Способ получения цефалоспориновых производных в виде син- изомера или смеси сини антиизомеров, или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТИИУУ

Союз Соаетскмк

Соцмалмстммесиня

Республик ii 6334&3 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено08.04.76 (21) 2056620/

/2 343055/04 (23) Приоритет. 2QO8.74(32) 21.08.73 (61) М. Кл.

С 07 37 501/04

С 07 D 501/60

//А 61 К 31/545 (5З) УДК 547.86..07 (088 8) Гасудерстеекиык комитет

Совета Мкнестроа СССР оо делан кзооретекке

N DTKPblTNN (31) 39645/73 . (331 Великобритания (43) Опублинована15.11.78.Бюллетень И 42 (46) Дата опубликования описания 18.11.78

Иностранцы

Мартин Кристофер Кук, Гордон Айэн Грегори я Джаиис Брвдшоу (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Глаксо Лабораторнз Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

В ВИДЕ СИН-ИЗОМЕРА ИЛИ СМЕСИ СИН-И

АНТИИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорина, которые обладают антибактернальной активностью и поэтому могут найти применение в медицине.

Известны различные производные цефалоспорина и способы их получения, Так известен способ получения Н -незамешенных карбамоилоксиметилцефалоспорннов взаимодействием 3-оксиметилцефалоспоринов с галоидсульфонилизоцианатом, с последующим гидролизом полученного при этом продукта или изоцианатом, Целью изобретении является расширение ассортимента N -незамешенных карбам оилоксиметилцефалосп орин ов, Поставленная цель достигается получением цефалоспориновых производных в виде син-иэомера или смеси син-и антинзомеров общей формулы Х з ССОкн мок Си,оСоин, ОООН

О где R - фурил, тиенил, феннл;

2 г

R С 4алкнл Сз т нил, или их солей, эаключаюшемся в том, что цефалоспорин обшей формулы П

3 Ct ONH

1 моек м Снгон

Й геок где R, R, имеют вышеуказанные эна чення, подвергают взаимодействию с иэоцианатом общей формулы Ш.

R2 X НСО.

1а где КгХ - галоидсУльфонильнаЯ гРУп па, атом водорода, замешенная на один или несколько атомов галоида низшая алкилкарбонильная группа, в среде растворителя при температуре от

2О (-) 25 до (+) 15 С, с последуюшим гидролизом полученного при этом продукта, если это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде или в виде соли в вице син-нэомера или в виде смеси син25 и антиизомеров.

633483

Наиболее предпочтительны соединения формулы Х в виде син-изомера. При этом

s указанной смеси изомеров сии-изомера содержится по меньшей мере 90%.

Соли соединения 1 представляют собой 5 соли щелочных металлов, например калия, натрия, щелочно-земельных металлов, например кальция, и соли аминов, таких как новокаин, фенилэтилбензиламин, дибеизилэтилендиамин, этаноламин, диэтанол t0 амин, триэтаноламин и М-метилглюкоз амин.

Когда R в общей формуле I фуриль нвя группа, она может быть фур-2-илом, либо фур-З-илом, а когда тиенильнвя rpynts па, то она может быть тиен2-илом или тиен 3-илом. Предпочтительно, чтобы группа R была фур 2-ильной группой, Квк указано выше, группа R. в форг

20 муле 1 означает алкильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода, например, метильную, этильную или трет-бутильную группьц причем цикловлкильная группа содержит 3 7 атомов углерода, например, 25 циклопентильная группа; или фенильнвя группа, (68» 7R ) 3 Карбамоилоксиметил-7- (2(фур2ил} 2 метоксииминоацетамидо)цефО ем-4-карбоксилат натрия (синЗО изомер) может иметь большое число различных кристаллических форм, включая сольввты

Натриевую соль получают реакцией раствора соединения П в полярном орга35 ническом растворителе, например, диметилацетамиде, смеси таких растворителей, например диметилвцетамида и ацетона или диметилформамида и. коммерческих метилированных спиртов или в водном органи40 ческом растворителе, например, водном ацетоне с небольшим молярным избытком

2-зтилгексаната натрия, растворенного в подходящем органическом растворителе, например, алканоле, таком как этанол, кетоне, таком, как ацетон, или хлорсодержвщем углеводороде, таком как хлорис тый метилен, или сложном эфире, таком квк этилацетат, или эфире, таком квк диоксвн, при комнатной температуре, в затем собирают выпавший осадок после охлвж о дения раствора до 4 С.

