Способ получения производных 3-цефем4-карбоновой кислоты или их солей

 

О Il

ИС АНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических республик д)589921

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено07. 01.76 (21)2145554/

/2309 104/04 (23) Приоритет 18.06.75(32) 21,06.74

5>) M. K.

С 07 I) 501/06

С 07 Э 501/60ф.

// А 6 1 К 31/545

Государстаенный комитет

Соната Министраа СССР аа делам иэааретений и открытий (31) 8537/74 (33) Швейцария (43) Опублнковано25.01.78. Бюллетень )не 3 (45) Дата опубликования. описания 03.02.78 (53) УДК 547.86.07 (088.8) И н ос транцы

М а рк М эн тав он и P оланд Рейне р (Швейцария) (72) Авторы . изобретения

Иностранная фирма

"Ф.Гсффманн-Ля Pout и Ко АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-IIE4>EN-4

-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. к, 1

1 х сисоян

I х, о

СБ SW

ОООН па, Изобретение относится к способам получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных цефалоспоринэв ацилированием 7-аминоцефалоспориновэй кислоты или ее различных производных, имеющих заместители в положениях 7 и 3, кислотами или ее активирэванными производными (1).

Е1елью изобретения является получение 10 новых производных цефалоспоринового ряда, обладаюших улучшенным антимикрэбным спектром действия.

Предлагается способ получения производных 3-цефем-4-карбэнов и кислоты обшей !5 формулы 1. где P — атом водорода или метэксигрупR — цианогруппа, алкил С -СС, циклоалкнл

Са-С, фенил, оксифенил, 2-фурил, 2-тиенил, 1-пиразолил, 1-тетразолил, 4-пиридилтио- или З-сицнонипгруппа, R -атом водорода, окси-; амино- или сульфогруппа, причем К означает пи2 ридилтиогруппу, когда 3> атом вэдор эда;

g - неароматический Й -замешенный при одном или нескольких атомах угле-! рода 2-оксо-4-пиридиниловый oc Татэк, или неарэматический замешенный, по меньшей мере, при эдном из атомов азота или, по меньшей мере, при одном атоме углерода 2-оксо-4-пиримидинил-, 4-оксо-2-пиримидинил-, 3-оксо-6- пиридазинил-, 3-оксо - 5-пиридазинил-, 2-оксо-3-пиразинил-, 5,6-диокс о-ас-триазин-3-ил- или

2,4-ди экс о-1, 3,5- три а зи н-6-ил эс татэк, причем в качестве заместителя атэма азота в кольце может быть низший алкил, низший алкенил, низший алкэксил, низший алкэкси-низший алкил, аминэ- или ди-низший

589921 н

GH3 и

1:0 алкиламинорадикал, а в качестве заместител> атома углерода в кольце — атом галогена или низший алкил, или их солей.

Способ заключается в roM, что соединение обшей формулы 2

%.1

Rg где Q4- защищенная карбэкс»группа гакая как сложный бензиловый или

15 силиловый эфир или триалкиламмониевая соль;

Ч ик имеют укаэанные значения, 1 подвергают взаимодействию с кислотои обшей формулы 3

RZGHG00H

+3 где 32 и R> имеют указанные значения, или с ее pBBKIIHOHBocIIocoGHI >M функциональ25 ным производным в присутствии конденси- руюшего средства, такого как карбодиимид или оксазолиевая соль, в инертном органическом растворителе при минус 40- — плюс С о

30 с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

Из солей соединений обшей формулы 1 можно назвать, например, соли щелочных металлов (соли натрия и калия), соли аммо35 ния, затем . соли шелочноземельных метал.лов (соли кальция), соли с органическими основаниями, такими как амины, например

М -этилпиперидин, прокаин, дибензиламин, gp -дибензилэтилэтилендиамин, алкиламин

I или диалкиламин, а также соли с аминокислотами, например аргинином или лизином.

Содержащие свободную основную группу, например аминогруппу, соединения обшей формулы 1 образуют кислотно-адди тивные соли с органическими или неорганическими кислотами. К таким солям огносятся, например, гидрогалогениды, а имен- но гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, а также другие соли минеральных кислот, такие как сульфаты, нитраты, фосфаты и подобные соединения, алкил- и моноарилсульфонаты (этансульфонаты, толуолсульфонаты, бензолсульфонаты и им подобные

Ьоединения), а также другие органические кислотные соли, такие как ацетаты, тартра ты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбинаты и подобные соединения.

