неорганическим соединением фос;фора в органическом растворителе при температуре от -20 до +15 С, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что, в качестве окислителя используют 3-хлорнадбензойную кислоту °
3. Способ по п 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве восстановителя,используют треххлористы*й фосфор.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
4. Юообма ч4 Я.3. и 6р. of "chephcgEospowin С " 3. Мы.СЯащ. Soo. М 4, 88, с. 852 853, 1966.
