Способ получения гетероциклических соединений или их солей

 

СОЮЗ СОВЕтских

Социалистических

Республик

01)613721 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 09.09.76 (21) 2394653/23 — 04 (51) М. Кл.з

С 07 0 221 06 (23) Приоритет — (32) 15,09.75 (31) 11930/75 (33) Швейцария (43) Опубликовано 30.06,78. Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания 29.06.78

Гасударственный иомитот

Ворота Министров ИСр по делам изоорвтений и открытий (53} УДК

547,821.07 (088.8) Иностранец

Жаи-Мишель бастион (Швейцария) (72) Автор, КЗО6РЕтЕниЯ

Иностранная фирма

"Сандоа АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ тт4 5 6 к (iij

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

В литературе питроко известны мвтодьт каталитического гндрирования ДВОЙНОЙ связи В кОль 5 пе илн кетогруппы (1).

С целью изобретения синтеза новых фармакологически активных соединений предлагается способ получения гетероциклических соединений об. 1О щей формулы я

1 в 3 ()где R> — Rz — водород или алкил, содержащии

-И

1 — 4 атома углерода, илн их солей, основанный на известной реак,вии и здключающийся в том, что соединение общей формулы

20 где R, и R> имеют указанные значения;

В, — водород, алкил, содержащий 1 — 4 amма углерода, алкилоксикарбонильный или ария оксикарбонильныйт остаток;

Rq и Яе вместе — кислород;

R — водород или Я4 и R< вместе — связь, а R> — водород, восстанавливают. Целевой продукт выделяют или переводят в его аддитивную соль с кислотой.

Атомы водорода в положениях 4а и 11а бензо (5,6т циклогепта (1,2-b)пиридина могут располагаться в цис. или туинс положениях. Предпочтительными являются такие соединения общей формулы (1), где атомы водорода в положениях

4а и 11а находятся по отнопюнию друг к другу в транс- положении.

Соединения общей формулы (И) восстанавливают известными методами, например каталитическим гидрированием, которое ведут при давлении водорода 1 — 5 ати и 10 — 100 С, применяя в качестве катализатора платину или палладий. Если используют соединения общей формулы (И), где

R и R вместе — кислород, каталитическое гидрирование ведут в присутствии сильной минераль. ной кислоты.

613721

15

Полученные соединения общей формулы (1) могут находиться в форме свободных оснований или в виде их адцнтивных солей с кислотами.

Свободные основания известными способами могут быть переведены в аддитнвные соли с кислотами и наоборот. Например соединения общей фор мулы (Т) образуют аддпнвные соли с такими неорганическими кислотами, как хлористоводород ная кислота, или с такими органическими кислотами, как малеиновая кислота, фумаровая кислота или нафталин-1,5-дисульфокислота.

Пример. Транс-2,34,4а,5,6,11,1la-окта., гищю-8-изопропнламино-2-метил-1Н-бензо (5,6) циклогепта (1,2-с) пириднн.

Смесь 10 г транс-2,3 4 4a,11,11а- гексагидро-8-изопропиламино-2-метил-1Н- бензо (5,6) циклогепта (1,2-с) пириднна и 1 г 10 ного палладия на угле в 150 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют 2 ч при комнатной температуре и давлении водорода 5 атм. После отделения фильтрова. нием катализатора фильтрат разбавляют водой, подщелачивают раствором гидроокиси натрия и зкстрагируют хлористым метиленом. Органический раствор промывают водой до нейтральной реакшш, сушат, над сернокислым натрием и упаривают. К полученному остатку прибавляют мвлеиновую кислоту, взятую в теоретически рассчитанном количестве, причем реакцию проводят в этаноле. Выделившийся в виде кристаллического осадка.гидромвлеиняг соединения отфильтровывают и перекристаллизовы вают из этанола. Т. пл. "185 С (разл).

Исходное соединение получают следующим образом.

А В раствор, содержащий 136 r триэтнлового эфира фосфоноуксусной кислоты в 125 мл диметилформамнда (ДМФА), вводят порциями при охлаждении льдом 67 г бутилата калия. Смесь перемешиьают 1 ч при комнатной температуре и прибавляют к раствору, содержащему 105 r этилового эфира 3-бензил-4-оксо-1-пинеридинкарбоновой кислоты в 90 мл абсолюпюго толуола, по каплям таким образом, чтобы температура не превысила

35 С. Затем смесь перемешивают 18 ч при 70 С, охлаждают до 0 — 10 C и прибавляют по каплям

400 мп 2,5 н. соляной кислоты. После разбавления

800 мп бензола раствор перемешивают 30 мин, органическую базу отделяют, промывают 10%ным раствором углекислого калия и водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Остаток подвергают перегонке в высоком вакууме, причем этиловый эфир 1-этоксикарбонил-3-бензин-4-пнперидилиденуксусной кислоты перегоняется при 160165 С/0,005 мм рт.ст.