При использовании почти безводных . растворителей получают (6R, 7P)-3-кар бвмоилокси»метил7ф-{фур-2-ил) -2— метоксими новцет ам и до) -цеф-3-ем-4-к арбоксилат натрия (син-изомер), причем этот продукт содержит около 1,5% воды. Если сложный растворитель содержит больше, чем 2% воды, то при этом получают соль, содержащую около 2% воды.

При использовании сложного растворителя, содержащего более 60% диоксвнв, получают диоксановый сольввт, содержащий примерно 1 моль диоксана. Также можно получить сольввт, если водонвсыщенный растворитель используют при повышенной температуре (например 6080 С)

Кристаллизация аморфного высушенно— го вымораживанием (6R, 7R)-3-кврбамоилоксиметил-7-(2-(фур-2-ил) -2»метоксииминоацетамидо) -цеф-3-ем-4 карбокси- . лата натрия (симметричный иэомер) из подходящего сухого, водосодержащего или обогащенного диоксаном растворителя соответственно приводит к получению указанных соединений.

Действие водяного пара на соль соединения с содержанием 1,54 воды (например при 75% относительной влажности) заставляет соль поглощать дополнительную воду и претерпевать изменение кристаллической формы, приводящее в основном к получению соединения содержащего примерно 49о воды (около 1 моля). Это изменение обратимо, так при высушиввнии в вакууме над водопоглотителем, таким квк пятиокись фосфора, указанное соединение с 2,0% воды не поглощает воду, если ее подвергнуть действию водяного пара, но может быть превращено в соединение с 1,54 воды при нагревании (в течение примерно 5 мин) суспенэии в почти кипящем метаноле, Соединение, полученное реакцией с 2-зтилгексанатом натрия в растворителе обогащенном диоксаном, как описано выше, обычно выпадает в виде геля, который сушат под вакуумом и получают твердое вещество, имеющее очень низкую объемную плотность и проявляющее слабуюкриствллизвцию или не проявляющее ее совсем, Криствлпическую соль можно также получить обработкой водного раствора нвтриевой соли с существенным избытком {около 8 объемов) диоксана, если нужно с меньшим количеством этвнола.

Получают белые, игольчатые кристаллы, лучше после охлаждоения до пониженной температуры (до 4 С), промывают продукт диоксвном, а затем высушивают в

Э вакууме при 20 С, Полученное соединение гигроскопично и под действием водяного пера, например, при 75%ной относительной влажности, теряет весь имеющийся диоксвн и обра»

Температуру плавления предлагаемых соединений определяют на блоке Кофлера, Чистоту определяют жидкостной хроматографией при высоком давлении спектроскопией и тонкослойной хроматографией.

6334 эует форму, которую затем можно высушить, например, над пятиокисью фосфора, чтобы получить соль, содержащую

1,5% воды. Если кристаллический продукт обработать таким образом, то кристаллический характер продукта сохраняется по всей последовательности трансформаций.

Диоксановый сольват также можно превратить в форму соли, содержащей 1,5% воды, путем нагрева суспензии в почти кипящем метаноле; такая трансформация приводит к потере кристалличности, если используют кристаллический материал, Карбамоипируюший агент формулы Ш предпочтительно используют в избытке . (по меньшей мере 1,1 относительно соединения П). Карбамоилированне можно проводить в присутствии основания, например третичного органического основания, такого как триатиламин, либо использовать кислоту П в форме соли щелочного металла, например, натрия. Также можно использовать более активные изоцианаты, например соединения Ш, где

К Х является сильной алектроннооттягивающей группой, такой как хлоросульфонильная или трихлорацетильная группа.

Карбамоилирование свободной кислоты формулы Il избытком иэоцианата Ш, где и 30

R Х хлорсульфонил или трихлорацетил, практически очень выгодно из за простоты условий реакции, так как нет необходимости временно блокировать, а потом деблокировать положение и карбоксильной

35 группы цефалоспорина Из-эа алектрон» ного оттягивания группу R в получен1З ном Й -»защищенном 3-карбам оилоксиметильном цефалоспориновом продукте легко удалить, например гидролиэом BDgvblM

40 бикарбонатом натрия.