Соли соединенйй общей формулы 1 могут быть гидратированными. Процесс гидра- бо тирования можно осуществлять в процессе

>( способа пэлучения или эн может йротекать постепенно в резульrare проявления гигро скопических свойств первоначально безвэдной сэли соединения общей фэрмулы 1.

Перечисленные низшие алкильные, алкенильные и алкоксильные остатки содержат до 6 атомов углерода. К таким алкильным. остаткам относятся, например, метил, атил и r. д. К алкенильным остаткам отис =ятся, например, винил, аллил и др. К алкэксильнь»> остаткам относятся, например, метэкси-, атокси- и подобные остатки.

Выражение "циклоалкил обэзначает циклические углеводородные группы с 3-7 атомами углерода, например, циклопропил, цихлогексил и т. д.

Ссединения обшей формулы 1 могут быть получены в виде оптически.-, чистых изэмеров, а также смесей изомеров.

Зашита ка рб окс ильн ого остр тка в обшей формуле 2 может быть осуществлена, например,путем перевода в легко отшепляюшийся сложный эфир, а именно бензилэвый или силиловый сложный эфир (например, триме-, тилсилиловый сложный эфир), или же путем соле образования с неорганическим или третич- - ным органическим эснованием, таким как триэтилам ин.

В качестве реакционнэспособных функциональных производных кислот общей формулы 3 применимы, например, хлориды, бромиды и фториды, ангидриды, особенно смешанные с сильными кислотами ангидриды, реакционноспособные сложные эфиры, например сложный Й :-оксисукцинимидафир, и амиды, например имидазолиды.

Реакцию взаимодействия соединения общей формулы 2 с кислотой обшей формулы

3 или ее реакционноспосэбным функциональным производным осуществляют известным способом. Так, например, свободную кислоту общей формулы 3 можно кэнденсировать с одним из перечисленных сложных эфиров общей формулы 2 с помощью карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, в

1 инертном растворителе>,этилацетат, ацетэ-, нитрил, диоксан, хлороформ, хлористый метилен, бензол или диметилформамид)с последующим отшеплением сложноафирной группы.

Вместо карбодиимидов в качестве средств конденсации можно использовать также и оксазолиевые соли, например Й-атил-5-феиилизооксазолий-3 -сульфонат.

Согласно другому варианту взаимодействию подвергают соль кислоты обшей формулы .2„например триалкиламм ониевую соль, с реакционноспособным функпиональным производным кислоты общей формулы 3, как описано раньше, в инертном растворителе, 589921

55 например,в одном из приведенных растворителей.

fIo завершении взаимодействия соединения обшей формулы 2 с соединением общей формулы 3 отшепляюг защитную группу, Если защитная группа представляет собой бензило.вую (бензиловый сложный афир), ее можно огщепить каталитическим гидрированием, например, с помощью катализатора на основе благородного металла, например палладия p на угле. Если защитная группа представляет собой силиловую (силиловый сложный афир), ее очень легко отшепить обра6Ьткой продукта реакции водой. Если же карбоксильная группа кислоты обшей формулы 2 защищена пос.- 5 редством солеобразования (например, с триэтиламином), отшепление гаксй солеобразую*щей защитной группы может быть осуществлено обработкой кислотой при сравнительно низкой температуре, например приблизитель- но при 0-10 С. В качестве кислоты при атом используют, например, соляную, серную, фосфорную или лимонную кислоту.

Соединения обшей формулы 3, содержащие асимметричный атом углерода, обычно образуются в виде рацемических смесей.

Разделение таких рацематов на оптически активные изомеры производят известными способами. Так, например, из рацемических смесей могут быть получены диастереомеры с применением оптически активного агента расщепления, например оптически активного основания, такого как ф,с . -(1-нафгил)атил-: . . амин или g-мегилбензиламин, который мо1 жег взаимодействовать с карбоксильнсй

„группой. Полученные диастереомеры разделяют посредством селективной кристаллизации с последующим переводом в соответствующие оптические изомеры.

Правоврашаюший изомер смдинения об- 40 щей формулы 1 может быть получен либо известным способом, например фракционированной кристаллизацией соли, а именно соли кальция, расщепляют соединение обшей формулы 1 полученное в виде смеси изоме- 45 рсе, и выделяют желаемую правоврашающую форму, либо соединение общей формулы 2 подвергают взаимодействию с соединением обшей Формулы 1 в правоврашаюшей форме или же реакционноспособным функциональным производным соединения обшей формулы

3, причем последний способ является предпочтительнымм.

