Способ получения производных 3- карбамоилоксиметилцефалоспорина

 

ЬПИСАНИЕ

Союз Советских.Социалистимеских

Реслу блик (l1) 608477

ИЗОБРЕТЕН Ия (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 07,1272 (21) 1855292/23-04 (23) Приоритет — (32) 14. 12. 71

2 (51) М. Кл.

С 07 D 501/60

Гасударствеииый комитет

Совета Мииистроа СССР оо делам иэаоретеиий и открытий (33) США (31) 207982 (53) УЙК 547.86.07 (088. 8) (43) Опубликовано 250578. Бюллетень ) е 19 (45) Дата опубликования описания 260478 (721 Автор изобретения

Иностранец

Флойд Эдвард Робертс (США) Иностранная фирма Мерк энд Ко, ИНК (США) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-КАРБАМОИЛОКСИМЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИНА

GO0Rg

R3 тт1-вн я z CHZM

Соотнес

Изобретение относится к способам получения производных 3-.карбамоилоксиметилцефалоспорина общей формулы 1

R — етн те

0 СНЕОСОМНЕ где В„ — низший ацил, тиенилацетил или фурилацетил;

 — водород или блокирующая

2 группа;

Ие- водород или метоксигруппа, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения ) -незамещенных. карбамоилоксиметилцефалоспоринов общей формулы 1, заключающийся 20 в том, что 3-оксиметилцефалоспорин подвергают взаимодействию с галоидсульфонилизоцианатом с последующими гидролизом полученного при этом про-дукта и выделением продуктов или от- 25 щеплениеь защитных групп, если они имеются jlj .

Реакцию проводят при непосредственном контактировании спирта с галоидсульфонилизоцианатом, как правило, в полярном органическом растворителе при

0-150 С.

Однако при осуществлении известного способа приходится проводить реакцию в жестких условиях и использовать малодоступный реагент — галоидсульфонилизоцианат. Кроме того, при отщеплении галоидсульфонилизоцианатного аддукта образуется сильная кислота, которая требует применения особой буферной системы.

Целью изобретения является упрощение технологии процесса.

Предлагаемый способ получения производных 3-. карбамоилоксиметилцефалоспорина общей формулы 1 заключается в том, что 3-оксиметилцефалоспорин общей формулы 2 где R и 9 имеют указанные значения, R - блокирующая группа, подвергают взаимодействию с Н -триметиксилилизоцианатом в среде апротонного растворителя при комнатной тем608477

}О

26

30 р- 50

60 пературе с последующим кислотньвл гидролизом полученного продукта и в случае, когда В > в формуле 1 водород, деэтерификацией блокирующей группы.

По предлатаемому способу спирты пре вращаются в соответствующие карбамоилоксисоединения по реакции спирта с три органосилилизоцианатом с последующим замещением подвижной триорганосилильной группы водородом.

Первую стадию процесса, а именно приготовление промежуточного М -триметилсилилкарбамоилоксисоединения, осуществляют путем контактирования спирта с изоцианатом предпочтительно в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран, диметилформамид и аналогичные. Предпочтительно осуществлять реакцию в безводных условиях и иметь, по крайней мере, эквимолярное количество изоцианата для получения максимальных выходов требуемого промежуточного продукта. Обычно реакцию ведут при 0 — 30 С, желательно при комнатной температуре.

Конкретные условия ведения данного процесса зависят от того, какой спирт подвергают реакции. Удаление защитной группы и ее замещение водородом легко осуществляют кислотным гидролизом.

Если цефалоспорин, используемый в реакции, соцержит заместители, которые взаимодействуют с изоцианатом, такие как оксигруппы или аминогруппы, эти заместители, блокируют или защищают такими группами, как тритил, третичный бутилоксикарбонил, )(-трихлорэтоксикарбонил и аналогичные, и удаляют после введения карбамоилоксигруппы. Например 7-тритиламиноцефалоспорановая кислота взаимодействует с ацетилэстеразой цитрусовых, давая 7-тритиламинадесацетилцефалоспорановую кислоту, которая после реакции с изоцианатом и гидролиза продукта реакции дает 3-карбамоилоксиметильное соединение. Удаление защитной тритильной группы методами известными в данной области, дает 3-карбамоилоксиметил-7-аминодесацетилцефалоспорановую кйслоту, которую можно ацилировать с помощью известных методов, получая 3-ка бамоилоксиметилдесацетилцефалоспорины.

3-Оксиметил-7-ациламино-3-цефем-4-карбоновая кислота и соответствующие соединения, имеющие заместителем в положение 7 метоксигруппу вместо водорода, могут превращаться в соответствующие 3-карбамоилоксиметилцефалоспориновые соединения с помощью предлагаемого процесса.

При осуществлении данного процесса карбоксигруппу цефалоспоринового соединения,блокируют или защищают путем образования подходящего производного, которое может легко расщепляться без вредного воздействия на -лактамное кольцо. Обычно предпочитают блокировать карбоксизаместитель путем образования подходящего сложного эфира.

Примерами таких эфиров являются бензиловый, бензгидриловый, метоксиметиловый, И -нитрофениловый, триметилсилиловый, трихлорэтокси-, П -метякси- бензиловый, фталимидметиловый и сукцинимидметиловый сложные эфиры. Эти эфиры можно расщеплять известными методами, получая свободную кислоту.