Другим пригодным карбамоилирующим агентом является циановая кислота, ко торую получают 10 Sttu, например из цианата щелочного металла, такого как циа45 нат натрия, реакцию ведут в присутствии кислоты, например сильной органической кислоты, такой как трифторуксусная кислота, Циановая кислота, соответствует соединению с формулой !И, где R Х - во50 дород и поэтому превращает соединения формулы 1И непосредственно в ик 3-карбамоилоксиметильные аналоги, 83 6

Пример 1. (6К, 7R)-3-Кар6а» моилоксиметил-7-12-(фур-2 ил) 2-метокс ииминоацетамидо) -цеф-3-ем-4-карбоксил ная кислота (син-изомер}. о

750 мл ацетона охлаждают до О С и обрабатывают 28,8 мл: (240 ммолей) трихлорацетилиэоцивната, а затем повторно охлаждают до О С. 45,6 г (120 ммо» лей) (6 й, 7R) «7-(2-(фур-2-ил) -2-не токсииминоацетами до)-3-оксиметнлцеф-3ем-4-карбоновой кислоты (син-иэомер) добавляют к перемешиваемому раствору изоцианата порциями в течение 5 мин так, чтобы температура реакции не превышала

6 C ?желтый раствор перемешивают еще

15 мин и затем добавляют 4,5 мл метанола. Раствор концентрируют до 60 мл и концентрат растворяют в 750 мл метанола. Добавляют 45,3 r (54O ммолей) раствора бикарбоната натрия в 600 мл воды, затем (4,5 г) активированного древесного угля, и полученную суспензию перемешивают при «омнатной температуре в течение 2 t, Древесный уголь удаляют фильтрацией через Киэельгур, и рН светло-желтого фильтрата доводят до 4,5 pas бавленной соляной кислотой. Раствор концентрируют до половины объема нод пониженным давлением и добавляют равный объем воды. рН доводят до 2,0 разбавленной соляной кислотой и продукт отделяют фильтрованием, промывают водой о (3х 150 мл) и сушат при 40 С в тече ние 16 ч в вакууме, Выход продукта

37,46 г (73,5%}; (aL)>63 7 С (с 1,0»

0,2 М рН 7, фосфатныР буфер)рЛ,„ц„(рН

6, фосфатный буфер) 274 нм (6 17600), чистота 98%.

Результаты ИК и ЯМР и микроаналитического анализа подтверждают структуру вышеназванного соединения.

П р и м e p 2. 3,81 r (9,55ммолей) шлама (6R, 7 Р )-7-(2-(фур-2-ил) 2-метокси ими ноацетами до)-3-оксиметилцеф-3

-ем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) в смеси 70мл дихлооометага и 25 мл теэрагидрофурана при 5 C обрабатывают

2,6 мл (25 ммолей) днхпорацетипизоцианата. Затем реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. Выход продукта3,36г (8310%} Щ ф- 63

А,,„273,5 нм (Я 17800}; ИК и ЯМР спектры такие же, как и у продукта примера 1, чистота 100%.

Пример 3. 19,05 г (50ммолей) шлама (6R, 7R )-7-(2-(фур»2-ил}-2-метоксииминоацетами до)-3-оксиметилцеф-3

633483

-ем4кврбоновой кислоты (сии-изомер} в

250 мл сухого вцетонитрила обрабатывао ют при 5-10 С 6,33 мл (75 ммолей) хлорсульфонилиэоцианатв в 80 мл вцетоиитрила.

Реакционную смесь перемешивают при

-о

0-5 С s течение 10 мин, а затем добавляют 50 мл воды. Смесь перемешивают при 20 C и через 20 мин белое кристал- to лическое твердое вещество отделяют, выпаривают и фильтруют.. Выход продукта

18,17 г (85,7%);(й3 + 62,5 С;

Д„иц„273,5 нм (Е 17820); ИК и ЯМР спектры аналогичны примеру 1, чистота 15

98%. Вторичный выход продукта 1,88г (8,6%) с такими же константами получаюу выпариванием маточного раствора.

Пример 4. Получение натриевой соли (6R, 7В)-3-карбамоилоксиметил7-(2 (фур-2-ил) -2-м етоксиими ноацетвмидо)»цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (син» изомерв) с содержанием 1,5% воды.