П р и м е. р 1, Получение нагриевой соли (7% )-3- (.(1,4,5,6-тетрагидрэ-4=

- атил-5,6-диокс о-ас-гриазин-3-ил) тио» метил -7-(2-(1-Н-тегразол-1-ил) ацегамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

1,28 г гетразол-1-уксусной кислоты растворяют в смеси 50 мл теграгидрофура60 на и 5 мл димегилформамида. Раствор обрао батываюг при минус 20 С подряд 1,18 мл

g -метилморфолина и 1,4 мл изобугилового сложного афира хлормуравьиной кислоты с последующим размешиванием при минус

10 — минус 20 С в течение 20 мин. ЗаD тем добавляют ледяной раствор в 50 мл воды соли, полученной из 3,85 г 7-амино-3-дезацетокси-3- ((1,4,5,6-тетрагицро-4-атил-5,6-ди окс î-ас-триазин-3-ил) ги о цефа» лоспорановой кислоты и 1,4 мл гриагиламина. Смесь 30 мин размешивают при 0 С и 1 час при 20оС. После атого смесь концентрируют в вакууме, водную фазу подкисляюг 5 мл 2 н. соляной кислоты, при этом желаемый продукт оседаег в виде сырой кислоты. Последнюю отфильгровываюг с отсасыванием, промывают большим количеством эгилацетата, растворяя затем в диметилформамиде. Pacraop обрабатываюг 2 н. раствором нагриевой соли 2-атилкапроновой кислоты с последующим разбавлением атанолом и простым афиром, при этом выпадает требуемая сырая нагриевая соль (3,3 г).

Для очистки сырую натриевую соль растворяют в 20 мл воды, обрабатывая затем

60 мл этанола, после чего выпадает темная смола, которую удаляют. Фильграг выпариваюг в вакууме, остаток обрабатывают аганолом и простым эфиром, получая 2,3 г (44,5%) требуемой чистой натриевой соли в виде светло-бежевого порошка, r. пл.

210 С (с разложением);Щ +23 о 20 о (с 0,824, в воде).

Пример 2. Получение натриевой со ли (7 М )-3- f (1,4,5,6-геграгидро-4-эгил.

-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тио) метил -7- f(Я )-2-оксигексанамидс1 -3-цефем4-карбоновой кислоты.

4,4 r 7-амико-3-дезацегокси-3-( (1,4,5,6-геграгидр 4-атил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) moJ цефалоспорановой кислоты растворяют в смеси 44 мл воды и 44 мл аце- тона при 0 С путем добавления 2,5г бикаро бонага калия с размешиванием. Затем по о каплям вводят при 0 С, размешивая, 3 г хлорангидрида (ф ) -2-дихлорацетокси-н-капро» новой кислоты (т. кип. 75-76 С/0,5 мм pr.ñr) о в 30 мл ацетона. Смесь затем 2 час размешивают при 0 С и 1 час при 20 С. Ацео о гон отгоняют из отфильтрованного расгвоо ра при 30 С под пониженным давлением.

Водный pacraop размешивают 45 мин, доводят рН его до 9,5, добавляя карбонат калия, затем экстрагируюг дважды этилацетагом и доводят рН до 1,5-2,0 Зн. серной кислотой. По экстрагировании эгилацегагом с добавлением димегилформамида агилацегагный раствор несколько раз промывают

10%-ным раствором хлористого натрия, вы589921

Эту соль получают аналогично примеру

2 из 9,25 г хлорангидрида З -О-дихлор5О ацетилминдальной кислоты и 11,1 г 7-ами-. н о-3-де заце т окси-3-((1,2, 5,6-те трагидр о-2-ме тил-5,6-диокс о-ас-триазин-3-ил) ти g цефалоспорановой кислот, выход 4,3 г (27%); r. пл. 200-210 С (с разлом жением); ((/Д 66,8 (с 0,296, в воо де).

П о и м е р 9. Получение натриевэй соли (7г()-7-((е (3сипнонил) алтемип "

-3- «с(1,4,3,6-геграгилро-2-мегип6,6ае"пионсо-ас-гриаеин-3-нл) гио)метил) -3цефем карбоновой кислоты. сушивают сульфатом магния и выпаривают о при 25 С и пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл изопропанола и обрабатывают 12 мл 2 н. раствора натриевой соли 2-этилкапронэвой кислоты в изопропаноле. Требуемую сырую натриевую соль отфильтрэвывают с отсасыванием, повторно выделяют осаждением из воды /изопрэпано-ла и высушивают при пониженном давлении.

