Государственный университе йм.A,N. Горького, Томский медицинский институт и На но-исследовательскФй институт по биологическим испытаниям химических соединений (72) Авторы изобретения (71) Заявители (54 ) 1 1 1 ТРИХЛОР-2- (2 4-ДИХЛОРВЕНЗИЛОКСИ)-2- (ХЛОРАЦЕТОКСИ ) -ЭТАН ПРОЯВЛЯЮЩИЙ

НЕЙРОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новому химическому соединению, относящемуся к классу ацилаль-ацеталей хлораля, конкретно к 1,1,1-трихлор-2-(2,4-дихлорбензилокси)-2-(хлорацет« окси)-этану, проявляющему нейротропную активность., В фармакологии известен гидро- хлорид 1-фенил-1-. циклогексил-3-(N-пиперидино)-пропанола(циклодол), проявляющий нейротропную активность оказывающий центральное холинолитическое действие (1).

Цель изобретения вЂ” расширение ассортимента соединений, обладающих нейротропныж действием.

Для этого предлагают соединение

1,1,1-трихлор-2-(2,4-дихлорбензилокси) -2-(клорацетокси)-этана общей формулы

ОЕОЕН>Е1

СС1 вЂ” СМ жН e1

С} проявляющее нейротропную активность.

Способ получения предлагаемого

-соединения заключается в том, что бромагнийалкоголят 2,4-дихлорбенэилового спирта при охлаждении и церемешинании обрабатывают раствором хлораля в безводном диэтиловом эфире

5 (при соотношении укаэанных реагентов Хil) затем реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч при 2025оС, снова охлаждают до О С и обрабатывают хлорангидридом монохлор1О уксусной кислоты, а-затем смесь гидролизуют.

Пример 1. K броммагнийалкоголяту 2,4-дихлорбенэилового спирта (0 1 г/моль), полученному смещением эквимолекулярных количеств этилмагнийбромида и 2,4-дихлорбензилового спирта, добавляют при охлаждении ледяной водой и перемешивании раствор хлораля в безводном диэтиловом эфире (0,1 г/моль). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, охлаждают и добавляют хлорангидрид монохлоруксусной кислоты (0,12 г/моль). После неремешивания при комнатной температуре в течение 1 ч и нагревании в течение 0,5 ч смесь .гидролизуют водой. Эфирный слой отделяют от водного, промывают 10%-ным раствором двууглекислого натрия, водой и сушат

630833 безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя продукт вЂ” пред- лагаемое соединение перегоняют в вакууме. Выход 78%, т.пл. 58 С, Найдено, Ъ: С 52,82.

Cqq НзО, С1ь °

Вычислено, Ф: С 53,06 °

Для доказательства строения полученное соединение было омылено 20% спиртовой щелочью при комнатной температуре в 1ечение двух дней. Экстракцией эфиром, а затем перегонкой в вакууме был выделен 2,4-дихлорбензиловый спирт с т.пл. 59 С.

Структура синтезированного соеди- нения подтверждена спектроскопическими данными. На ПИР-спектре данного соединения сигналы с 3"4,15 и

4,98 м.д. принадлежат протонам

ОСОСН261 и ОСН g -фрагментам, / сигнал с 3 6,18 м.д. соответствует метиловому протону, и сигнал с

7,37 м.д. принадлежит протонам ароматического кольца. Соотношение интегральных интенсивностей сигналов, равное 2:2:1:3 полностью соответствует формуле синтезированного соединения.

На ИК-спектре полоса 1780 см доказывает присутствие карбонила сложноэфирной группы в предлагаемом соединении.

Полученное вещество представляет собой. белые кристаллы, хорошо растворимые в эфире, ацетоне, спирте и других органических растворителях

1,1,1-трихлор-2-(-2,4-дихлорбензокси-2-хлорацетокси) -этан исследован на психотропную активность по следующим скрининговым тестам: влияТаблица

Контроль . Для предлага- .Циклодол

Т е с т ы

1500

202

16,7

36,5

30 мин

60 мин

120 мин

36,9+0,4(0,3)

Зб,б+0,5(0,8)

35,58+0,9(0,3) 2,7

30 мин

60 мин

120 мин

3,5+0,9 (О, 4)

3,0+О р 8 (0,7 )

3,7+0,9 (0,3) ЛЯВ (MHQIH р подкожно) р мг/кг

Максимальный электрошок, В . предупреждения тонической фазы суд.припадка

Влияние на ректальную температуру мышей, С через:

Влияние на порог электроболевой чувствительности мышей (В) через: ние на координацию движений (по вращаемуся стержню), ректальную температуру, порог электроболевой чувствительности, судороги, вызываемые максимальным электрошоком, каразолом, на никотиновый и ареколиновый тремор, условнооборонительную реакцию крыс, опонтанную биоэлектрическую активность головного мозга кроликов, взаимодействие с хлоралгидратом, резерпином, апоморфином.

Острая суточная токсичность соединения больше 1500 мг/кг (мыши, при подкожном введении).

В дозе 190 мг/кг (1/8 ад ) препарат достоверно укорачивает продол3$ жительность хлоралгидратного сна, пролонгирует апоморфиновую стереотипию, через 120 мин после введения незйачительно угнетает условнооборонительную реакцию крыс на

20 электроболевое раздражение, спонтанную биэлектрическую активность коры головного мозга кроликов.

Препарат обладает выраженным центральным Н-холинолитическим действием:

КД р по никотиновым судорогам равна

7,7 мг/кг (для циклодола 1,6 мг/кг) .

Гипотермическое р мышечно-расслабляющее, анальгетическре и антирезерпиновое (по гипотермическому эффекту) .действие у аппарата отсутствуют, Биологические исследования на животных показывают, что 1,1,1-трихлор-2-(2,4-дихлорбензилокси-2-хлор-, ацетокси)-этан обладает выраженным нейротропным действием, проявляя при этом центральный Н-холинолитический эффект.

Фармакологические свойства предла-, Гаемого соединения с циклодолом пред

Ставлены в табл.

630833

Составитель М.Меркулова

Техред M. Петко Корректор В.Синицкая

Редактор Л.Письман

Эакаэ 10034/3 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, РаУ!аская наб., Д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Сборник Новые лекарственные средства,вып.З,М.,1962,с.152-156, 2. Иоффе И.Т. и др. Методы элементоорганической химии. Магний, берИллий, калыР и ° АН СССР, 1963, с ° 90, 247..