Б. Раствор, содержащий 114 г полученного в п.А этилового эфира в 120 мл. этилового эфира уксусной кислоты, гидрируют в присутствии 15 г

10 .ного палладия на угле нри давлении 10 ати и 50 С 18 ч. После отделения катализатора раство. ритель отгоняют при пониженном давлении. Полу.ченный в качестве остатка этиловый эфир 1-зтокси карбонил-3- бензнл-4-пиперидинуксусной кислоты (смесь изомеров) без дальнейшей очистки используют на последующей стадии, В. Смесь 114 r полумшюго в п.Б эфира

5 и 2 л концентрированной соляной кислоты нагревают при перемвшквании 24 ч прн температуре кипения, упаривают до получения сухого остатка, сушат 2 — 3 ч при 100 С в высоком вакууме. Оставшийся неочищешый гидрохлорид З-бенэил-4пипери. динуксусной кислоты (смесь изомеров) применяют на последующей стадии. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из ацетона, получая а-изомер с т. пл. 178-179 С.

Г. Смесь, состоящую из 95 г полученного в п.В гидрохпорида, 30 мп концентрированного раствора аммиака, 900 мл 33%ного раствора форьь, впьдегида и 140 мл 90% ной муравьиной кислоты, нагревают 18 ч при температуре кипения смеси, охлаждают до комнатной температуры, смеши,вают со 120 мл концентрированной соляной кио лоты, упаривают прн пониженном давлении до получения сухого остатка, затем остаток сушат в вь» соком вакууме 5 ч при 100 С. Полученный неочищенный гидрохлорид 3- бензил- 1- межл-4- пиперидинуксусной кислоты (смесь изомеров) используют далее без дополнительной очистки.

Д. Полученный в п.Г неочищенный гидрохлорид растворяют в 2,5 л абсолютного этанола, раствор смешивают с 12 мп концентрированной серной кислоты, нагревают 24 ч при температуре кипения, затем еще раз смешивают с 12 мл концентрированной серной кислоты и вновь нагревают 24 ч при температуре кипения. Затем смесь упаривают при пониженном давлении до объема

500 мп,. остаток разбавляют 2 л воды со льдом, промывают эфиром и подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси натрия. Выделившийся в осадок маслообразный продукт экстрагируют эфиром, экстракт промывают водой, сушат нвд сернокислым натрием и упаривают. Полученный остйток перегоняют в высоком вакууме, причем этиловый эфир 3-бензин- 1. метил-4-пиперидинуксус. ной кислоты (смесь изомеров) перегоняют при

45 120-125 С/002 мм рт.ст.

Е К 250 r предварительно нагретой до

100 С полифосфорной кислоты медленно прибавляют 27 г полученного в пЛ эфира, температуру сме си повьпнают до 130 С и перемешивают при указанной температуре 2 ч. После охлаждения до ком натной температуры смесь выпивают в 1 л воды, полученный раствор промывают эфиром и подщелачивают (рН 9 — 10) углекислым калием. Выделившийся в виде маспообразного продукта 1,2,34,4а, 5,11,11а-октагидро-2- метил-6Н- бензо (5,6) циклогепта (1,2-с) пиридин-б.он экстрагируют эфиром, промывают, водой, сушат над сернокислым натрием, упаривают и перегоняют остаток в высоком вакучме. Т. кип. смеси изомеров 135 — 140 С/0,05 ммрт,ст. 613721 метиленом н подщелачивают раствором тидроокиси натрия. После отделения органической фазы водную фазу еще 3 раза экстрагируют хлористым е метиленом, объединенные органические растворы промывают водой, сушат над углекислым калием и упаривают. Полученный остаток растворяют в изопропиловом спирте и продукт переводят в гидрохлорид под действием эфирного раствора хлористого водорода. После выдерживания в течение нескольких часов при 0 С гидрохлорид цис-1,2, 3 4,4а,5,11,1 la-октагидро-2-метил-бН-бензо (5,6) цнклогепта (1,2-с} пиридин-6-она отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта, т. пл. 241 — 243 С.

Ж. 177 г транс-1,2,3 4,4а, 5,11,11а-октатидро-2-метил-6Н-бензо (5,6) циклогепта (1,2-с} пиридии-б.она растворяют в 460 мл 98%ной серной кислоты при 0 С. В течение 15 мин нри температуре от — 10 до — 5 С прибавляют по каплям смесь 62 мл 72 ной азотной кислоты и 94 мл

98 ной серной кислоты, перемешивают 15 мин при указанной температуре, затем выливают на лед и доводят до щелочной реакции (рН 12 — 14) концентрированным раствором: гидроокисн натрия при сильном охлаждении. Выделившийся в осадок продукт экстрагнруют хлористым метиленом, экстракт промывают водой, сушат над сернокислым натрйем и упаривают. Полученный в виде остатка транс-1,2,3 4,4а,5,11,1 l а-октагидро-2- метил-8-нитро-6Н-бенэо (5,6) циклогепта(1,2-с) пиридин-б-он перекристаллиэовывают из смеси хлористого метилена и гексана, т.пл. 117 — 119 С.