Чистую натриевую соль получают в виде 10 бежевого порошка, выход 56%; r. пл. от.

183 С (с разложением); jan) +8,2 (с = 1,00,в воде).

Пример 3. Получение натриевой соли r5 (7,к )-3-.) j (,4,5,6-тетрагидро-4-атил-5,6

«ди окс î-ас-триазин-3-ил) ти э ме тил 3-7-

-(- (З )-2-окси-4-ме тилвалерамидо)-3-цефем4-карбонов ой кислоты.

Эту соль получают аналогично п амеру 20

2 из 3,5 г 7-аминэ-3-дезацетокси 3

g(1,4, 5,6- re тра гидр 4-э тил-5,6-ди окс о-ас«триазин-3-ил) raoj цефалоспорановой; кислоты и 2,4 г хлорапгидрида (R )-2-дихлорацетоксиизокапроновой кислоты, т. кип.

63-64 С/ 10,2 мм рт. ст. Выход получено ного продукта 51%; т. пл. от 180 С (с разложением); fdL) 6,0 (с = 1,00, в воде). * Пример 4. Получение натриевой соли (7R)-3- ((1,4,5,6-тетрагидро-4-атил-5,6- .30

-ди окс о-ас-трпа зи н -3-ил) -ти о) ме тил -7"((R ) -2-окси-2-цикл огексилаце там ид о -3-цефем-4-карбэнэвой кислоты.

Эту соль получают аналогично примеру

3.г

2 из 3,9 г 7-амино-3-дезацетокси-3«g 1,4, 5,6-те трагидр э-4-атил-5,6-ди окс о-ас-триазин-3-ил) тио1цефалоспорановой кислоты и 2,9 г (Й)-2-дихлорацетокси-2-циклогексилацетилхлорида (т. кип. 105-107 С/

/ °

0,5 мм pr. ст.). Выход полученного продукта о

37%; т. пл, эт 190 С (с разложением); (g) > 2,8 (с 0,50, в воде), Пример 5. Получение натриевой соли (73 )-3- jt (1,4,5,6-тетрагидрэ-4-атил-,(.-5,6-ди оксо-ас-триазин-З-ил) тиэ)метился-7(2-{ 2-фурил) аце там идо) -3-цефе м-4-к ар бои ъвой кислоты.

3,85 г 7-амико-3-дезацетокси-3-((1,4,5,6-те трагидр о-4-атил-5,6-ди окс э«ас-триазин-3-ил) ти о) цефалоспоранов эй кислоты растворяют в смеси 40 мл воды и 40 мл ацетона с добавлением 2.4 .г бикарбэната калия, размешивая при 0 С.

В атот раствор по каплям добавляют при о минус 5 С раствор 1,45 r 2-(2-фурил) ацетилхлорида в 15 мл ацетона, смесь о

3 час размешивают при минус 5 С и 1,5 час э при 20 С. Раствор два раза экстрагируют этилацетатэм, водную фазу подкисляют о при 0 С 3 н. серной кислотой до рН 2. Ilo экстрагировании атилацетатом с добавлением диметилфэрмамида этилацета тный раствор трижды промывают 10%-ным раствором хлористого натрия, сушат сульфатэм магния и выпаривают под пэниженным даво лением при 25 С. Остаток растворяют в метаноле и обрабатывают 8 мл 2 н. раствора натриевой соли 2- этилкапрэновой кислоты в изопропаноле. Желаемую eh)pyro соль осаждают диэтиловым афиром, отфильтровывают с отсасыванием, промывают диэтиловым эфиром и перекристаллизовывают из воды с добавлением ацетона. Получают бежевый порошок, выход 43%; т. пл. от э

22

180 С (с разложением);(А) + 18,4 (с 1,0, в воде).

Пример 6. Получение натриевой соли (7Ц)-3- j((l-амино-1,2 дигидрь2

-окс э-4-пири мидинил) rr(oj метил j-7-(2-(3-снпнонил) апетамипо)-3-порем 4-нар б он ов ой кислоты.