Пример 1. 3-Карбомоилоксиметил-7-метокси-7- / †(2-тиенилацатамидо) -З-цефем-4-карбоновая,;кислота„

К 10 мл раствора метиленхлорида, содержащего 650 мг бензгидрилового эфира 3-оксиметил-7-метокси-7 - ) †(2-тиенилацатамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, добавляют по каплям 115 мг

И -триметилсилилизоцианата. Полученную в результате реакции смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, а затем выливают на лед и подкисляют до рН 5 разбавленной соляной кислотой. Слои разделяют и органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магHH%, После удаления растворителя при пониженном давлении получают бензгидриловый эфир 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7- Ъ вЂ (2-тиенилацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Холодный раствор бензгидрилового эфира 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7- ) †(-2-тиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (136 мг) в 1,1мл анизола перемешивают с 0,55 мл трифторуксусной кислоты при 0 С в течение

30 мин. Летучее вещество удаляют под высоким вакуумом и продукт перекристаллизовывают из этилацетата, т.пл. 165167 С.

Аналогично бензгидриловый эфир 3-оксиметил-7-метокси-7- Р -ацетиламидо-2-цефем-4-карбоновой кислоты и бензгидриловый эфир 3-оксиметил-7-метокси-7- P †(2-фурилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты превращают в 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7-)—

-ацетамидо-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7- p †(2-фурилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (т.пл. 156-161 С) о соответственно.

Исходные вещества приготавливают с помощью инкубирования бензгидриловых эфиров 7-метокси-7- ) †(2-тиенилацетамидо), ацетиламидо- или (2-фурилацетамидо)цефалоспорановой кислоты с ацетилэстеразой цитрусовых в соответствии с приемами, хорошо известными в данной области.

Пример 2. 3-Карбамоилоксиметил-7-P †(2-тиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Аналогично примеру 1 эквивалентное количество метоксиметилового эфира

3-оксиметил-7- P †- (2-тиенилацетамидо)— --3-цефем-4-карбоновой кислоты вводят

608477 формула изобретения

mð 6 ÎNé

СООК

Составитель Т.Раевская

Редактор О.Кузнецова ТехредЗ.Фанта Корректор И.Гоксич

Заказ 2675/21 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий л *

Филиал tlllll Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 в реакцию с триметилсилилизоцианатом, в результате чего получают метоксиме.— тиловый эфир 3-карбамоилоксиметил-7-P †(2-тиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Суспензию метоксиметилового эфира (920 мг) в 9,2 мл метанола, содержащую 10%- ный раствор соляной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, затем добавляют холодный раствор 1,65 г бикарбоната 10 натрия в 40 мл воды и чистый раствор концентрируют до объема 30-35 мл при комнатной температуре и пониженном давлении. Водный раствор затем экстрагируют этилацетатом и органический слой удаляют. Водный слой охлаждают до 0-5 С, заливают этилацетатом (40мл) и рН доводят до 1,8 холодной 10%-ной соляной кислотой при перемешивании.

Слои разделяются, этилацетатный слой 20 промывают ледяной водой. Водный слой и промывные воды объединяют и переэкстрагируют этилацетатом (2х20 мл) °

Второй этилацетатный экстракт промывают дважды холодной водой, а затем 26 объединяют с первым экстрактом. Растворитель упаривают досуха и сушат до постоянного веса, получают 3-карбаглоилоксиметил-7- P †(2-тиенилацетамидо)—

-3-цефем-4-карбоновую кислоту. 30

Исходное вещество приготовляют инкубированием метоксиметилового эфира

7- P †(2-тиенилацетамидо)цефелоспарановой кислоты с ацетилэстеразой цитрусовых известными приемами. Метоксиметиловый сложный эфир готовят этерификацией ди-(циклогексил)аминовой соли

7- P †(2-тиенилацетамидо)цефалоспорановой кислоты хлорметилметиловым эфи- 40 ром в безводном растворе глетиленхлорида, который после упаривания растворителя дает требуемый продукт.

Предлагаемый способ осуществляют при использовании свободной кислоты 45 или ее соли вместо сложного эфира цефалоспоринового соединения. Однако обычно предпочитают применять эфир, поскольку максимальные выходы требуемого продукта получают при оптимальных условиях.

Способ получения производных 3-карбамоилоксиметилцефалоспорина общей формулы 1

3.) где  — низший ацил, тиенилацетил или фурилацетил;

Й2- водород или блокирующая группа;

8 - водород или метокси, путем взаимодействия производного 3-оксиметилцефалоспорина с производным изоцианата в органическом растворителе, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, в качестве производного 3-оксиметилцефалоспорина используют соединение общей формулы 2

СОО к.з где В„и Вз имеют указанные значения, В2- блокирующая группа, которое йодвергают взаимодействию с

N -триметилсилилизоцианатом в среде апротонного растворителя при комнатной температуре с последующим кислотным гидролизом полученного продукта и в случае, когда К в формуле 1 — водород, деэтерификацией блокирующей группы.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент СССР ГГ 457224, кл. С 07 Э 501/60, 29.11.71.