3. Раствор 50,0 г полученного в п. Ж соединения в 500 мл этанола гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 2,5 r палладия (10 -ный) на угле.

После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и полученный раствор упаривают досуха, получая в результате перекристаллиэации остатка из бензола. Т. пл. 150 — 151 С.

И. Раствор 10,0 г транс-8-амино.1,2,344а, 5,11,11а.октагидро-2-метил- 6Н- бензо (5,6) циклогепта (1,2-с) пиридин-6-она в 200 мл ледяной уксусной кислоты и 55 мл ацетона гидрируют в присутствии 5 г 10 -ного палладия на угле при атмосферном давлении и комнатной температуре.

После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают

Разделение иэомеров.

Раствор 95 г смеси иэомеров в 300 мл этанола смешивают с раствором, содержащим 48 г фумаровой кислоты в 1000 мл этанола, смесь выдерживают при комнатной температуре в течение

48 ч, причем происходит кристаллизация гидрофумарата транс-1,2,3,4,4a,5,11,11а-октап дро-2-метил-6Н бензо (5,6) циклогепта (1,2-b) пиридин- 6-она, т. пл. 201 — 202 С (иэ этанола). Оставпвп1ся при первой кристаллизации маточный раствор упаривают досуха, остаток смешивают с водой и хлористым О и полученный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в воде, раствор подщелачивают кон- центрированным раствором гндроокиси натрия (рН 12 — 14), затем экстрагируют хлористым ме. тиленом. Органический раствор промывают водой, сушат его над сернокислым натрием и упаривают.

Полученный в виде маслообразного остатка трано

1,2,3,4,,4à,5,11,11а-октагидро-8-изопропиламино-2- етил-6Н бензо (5,6) циклогепта (1,2-с) пиридин-6 он переводят в гидрофумарат в этаноле. 1 . пл. 233 — 235 С (разл).

К. К суспензия 4,1 г литийалюмннийгидрата в 400 мл безводного днэтилового эфира при комнатной теьвтературе в течение 1 ч прибавляют по каплям раствор, содержащий 9,5 г транс-1,2,3,4, 4а,5,11,11а-октагидро-8-изопропиламино-2-метил%8 бензо (5,6) циклогепта (1,2-с) пиридин-6-она в 80 мл безводного тетрапщрофурана, перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем при сильном охлаждении и при 0 — 5 С смешивают по каплям с 80 мл этилового эфира уксусной кислоты и с 50мл воды. После перемешивания в течение 15 мин смесь фильтруют через диатомовую землю, фияьтрат упаривают досуха и полученный остаток растирают со смесью диэтилового эфира и петролейного эфира. Получают транс-2,3,4,4а,5, l l, i 1à oêòàïùpî-8-изопропиламино-2- ме пш-1Нбензо (5,6) циклогепта (1,2-с) пиридян-6.ол, т.пя.

168 — 171 C.

Л. Раствор, содержащий 15,0 г полученного в п. К соединения в 150 мл концентрированной соляной кислоты, нагревают 45 мин при температуре кипения, затем подщелачивают 40 иым раствором гидроокиси натрия и экстрагнруют хлористым метиленом. Органический раствор промывают водой, сушат над сернокислым натрием, упаривают, полученный остаток смешивают с фумаровой кио лотой в этаноле, получая в результате кристаллизации гидрофумарат транс 2,3,4,4а,5,11,11а- гексагид1 ро-8-изопропиламино-2-метил- 1Н- бензо (5,6) цикло гепта (1,2-с) пиридина, т. пл. 210-211 С

Формула изобретения

l. Способ получения гетероциклиюсасих соединений общей формулы

1> ( 1 3 (l

R4Rs R,, () где 6> и R> имеют указанные значения; где R,— Ra — водород или алкил, содержащий

1 — 4 атома углерода; илиихсолей, отличающийся тем что соединение общей формулы

М с: Ф. ю 613721

СЬставитель Г. Моапв твдамтор В. Мирзаджанова Техред A.Алатырев Корректор М. Демчтк

Заказ 3629/2

Тираж 5$9 Поди сное

ЦНИИПИ Государственного комитета СЬвета Министров СОГР ло делам изобретений н открытий

113035, Москва, -3$, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

R — водород, алкил, содермзщий 1 — 4 атома углерода, алкилоксикарбоннльньв1 илн арнлоксикарбонильный остаток;

R4 и Вз вместе — кислород;

Ва — водород или R4 и йа вместе — связь, а Яз — водород, восстанавливают и целевой продукт выделяют или переводят в его адцитивную соль. с кислотой.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю пт и и с я тем, что восстановление проводят путем каталнти. ческою гидриров ения.

Источники информации, принятьв во внимание

3 при экспертизе:

1. Бартопввич P. и др. Методы восстановления органи вских соединений. М., 1960.