Эту соль получают аналогично примеру

1 из 9,5 r сиднонил 3-уксусной кислоты и 21,4 г 7-амино-3-дезацетокси-3- (1-амин о-1,2-дигидро-2-окс эпиримидин-4-( — ил) тио)цефалоспэрановой кислоты, выход

9,7 г (32%); т. пл. эт 200 С (с разложением); Щ 61,3 (сса 0,5, в воде), Пример 7. ))олучением натриевой соли (7К } -3- ((1, 2, 5, 6-те трагидр о-2-метил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил} тио) метил)-7- f2-(1-Н-тетразол-1-ил} ацетамидэ )-3-цефем-4-карбойэвой кислоты.

Эту соль получают аналогично примеру

1 из 2, 95 г тетразол-1-уксусной кислоты и 8,55 г 7-амино-3- ((1,2,5,6-тетрагид" р о-2-ме тил-5,6-ди окс о-ас-три а зи н-3-ил) тио)цефалоспорановой кислоты; выход 4,65г (40%); т. пл. 220-230 С (с разложением)

Щ 53,6 (с =0,321, в воде). h р и м е р 8. Получение натриевэй соли (7R)-7-(R)-миндальамидо-3-(((1,2, <

5,6-те трагидр о-2-ме тил-5, 6-ди окс о-ас-триазин-3-ил) ти о)ме тил)(-3-цефем-4-карбо;новой кислоты.

9 589921

Згу соль получают аналогично примеру g -7-(2-(2-гиенил) ацетамидо)-3-цефем-4о

@Ж,76 г сиднонил-3-уксусной кислоты -карбоновой кислоты, т. пл. 180 С (с разлоэ

14,95 г 7-амино-3-дезацетокси-3- жением),(gj Ф 19,7 (с =0,376,в воде), -I(.1,2,5,6-тетрагидрэ-2-метил-5,6-диоксо- . выход 3,0 г (36,8%); ас-триазин-3-ил) тио) цефалосп эран эвой (7R)-3-J j (1,4,5,6-те грагидрэ-4-бугилкислоты выход 7,0 г (33 ); т. пл. -5,6-ди окс о-ас-триа вин-3-ил) ги э) ме тил -7ог 200 С (с разложением); с«с)

- 2-(2,гиенил) аце гамид о1-3-цефем-4-карбон о25,5 (с=0,227). вой кислоты, г. пл. 160 С (с разложением), . о

Пример 10. Получение динатриевой г 12э о соли(7с2)-7-((Rg) 2сульфэ2 ьэнилацет-. L<3y +-17,6 (с = 0,640, в воде); выход

3 0 г 35,7 7);

»»»>»>»I 3- «((1,4,5,6-гетр»гидро-4»тил- .

-5,6-диоксо ас-триазин-3-ил) гио)метил ) (7Й)-3-) ((1,4,5,6-тетрагидрэ-4-(2-мф 4 б - гоксиэтил) 5>бди оксоас-гриа ин-3 ил)

9,07 г на р евой с и (7Й)-7- ((}-2- гио)метил -7-(2 (2-тиенил) ацегамидо с»

2 е 1 1 3 (с71 4 5 6» -3-цефем-4-карбоновой кислоты;Q) + 10 ги др о-4-э тил-5, 6-ди окс о-ас-тр иа вин-3-ил) тио)метил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты метил-5,6-ди окс о-ас-триазин-3-ил) ти o ) растворяют в 100 мл воды и обрабатывают метил(-7-12-(гиенил) ацетамидо1 -3затем 2,8 г сульфита натрия. Раствор p q2О о -цефем -4-карбоновой кислоты,f(Q 9,55 подкисляют 2 н. соляной кислотой до (с = 0>46 > в в де)> ы д,6 г (>0%)р

РН 2, Выпавший продукт отфильтровывают и выбрасывают. Фильтрат сразу же дваждь«,. эксграгируюг этилацетатом IIo 1QQ мл. тил) -7-12-(2-тиенил) ацетамидэ.(-3-цеЭгилацетатные экстракты тоже. удаляют. 25 фем4 карбоновэй кислоты; т. пл. 175 С

> r 2О О

Водную фазу, содержащую требуемый п с, (с разложением) >(ос) 2 + 10,2 (с 0,547 дукг, концентрируют в вакууме при 40 С . в воде)> выход 5,5 г (65,7 ) г 65 7%) до приблизительно 30млнхрэматографиру- (7 ) 3- Il (1 2,5,6-тегРаг"дро 1 эгил ют на колонке из 4QQ r амберлита (> >в ег-, -5,6-ди оксо-ас-триа вин-3-ил) ти э) метил -7Е е ХА2-2); величина ча иц 300»1 QQQ MK» r R .-l2-(2-тиенил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбо-, Вы од и э 1 0 )10 6%) „230 C. новой кислоты> т. пл. 210 -215 С (с разло; (с разложением); «Д„) -5,0 (с 0,1 в воде). жением) ИЭ 8 85 (< 0 8 »o ) вы" соли (7R}-3-)Г (1-амин -1 2-д 2- (7э)-7-мегокси-3- «.,(1>4>5>б-теграгидгиэ1мегил1 -7-> 2-(2-тиенил) ацетал идо).-тетразолил) ацетамидо« -3-цефем-карбоновэй кислоты.