100 r (6R 7R)»3-карбамоилоксиметил-7-f2-(фур-2-ил} 2метоксииминоацетвмидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (сии-изомер} в смеси 400 мл й, М-диметицацетамида и 1 л ацетона обрабатывают 40 r 2-етилгексаната натрия в 200мл ацетона» Смесь получают и перемешивают при комнатной температуре в течение

1,25 ч» Продукт отфильтровывают, промывают 500 мл ацетона, а затем замешивают с ацетоном (Зх 300мл) и нако« нец с эфиром. Выход продукта 101,4 r (92,5%), чистота 99%. Продукт coqepжит после уравновешивания с атмосферой

2о.. о

0,65 моль. аквивалентов воды. (К ) +61 С (с 0,5 рН 4,5, фосфатный буфер) и

Ликй73 иЖ Etc 412 (H<0)»

ИК и ЯМР сйектры подтверждают структуру названного соединения, а ИК спектр показывает, что соединение содержит 1,5% воды.

Пример 5. Пример 5 повторяют, но цефалоспорановую кислоту сначала растворяют в смеси Й, И -диметилформамида и промышленного метилированного спирта вместо смеси g, Ц -диметилацетамида и ацетона. Выход продукта 78,89 r (8O%), чистота 98%, ИК спектр показывает, что соединение содержит 1,5%воды.

fl р и м е р 6, 4,24г (10 ммолей) (6R, 7К ) Э-карбамоилоксиметил-7-(2-(фур 2-ил) 2-метоксииминоацетамицо)цеф 3-ем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) растворяют в 20 мл N,И -диметилацетамида, который сушат над молекуляриым ситом (t.inde 4 Л) в течение 24 ч.

К нему добавляют 2,0 г (12 ммолей) раствора 2»этилгексаната натрия, (перекристаллизованного из циоксана и высушенного над пятиокисью фосфора) в 80мл атилацетата, который высушивают над молекулярным ситом (tinge 4А) в течение 24 ч, Раствор перемешивают в замкнутом сосуде в течение 15 мин до крисо твллизвции, а затем охлаждают до 4 С в течение оцного часа, Продукт отфильтровывают, промывают 100 мл сухого этилвцетата и, все еще оставляя сырым в этом растворе его переносят в печь и сушат при 20 С в вакууме над пятиокисью фосфора в течение ночи. Выход продукта

3,89 r (87%), чистота>90%.

ИК и ЯМР спектры продукта соответству1от спектрам искомого образца, Пример 7. Получение нвтриевой соли (6R, 7R)-3-карбамоилоксиметил-7(2-(фур-2 ил) -2-метоксииминовцетамидо))-цеф-3 ем-4-кврбоновой кислоты (син-изомер), содержащей 2% воды.

0,2 г древесного. угля добавляют к

4,0 г (9,42 ммоля) раствора (6R, 7R}-3-карбамоилоксиметил-7-(2-(фур-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо -цеф-3-ем- -карбоновои кислоты (симметричный изомер) в смеси 132 мл ацетона и 1,33 мл воды, Суспензию перемешивают в течение

30 мин, отфильтровывают через слой

Кизельгура, затем слой на филыгре промывают 10 мл ацетона 1,66 r (10 ммолей) отфильтрованного раствора 2-ютилгексанатв натрия в 20 мл ацетона добав ляют в течение 1 ч к перемешиваемому фильтрату. Полученную суспензию перемешивают еще 10 мин, белое твердое вещество отфильтровывают, промывают аце тоном (2 х 25 мл) и сушат в вакууме

Выход продукта 4 06 г (93,0%), чистота 99% (< 3 +60 С (с0,01) Н О);

)1п, „(Н О} 274 нм (Я 17400;

Вычислено,%: С 41,8; Н 3,6; М12,2;

Na 50; 5 70; Н О 2 7»

С Н вй, а0 6 ° . 0,7 НяО (459,0) °

Найдено, %: : 41,0; 41,2; Н 3,45; 3,6;

К 12,3; 12,4; йа 5,2; S 6,6; 6,85;

Чистота по HP ЬС (жидкостная хроматография высокого давления} 99,4%, ЯМР, спектр продукта похож на спектр искомого образца, а ИК спектр указыва.ет, что продукт содержит 2% воды, Пример 8, 16,98г (40ммолей) (6Р, 7R ) -3-кврбам оилоксиметил-7-1 -2»

633483 10 кого хлористого метиленв обрабатывают

6,6 мл О-трет-бутил«Н, М -дициклогекси лизомочевиной, в результате получают слабо-желтый раствор. Исходный материал о я 5 выдерживают 24 ч при 23 С, затем добавляют еще 3,3 мл изомочевины. Через

48 ч смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают под пониженным давлением. и, Полученный продукт смешивают со смесью ра и этилвцетата для удаления оставшейся дициклогексилмочевины. Фильтрат промывают насыщенным водным раствором бикврбонвта натрия и водой, затем высушивают и выпаривают. Получают 5,2r

15 пенистого вещества, Хроматография на силикагеле со смесью толуола и этилвцетата (2:1) в качестве растворителя дает

3,9 г вышеназванного соединения в виде бпепножептой пены 1 пн(етеноп)

278,8 ны (Е 18400 .

