Способ получения производных сульфонилмочевины или ее основных солей

 

Союз Соеетеиин

Социалистических республик

»»»>632360 (Sl) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 17.04.74 (21) 2018840/23-04 (23) Приоритет — (32) 04.05.73 (31) 357466 (33 т США (43) Опубликоваио05.11.78.Бюллетень № 41 (45) Дата опубликования описания 15,12.78

2 (51) М. Кл.

С 07 С 143/833

Гвюудврстююнню«й нюинтют йввтв Мнннютрвв СССР юв дюми нюююрютюннй н ютнритнй (53) УДЫ 547.495..2 (088.8 )

Иностранцы

Дональд Эрнест Кукла (СШЛ) и Рейнхард Саргес (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (СШЛ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ ИЛИ EE

ОСНОВНЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных сульфонилмочевины общей формулы

ОСОКИ-CH -CH i gO -)»Щ «.0 вЩ (),, где R - 2-метокси 3-пиридип 5-хлор-2-метокси-3-пиридил нпи 5-бром-2-метокси-3-пиридил;

R - бицикло-(2,2,Ц-гепт5-ен-2-илэндо-метил, циклогексил или 4-хлорциклогексил, или ее основных солей, которые могут найти применение в медицине в качестве оральных гипогликемических агентов при 5 лечении диабета.

Соединения общей формулы (g) по сравнению с известными соединениями подобноге действия, например с хлорпропамидом обпадают большей гипогликемической эО активностью.

Предложенный способ основан на известной химической реакции получения замешенных мочевин путем взаимодействия амина с изоцианатом (lf и состоит в том, 5 что бензолсульфонамид общей формулы г г г "г где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы

Й -N=C=0 (Щ) где R имеет вышеуказанные значения, в о органическом растворителе при 20-100 С.

Изоцианат предпочтительно используют в избытке до 20% от стехиометрии.

Обычно процесс проводят в щелочной растворитепьной среде, причем наиболее желательно применять такой органический растворитель, как тетрагидрофураь, диметилсульфоксид или диметилформамид.

Пример l. В хорошо перемешиваемый раствор (охлажденный на ледяной бане), содержащий 2,05 г (10,005 моль)

4- (2-(2-мето ксин икотинам ид )-этип) -бензолсульфонамида, ра» творенного в 30 мл сухого И,Н-диметилформамида, добавляют

750 мг (10,006 моль) циклогексилизоцианата,а затем 286 мг (0,006 моль) 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле.

632300

Образуется бепый осадок и наблюдается бурное выделение водорода. Полученную о смесь перемешивают при 60 С окопо 1 "1 ч.

Хроматография в тонком слое показывает

cosepueaao полное перемещение, Затем у реакционную массу выпивают в 150 мп безводного диэтипового эфира B осаждают натриевую соль продукта в виде белого твердого вещества, которое отфильтровывают н промывают на фильтре диэтиловым 1Ф эфиром, поспе чего осадок растворяют и

60 мп воды. Поспе подкиспения 1 н. раст-. вором сопяиой киспоты и экстракции хлороформом с поспедуюшим обесцвечиванием активированным углем н сушкой над без- М водным суиьфатом магния попучают чистый хпороформный раствор целевого про. дукта. Поспе выпаривания попучают 2,12ч (76%) 1-цикпо гексип-3- 4- j2-(2-меток.сииикотннамид)-етнп)-бензалсульфонип) - - ®

-мочевины, т. пп. 192-193 С.

Найдено,%: С 57,74; Н 6,18; И12,42.

С„Н„ИО,s.

Вычиспено, %: С 57,38., Н 6, 13; И12,17, П риме р 2. Все, каквпримере1, за искпючением того, что 2,5 г (О,00675 мопь) 4-(Z-(5-хпор-2-метоксиникотинамид)-этип) - бензолсульфонамида и 845 мг (0,00675 мопь цикпогексипизоцианата реагируют в 25 мп сухого

И,И-диметипформамида в присутствии

3 >4 мг (0 00675 M b) 50% рида натрия в минерапьном маспе.

Получают 1,39 г (41,5%) 1-цикпогексип-3- 4-1 2-(5-хлор-2-метоксиникотинамид)-этип)-бензоцсупь юнил (-мочевины, т. Пи. 175-176 С.

Найдено, %: С 58,07; Б 5,44;N11,35.

С„Н„СЕН О,S.

Вычищено, %: С 58,38; Н 5,50;М11,32

Пример 3o Все KBK B примере

1, с той пишь разницей, что 11,5 г (О,0278 мопь) 4-(2-(5-бром-2-метоксиникотинамид)-этип)-бензопсуп ьфонамида и

3,48 r (0,0278 моль) цикпогексипизоциаиата реагируют в 80 мп сухого И,й- димета!!формамида в присутствии 1,18 г (0,0278 моль) 57%-ного гидрида натрия в минеральном маспе. Реакционную массу

9 %6 перемешивают при 65-70 С s течение 2ч, а затем при комнатной температур (25 C) втечение 16 ч, Получают 7,6 r (50%) чистой 1цикдогексип-3-14-(2-(5-бром2метоксииикотинами4-этифзензопсупь- фоиип) -мочевины, т. пп. 183-184 С.

ВНИИ НИ Заказ 621 5/1

Найдено, %: С 99,06; Н 5,05; К 10,29.

С !! БРИО S.

Вычислено, %: С 48,98; Н 5 05;И10,39.

Пример 4. Натриевую соль 1-циклогекснп-3 j-4-(2-(5-бром-2-метоксиникотинамид)этнп-)бензопсульфони -мочевины получают растворением 4,5 г указанного соединения в 30 мл безводного этанопа (т, е, абсолютного спирта) н добавпением к полученному спиртовому раствору эквивалентного молярного копичества

1 метипата натрия (450 мг МаОС!! ). После удаления образовавшегося осадка фильтрацией и последующей кристаллизацией из смеси этаноц-метанол получают 3,05 r нужной соли щелочного метаппа в виде белого кристаллического. твердого вещества о (т. цп. 250-252 С), которое свободно растворяется в воде.

Найдено,%: С 47,13; Н 4,71;N9,82.

С22НгбВ3" И О 5иа

Вычислено,%. С 46,98; Н 4,84;й9,96.

Аналогично получают подобные калиевые и литиевые соли, которые также явпяются солями шепочных металлов других бензопсупьфонипмочевин, полученных по способу согласно изобретению в предыдущих примерах.

Ф о рм упа изоб ретения

1. Способ попучения производных супьфонипмочевины общей формулы

Ъ

ЙСОМН-Сн — Сн -50 -HH" СО- NHR г г г (E) где К вЂ” 2-метокси-3-пнридип 5-хлор-2-метокси-3-пиридип ипи 5-бром-2-меток/ си-3-пиридип; R — бицикпо-(2,2, 1) -гепт-5-ен-2-ипэндометип, цикпогексип ипи

4-хлорциклогексип, ипи ее основных солей, о т и и ч а ю ш и и с я тем, что., бензопсупьфонамид обшей формулы

«ксОйй-c ;cH, 5ц !,н (г) где Я имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы

-М =С =О (%) где R имеет вышеуказанные значения, 1 в органическом растворителе при 20-10дС.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что изоцнанат испопьзуют в избытке до 20% от стехиометрии.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Бепьгии N 667769, кп. С 07С, 1965.

Тираж 51 7 Подписное ород, ул. Проектная, 4