-3-цефем-4-карбоновой кислоты ((«r) t54 6

> Э ° (с 0,308, в воде), выход 1,0 г (15,9 ), Эту соль получают аналогично примеру (7 с) 3 (1 1, р

7>()-3- (1-атил-1,2-дигидро-2-оксо1 из 6,4 г (1-тегразолил) уксусной кис- -4-пиримиди ил) тио)метилI-7-«2-(2-тие-. логы и 17,75 г 7-амино-3-дезацетокси-3t:.нил) ацетамидэ)-3-цефем- Ф-карбонэвой кис (1-амин о-1,2-дигидр о-2-окс опирим иди й>-4-») гио)цефалоспорановой кислоты, выход 8,0г (с 0 570 в воде) выхо 3 2 г 65 3 %) лоты; т.пл. 190оС (с разложением),(А1р 58

Пример 12. Аналогичным способом

45 -..оксо-4-пиримидинил) гио)метил -7- j2-(2получают перечисленные дальше натриевые «гиенил) аце тамидо (-3-цефем-.4-карбон эв ой соли: 2О -- .О киолоты, (ст> >> -83,8 (о 0,850, е воде), -тетрагидро-4-этил- выход 3,8 г (70 );

-5,6-диоксо-ас-гриазин-З-mr) гио) метил ) (7р) 3 г (1 б

-7- (2-(2-тие пил) аце гамид о)-3- цефе м-47 -3- 1-бутокси-1,2-дигидр о-5«карбонэвэй кислоты г. пл. 170 С (c равло5р -метил-2-экс о-4-пиримидинил) ти э.(метил f -.

p) 1 (С 800 ) 7 (2 (2 тиенил) 3 "ефем 4 выход.4,5 г 180 );

-карбоновой кислоты; т. пл. 170 С (с разлэ% -3- (1,4,5,6-тегРагидрэ-4-ме-, (7 й) 3-» ((1,4 диметил-1,6-дигидро-6тил-5,6-диэксэ-ас-гриазин-3.-ил) тиoj метил> 2- р ) ) 1-7- 2-(2- ". "

-(-тиенил) ацегамидо 1 -3-це ремф-м- нил) ацегамидо)-3-цефем-4-карбонэв ой кис-карбонэвой кислоты, т. пл. 20G-205 С э (c разложением),ф- 2,7 (с = 0,592 в sî(... — р р -аллил- @ . (73}-3-)((1-эгил-1,4-дигидрс 6-мегил-5,6-диэксо-ас-триазин-3-ил) гио1л1егил ", ) г o„(Merrrл ", - . 4-оксо-2-пиримидинил) тиэ)метил(-7-12-589921

11

-(2-тиенил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоноо вой кислоты; т. пл. 170 С (с разложением), .20 о (g) -14,4 (с = 0,333, в метаноле), выход

3,2 г (40,4 %).

{79)-7-(2-цианацетамидо)-3- 1 ((1,4,5, 6-те трагидр о-4-э тип-5,6- ди окс о-ас-триазин-3-ил) тио)метил -3-цефем4-карбоновой кислоты,(g) Ф 7,85 (с 0,1785, в воде), выход 3,3 г (26,8 %}, (7k)-3- ((1,4,5,6 -тетрагидро-4-этил«10

-5,6-диоксо-ас-триазинил) тио)метил -7g(R)-.ìиилальамилл -3-лифам-4аиарбли ли ат кислоты,() -19,6 (с = 0,500, в воде), выход 1,7 г (16,8 %);

15 (7R )-7- . (Я)-2-амино-2-фенилацетамидо)-3- ((1,4,5,6- тетрагидро-4-этил-5,6-ди бкс о-ас-триазин-3-ил) ти о) метил) -—

-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл.