Результаты ИК и ЯМР подтверждают

/ структуру вышеназванного соединения.

Формула изобретения

Способ получения цефвлоспори новых

25 производных в виде син-иэомера или смеси син-и антииэомеров общей формулы1 °

М СТОЯН

N0R

Ск,оеоян, -(фур«2-ил) -2-метоксииминоацетами цо)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты { сим-иэомер) добавляют к перемешанной смеси из

333 мл ацетона и 8,5 мл воды. После обработки древесным углем и фильтровани этого раствора в течение 1 ч медленно добавляют 7,32 r {44 ммоля) 2-етилгек санатв натрия в 85 мл вцетонве Реакцион ную смесь перемешивают в течение 15ми отфильтровывают, а продукт промывают ацетоном (2х65мл) и сушат в вакууме о при 20 С в течение ночи. Выход продукта 17,95 г (98,5%), содержит 0,5молей

Н О, чистота 90%. ЯМР спектр продукта соответствует спектру искомого образца, а HK спектр показывает, что продукт содержит 2% воды, Пример 9. Получение натриевой соли (6R, 7R)-3-карбамоилоксиметил-7-2-(фур-2-ил) -2-метоксиимииоацетамидо

-.цеф-3-ем«4-карбо новой кислоты (сии-изомер) растворяют в 20 мл воды, Добавляют 20 мл промышленных метилирован ных спиртов и 160 мл диоксана, раствор о фильтровывают, а затем оставляют при

4 С для кристаллизации. Белые игольча тые кристалл(ы отфильтровывают, промывают 100 мл диоксана и переносят в о печь Сушат при,2 0 С в вакУУме в течение ночи, Выход продукта 3,96 r {78,5%), 30 чистота 95%. ИК и ЯМР спектры соот— ветствуют спектрам искомого образца.

Пример 10. Получение нвтриевой соли (6R, 7R)-3-карбамоилоксиметил-6

-(2-(фур-2-ил)2-м етоксиими н овцет вми до цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты {син-иэомер}, содержащей 1,5 и 2% воды. Натриевую соль {6R, 7R)-3-карбамоилокси метил-7-(2-(фур-2-ил) -метоксииминовцет4О амидо") цеф3-ем-4-карбоксилата (син

° изомер) нодвергают действию влаги (75% относительная влажность) в течение трех дней и получают вышеназванное соедине ние, ИК и ЯМР спектры продуктов соот

45 ветствуют спектрам искомого образца.

Анализ воды по Карлу Фишеру дал соо1 ветственно 4,0 и 3,85% (1 моль Н 0 эквивалентен 3,9%), чистота более 90%.

Пример 11. Получение трет-бу50 тилового эфира (6Я, 7R)-3-карбамоилоксиметил-7 (2 (фур-2-ил) -метоксииминовцетвми до)-цеф3-ем-4-кврбоновой кис лоты (син-иэомер), 4,4 г суспензии (6R, 7R)-3-карба55 моилоксиметил 7-(2-(фур-2-ил)-2-метоксиимииоацетвмидо) -шеф-3-ем-4-карбонорой кислоты (син-иэомер) в 200 мл суСооН.

1 где R - фурил, тиенил, фенил, К вЂ” С 4 влкил, Сз циклоалкил, фенил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что цефалоспорин общей формулы Н

3 CCOma

5 щр ж CH OH

С00К г где К „R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы 1Ц

R2X ЙСО где RzX — атом водорода, гвлоидсульфонильная группа, замешенная одним или несколькими атомами галоида, низшая вл килкарбонильная группа, в среде растворителя при температуре от (-) 25 цо (+) 15 С, с последующим гидролдэом полученного при .этом продукта, если это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде или в виде соли в виде син-иэомерв или смеси син-и антииэомеров,