180 С (с разложением),(4), 86,3 20 (с 0,276, s диметилформамиде), выход

4, 19 г (40,5 %), (7Я )-3-(((1,4,5,6-тетрагидро-4-этил5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тно)метил j--7- j2-(5-оксо-1,2,3-оксадиазолидин-З-ил)" 2

= ацетамидо)-3-цефем-4-карбонов ой кислоты, т. пл. 210 С (с разложением),Щ 17,9 (с =* 0,380, в воде ), выход 3,3 г (31 %), (7R)-3- ) ((1-этил-1,2-дигидр о-2-оксо-4-пирнмидинил) тио)метил -7-(2-(5-оксо- 30

1,2,3-оксадиазолин-З-ил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты,Щ--43,7

2о - o (с = 0,600, в воде), выход 3,6 г (23,2 %); (7 К )-3- j((1-амино-1,2-дигидро-2-оксо4-пиримиди нил) ти о) метил -7-(2 -(2-тиенил} 35

-ацетамндо)-3-цефем-4-карбоновой кксло ы; т. пл. 185 С (с разложением) (gj> 76,5 (с * 0,439, в воде), выход 4,1 г (40,2%), (7R)-3- f((1,2,5,6-тетрагидрс 2-метил-5,6-диокс о-ас-триазин-3-ил) ти о)ме тил j 40

-7- (2-(2-тиенил) ацетамидо)-3-цефем:4-. о

-карбоновой кислоты, т. пл. 185 С (с разло. жением),Щ. 49,3о (с 0,450, в воде), выход 5,8 г (56 %);

45 (7Я)-3-$E (1,2-дигидро1-метил-2-оксо«4-пиримидинил} тио)метил)-7-) 2-(2-тиенил) ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. 180 С (с разложением),(р ),™67,7 (c * 0,604, в воде), выход 6,3 r (62,4%); (7Й)-3- j (t 1,2-дигидро-1-метокси-2- оксо-4-пиримидинил) тио) ме тил -7- f2- (2-тиенил) аце тами@о) -3-лэфем-4- карб он оВ ой .кислоты, > пл. 175-180 С (с разложением/, (с() -90,6 (с 0,338, в воде), выход

6,3 г (61,2 %); (7 Я )-3- j ((1-этокси-1,2-дигидр о-2-оксоо-4-пиримидинил) тио) ме тил)-7- (2-(2-тие- нил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кис- ð лоты, т. пл. 180оС (с разложением);(с()2о

12

-74,2 (c 0,525, в воде), выход 3,5 г (44 %); (7Я) -3- ) ((1,6-дигидро-1-ме тил-6-окс с

3-пир идазинил) ти о)ме тил)-7- (2-(2-тиенил) аце там нд о)-3-нефе м-4-карбон он ой о кислоты, r. пл. 215 С (с разложением), (jQ>--49,7 (с 0,332, в воде), выход

1,Ь г (66,7 %), (7ф-7- ((R )-2-амино-2-(и-оксифеаил) алатамйлл1-3/((4-атил-1,4,s,а-те трагидр о-5,6- ди окс о-ас-три азил-3-ил) тио метил 3-цефем-4-карбоновая кислро та; т. пл. от 200 С (с разложением), о ) -79,8 (с =0,3 в диметилформамиде), о выход 5,7 r (23 %); (7 R)-3- f ((4-атил-1,4,5,6-тетрагидро-5,6-ди оксо-ас-триазин-3-ил) ти о) метил -7- t2-(4-пиаридилтио), ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, r. пл. от 205 С (с разложением) (d) 36,2 (с 0,5, в воде), выход 1,9 г (26 %), (7R)-3- I (4-атил-1,4,5,6-те трагидро-ф

-5,6-диоксо-ас-триазин-З-ил)тио метил )

-7 -(2-пиразол-1-ил-ацетамидо)-Зцефем

-4-карбоновой кислоты, т. пл. от 190 С о (с. разложением), выход 4,0 r (51%), (7 к) -3- j(1,2, 3,6-те трагидр о-2,6-ди оксо-1-ме тил-симм -триазин-4-ил) тио)метил} =

-7- (2-(2-тиенил) ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты; т. пл. от 200 С (с ра ложением),(Д -43 (с " 0,1>в воде), выход

20 о

5,5 г (53%); (7й)-3-) ((1-этил-5-хлор-1,2-дигидро-2-оксо-4-пиримидинил) тио)метил)-7;-(2-(2-тиенил) аце тамидо)-3-цефем-4-карбо р о новой кислоты, т. пл. от 185 С (с разложением),Щ>-95,2. (с ** 0,394, в воде), выход 3,5 г {42 %); . (7 н)-3- ((1-диме тиламино-1,2-дигидро

-2-оксо-4-пир им идинил) ти о) м е тил -7-(2-(2-тиенил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой о кислоты; т пл. or 165 С (c.,разложением) j (А) -65,2 (с в 0,557, в воде), выход

2,4 г (57 %); (7Я ) -3- j ((3-хлор-1,6-дигидр о-1-ме тил-6-оксо-4-ниэидазинил) ти о метил)-7 - 2-(2-тиенил) ацетамидо1-3-цефем-4-карбо а" и новой кислоты; т. пл. 225-230 С (с разложением),() у 5,35 (с " 0,522, в воде), выход 4,7 г (44 %) (7Q ) -3-Я (1,2-ди гидр о -1, 6-диме тил-2окс о-4-пир идил) тиЯ метил -7- (2-(2-тие, нил) аце тамидо)-3-цефе м-4-карб он os ой кислоты; т. пл. 178-185 С (с разложением), о (ьЦ 46,2 (с 0,353, в воде), выход

3,0 г (31 %), (7%)-3- (4-этил-1,4,5,6-тетрагидро—,5,6-диоксо-ас-триазин-З-ил) тио)метил "-7- (2-фенилацетамидо)-3-цефем-4-карбо. новой кислоты; r. пл. 190-200 С (с разлоо

13

589921

20 жением),(А).п 19,8 (с 0,339, в воде), выход 2,2 г 121 %) (7Р)-3.— ) f (l-атил-1,2-дигидро-2-окс о-3-пиразинил) тио)метил).-7-(2-(2-тиенил) еиеееыии+3-иефеми-кербоиовов кислоты

Ы11 12,2 (с = 0,5 в воде), выход

5,0 г (65 %).

14 нг

Сндзк

RQ нг8

СООН

<2<Н ООН

R3

Составитель Е. Зинченко

Техред Н. Андрейчук Корректор Л. Небола.

Редактор О. Кузнецова

Заказ 414/42 Тираж 559 Подписное

LlHHHHH Государственного. комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Ф ормула из обре те ния

Способ получения производных 3-цефем- 10

=4-карбоновой кислоты обшей формулы Х 1

R2 GHCONH

И

+3 где Р„-атом водорода или метоксигруппа;

Я вЂ” цианогруппа, алкил С -С, циклоалкил 20

С -С, фенил, оксифенил, 2-фурил, 2-тиенйл, l-пиразолил, l-тетразолил, 4-пири- дилтио- или 3-сиднонилгруппа;

R - атом водорода, окси-, амино- или сульфогруппа, причем Р - пиридилтио- 25 группа, если 12 — атом водорода; — неароматический N -замешенный прп одном,. или нескольких атомах углерода 2-оксо-4-пиридиниловый остаток или неароматический замешенный, по меньшей мере, при одном из агомов азота или, по меньшей мепе при одном атоме углерода 2-оксо-4-пи-римидинил, 4-оксо-2-пиримидинил-, 3

З-оксс -б-пиридазинил-, 3-оксо-5-пиридазинил, 2-оксо-3-пиризанил-, 5,6-диоксо-ас-триазин-3 -ил- или 2,4-диоксо-l,3,5триазин-б-илостаток

40 причем в качестве заместителя атома азота в кольце может быть низший алкил, низший алкенил, низший алкок- . . сил, низший алкокси- низший алкил, амино- или ди-низший алкиламинорадикал, а в качестве заместителя атома углерода в кольце — атом галогена или низший алкил, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я теми что соединение общей формулы 2 гдето - защищенная карбоксигруппа, гакая как сложный бензиловый или силиловый эфир или триалкиламмониевая соль; и и имеют указанные значения, подвергают взаим одействию с кислотой обшеи формулы 3 где к и Я имеют указанные значения, или с ее реакционноспособным функциональнь>м производным в присутствии конденсируюшеги средства, такого как карбодиь имид или оксазолиевая соль, в инертном органическом растворителе при минус 40" о пгпос 5 С, защитную группу отщепляют путем гидрирования в прйсутствии катализатора из благородного металла, при помощи гидролиза водой или путем обработки кислотой при 0-10 С с последующим выделением продуктов в свободном аиде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе.

1. Патент по заявке США №2075615, кл. С 07 Q 501/06, 05.11,73.